Common and rare variant association analyses in amyotrophic lateral sclerosis identify 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease with a lifetime risk of one in 350 people and an unmet need for disease-modifying therapies. We conducted a cross-ancestry genome-wide association study (GWAS) including 29,612 patients with ALS and 122,656 controls, which identified 15 risk loci. When combined with 8,953 individuals with whole-genome sequencing (6,538 patients, 2,415 controls) and a large cortex-derived expression quantitative trait locus (eQTL) dataset (MetaBrain), analyses revealed locus-specific genetic architectures in which we prioritized genes either through rare variants, short tandem repeats or regulatory effects. ALS-associated risk loci were shared with multiple traits within the neurodegenerative spectrum but with distinct enrichment patterns across brain regions and cell types. Of the environmental and lifestyle risk factors obtained from the literature, Mendelian randomization analyses indicated a causal role for high cholesterol levels. The combination of all ALS-associated signals reveals a role for perturbations in vesicle-mediated transport and autophagy and provides evidence for cell-autonomous disease initiation in glutamatergic neurons. A cross-ancestry genome-wide association meta-analysis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) including 29,612 patients with ALS and 122,656 controls identifies 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology

Common and rare variant association analyses in amyotrophic lateral sclerosis identify 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease with a lifetime risk of one in 350 people and an unmet need for disease-modifying therapies. We conducted a cross-ancestry genome-wide association study (GWAS) including 29,612 patients with ALS and 122,656 controls, which identified 15 risk loci. When combined with 8,953 individuals with whole-genome sequencing (6,538 patients, 2,415 controls) and a large cortex-derived expression quantitative trait locus (eQTL) dataset (MetaBrain), analyses revealed locus-specific genetic architectures in which we prioritized genes either through rare variants, short tandem repeats or regulatory effects. ALS-associated risk loci were shared with multiple traits within the neurodegenerative spectrum but with distinct enrichment patterns across brain regions and cell types. Of the environmental and lifestyle risk factors obtained from the literature, Mendelian randomization analyses indicated a causal role for high cholesterol levels. The combination of all ALS-associated signals reveals a role for perturbations in vesicle-mediated transport and autophagy and provides evidence for cell-autonomous disease initiation in glutamatergic neurons. A cross-ancestry genome-wide association meta-analysis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) including 29,612 patients with ALS and 122,656 controls identifies 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology

Common and rare variant association analyses in amyotrophic lateral sclerosis identify 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology

A cross-ancestry genome-wide association meta-analysis of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) including 29,612 patients with ALS and 122,656 controls identifies 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease with a lifetime risk of one in 350 people and an unmet need for disease-modifying therapies. We conducted a cross-ancestry genome-wide association study (GWAS) including 29,612 patients with ALS and 122,656 controls, which identified 15 risk loci. When combined with 8,953 individuals with whole-genome sequencing (6,538 patients, 2,415 controls) and a large cortex-derived expression quantitative trait locus (eQTL) dataset (MetaBrain), analyses revealed locus-specific genetic architectures in which we prioritized genes either through rare variants, short tandem repeats or regulatory effects. ALS-associated risk loci were shared with multiple traits within the neurodegenerative spectrum but with distinct enrichment patterns across brain regions and cell types. Of the environmental and lifestyle risk factors obtained from the literature, Mendelian randomization analyses indicated a causal role for high cholesterol levels. The combination of all ALS-associated signals reveals a role for perturbations in vesicle-mediated transport and autophagy and provides evidence for cell-autonomous disease initiation in glutamatergic neurons

Analysis of shared common genetic risk between amyotrophic lateral sclerosis and epilepsy

Because hyper-excitability has been shown to be a shared pathophysiological mechanism, we used the latest and largest genome-wide studies in amyotrophic lateral sclerosis (n = 36,052) and epilepsy (n = 38,349) to determine genetic overlap between these conditions. First, we showed no significant genetic correlation, also when binned on minor allele frequency. Second, we confirmed the absence of polygenic overlap using genomic risk score analysis. Finally, we did not identify pleiotropic variants in meta-analyses of the 2 diseases. Our findings indicate that amyotrophic lateral sclerosis and epilepsy do not share common genetic risk, showing that hyper-excitability in both disorders has distinct origins

Genetic correlation between amyotrophic lateral sclerosis and schizophrenia

A. Palotie on työryhmän Schizophrenia Working Grp Psychiat jäsen.We have previously shown higher-than-expected rates of schizophrenia in relatives of patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS), suggesting an aetiological relationship between the diseases. Here, we investigate the genetic relationship between ALS and schizophrenia using genome-wide association study data from over 100,000 unique individuals. Using linkage disequilibrium score regression, we estimate the genetic correlation between ALS and schizophrenia to be 14.3% (7.05-21.6; P = 1 x 10(-4)) with schizophrenia polygenic risk scores explaining up to 0.12% of the variance in ALS (P = 8.4 x 10(-7)). A modest increase in comorbidity of ALS and schizophrenia is expected given these findings (odds ratio 1.08-1.26) but this would require very large studies to observe epidemiologically. We identify five potential novel ALS-associated loci using conditional false discovery rate analysis. It is likely that shared neurobiological mechanisms between these two disorders will engender novel hypotheses in future preclinical and clinical studies.Peer reviewe

Common and rare variant association analyses in amyotrophic lateral sclerosis identify 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease with a lifetime risk of one in 350 people and an unmet need for disease-modifying therapies. We conducted a cross-ancestry genome-wide association study (GWAS) including 29,612 patients with ALS and 122,656 controls, which identified 15 risk loci. When combined with 8,953 individuals with whole-genome sequencing (6,538 patients, 2,415 controls) and a large cortex-derived expression quantitative trait locus (eQTL) dataset (MetaBrain), analyses revealed locus-specific genetic architectures in which we prioritized genes either through rare variants, short tandem repeats or regulatory effects. ALS-associated risk loci were shared with multiple traits within the neurodegenerative spectrum but with distinct enrichment patterns across brain regions and cell types. Of the environmental and lifestyle risk factors obtained from the literature, Mendelian randomization analyses indicated a causal role for high cholesterol levels. The combination of all ALS-associated signals reveals a role for perturbations in vesicle-mediated transport and autophagy and provides evidence for cell-autonomous disease initiation in glutamatergic neurons.peer-reviewe

Œdème lié à l'insuline : étude d'un cas clinique

L'œdème lié à l'insuline est une complication rare mais décrite à maintes reprises dans la littérature médicale. Bien qu'il soit décrit de manière préférentielle à la suite de l'introduction ou de l'optimisation d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques de type I, on retrouve des descriptions de cas chez des patients diabétiques de type H, chez des patients d'origine africaine, chez des patients sous corticothérapie ou encore chez des patients présentant un diabète mitochondrial ou une mucoviscidose. Si l'imputabilité de l'insuline dans l'apparition d'un syndrome œdémateux semble vraisemblable dans le diabète de type I, elle est plus discutable dans les autres situations. L'histoire naturelle de l'œdème est en général simple et limitée avec l'apparition d'un œdème des membres inférieurs spontanément résolutif. Cependant, l'évolution de l'œdème vers un anasarque compliqué d'une poussée d'insuffisance cardiaque, d'une pleurésie bilatérale voire d'un épanchement péricardique ou d'un œdème aigüe du poumon nécessite d'avoir été informé préalablement de l'existence de cet effet indésirable lié à l'insuline et de rechercher systématiquement une autre étiologie. L'œdème lié à l'insuline doit rester un diagnostic d'élimination. En ce qui concerne la physiopathologie de l'œdème imputable à l'insuline, deux grands mécanismes sont évoqués: l'action de l'insuline sur le rein et en particulier sur les canaux épithéliaux sodiques ENacs entraînant une rétention hydro-sodée, et l'action de l'insuline sur l'endothélium et sur sa production de médiateurs vasoactifs dont le monoxyde d'azote ou NO fait partie. Dans notre étude, le cas clinique illustrant ce phénomène rapporte l'histoire de la maladie d'une jeune femme de 32 ans qui présente un diabète de type I lent diagnostiqué 8 années plus tôt et pour lequel la patiente n'a jamais voulu se traiter. C'est à la suite d'une décompensation acido-cétosique sévère déclenchée par une pneumopathie infectieuse que l'insuline sera finalement initiée. La patiente présentera 3 semaines après l'introduction de l'insuline un syndrome œdémateux qui nécessitera un traitement par diurétique. Le but de notre étude, au-delà d'avoir essayé de faire une revue de littérature exhaustive sur le sujet, est d'informer de l'existence de cet effet indésirable afin de prévenir de ses complications éventuelles

Œdème lié à l'insuline (Etude d'un cas clinique)

L'œdème lié à l'insuline est une complication rare mais décrite à maintes reprises dans la littérature médicale. Bien qu'il soit décrit de manière préférentielle à la suite de l'introduction ou de l'optimisation d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques de type I, on retrouve des descriptions de cas chez des patients diabétiques de type H, chez des patients d'origine africaine, chez des patients sous corticothérapie ou encore chez des patients présentant un diabète mitochondrial ou une mucoviscidose. Si l'imputabilité de l'insuline dans l'apparition d'un syndrome œdémateux semble vraisemblable dans le diabète de type I, elle est plus discutable dans les autres situations. L'histoire naturelle de l œdème est en général simple et limitée avec l'apparition d'un œdème des membres inférieurs spontanément résolutif. Cependant, l'évolution de l œdème vers un anasarque compliqué d'une poussée d'insuffisance cardiaque, d'une pleurésie bilatérale voire d'un épanchement péricardique ou d'un œdème aigüe du poumon nécessite d'avoir été informé préalablement de l'existence de cet effet indésirable lié à l'insuline et de rechercher systématiquement une autre étiologie. L œdème lié à l'insuline doit rester un diagnostic d'élimination. En ce qui concerne la physiopathologie de l œdème imputable à l'insuline, deux grands mécanismes sont évoqués: l'action de l'insuline sur le rein et en particulier sur les canaux épithéliaux sodiques ENacs entraînant une rétention hydro-sodée, et l'action de l'insuline sur l'endothélium et sur sa production de médiateurs vasoactifs dont le monoxyde d'azote ou NO fait partie. Dans notre étude, le cas clinique illustrant ce phénomène rapporte l'histoire de la maladie d'une jeune femme de 32 ans qui présente un diabète de type I lent diagnostiqué 8 années plus tôt et pour lequel la patiente n'a jamais voulu se traiter. C'est à la suite d'une décompensation acido-cétosique sévère déclenchée par une pneumopathie infectieuse que l'insuline sera finalement initiée. La patiente présentera 3 semaines après l'introduction de l'insuline un syndrome œdémateux qui nécessitera un traitement par diurétique. Le but de notre étude, au-delà d'avoir essayé de faire une revue de littérature exhaustive sur le sujet, est d'informer de l'existence de cet effet indésirable afin de prévenir de ses complications éventuelles.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Continued Confinement of Those Most Vulnerable to COVID-19

Countries deciding on deconfinement measures after initial lock-downs in response to the COVID-19 pandemic often include the continued confinement of those most vulnerable to the disease in these plans as a matter of course. Such continued confinement, however, is neither innocuous nor obviously justified. In this paper, we examine more systematically the requirements for the protection of vulnerable persons, the situation in institutions, legal implications, requirements to sustain vulnerable persons, and self-determination. Based on this exploration, we recommend that continued confinement cannot be the only measure in place to protect vulnerable persons. Protections are needed to enable participation in the public sphere and the exercise of rights for persons particularly vulnerable to fatal courses of COVID-19. The situation in long-term care homes warrants particular caution and in some cases immediate mitigation of lock-down measures that have isolated residents from their caregivers, advocates, and proxies. Vulnerable persons should retain the choice to place themselves at risk, as long as they do not impose risks on others. Vulnerable persons who choose to remain in confinement should be protected against loss of their jobs or income, and against the risk of discrimination in the labor market. Risk and crisis communication stresses the importance of listening to the people and setting up participatory approaches. Associations and lobbies representing the views of groups of those particularly vulnerable to COVID-19 (e.g., the elderly, those with diseases placing them at particular risk) should be consulted and involved in outlining deconfinement measures. Moreover, most vulnerable persons are autonomous and competent and should be allowed to voice their own opinio