Appareil et méthode facilitant la recanalisation des occlusions totales chroniques via la transmission d'ondes mécaniques dans un fil guide

Abstract : Peripheral Arterial Disease (PAD) and Coronary Heart Disease (CHD) a ects million of people over the world. Chronic Total Occlusions (CTO) are a prevalent and problematic condition in cardiovascular medicine. CTOs can be found in the lower extremities of patients with PAD, and in the coronary arteries of patients with CHD. CTOs are de ned as totally occluded arterial segments that have remained occluded for an extended period. This may cause angina in the case of a coronary CTO, or claudication possibly leading to limb amputation in the case of a peripheral CTO. The principal causes associated with the failure of a CTO angioplasty are the presence of calci cation, severe tortuosity, blunt proximal cap morphology, CTO length and prior failed attempt. The lack of a simple, e ective and safe angioplasty CTO crossing device has led to this research project. The main goal of this thesis was to design, develop and build a device to facilitate crossing of CTOs via the transmission of mechanical waves in a guidewire. The secondary goals were to evaluate the preliminary safety and e cacy of such device. The proposed CTO crossing system has two main components: (i) the shock wave generator (console) and (ii) the active guidewire. Inside the console generator, piezoelectric transducers are used to convert ampli ed electric signals into mechanical waves. These waves are further ampli ed as they are traveling in the parabolic re ector and dispersive waveguide. A connector is used to mechanically join the console generator with the active guidewire. The active guidewire design, construction and method of use are similar to conventional guidewire with the di erence that it can transmit mechanical waves. These mechanical waves create a micro-jackhammer e ect at the distal tip of the active guidewire and uid motion that are believed to enhance its crossing ability. In addition, the proposed CTO crossing system avoids heat accumulation at the tip of the active guidewire and can di erentiate tissues based on their elasticity. Di erent experiments were proposed to evaluate the preliminary safety and e cacy performance of the CTO crossing system. The safety pro le of the technology was evaluated by looking at the endothelial cell response when exposed to the active guidewire with mechanical energy delivery. An in-vivo study on healthy pigs was also used to evaluate the technical handling of the active guidewire. In addition, safety was assessed by looking at adverse events during the procedure and histology analysis of the treated arteries. E cacy was evaluated by measuring the output pressure in water near the distal tip of the active guidewire. Crossing ability was also assessed on the bench using surrogate materials and ex-vivo CTO specimens. Promising safety and e cacy results were demonstrated and motivated to continue the development of this unique technology.Les maladies vasculaires périphériques et coronariennes touchent des millions de personnes dans le monde. Les occlusions totales chroniques (CTO), qui représentent un blocage complet des artères, sont l'une des conséquences de ces maladies cardiovasculaires. Une CTO peut être observée dans les jambes et dans les artères coronaires. Une CTO située dans les coronaires peut causer l'angine de poitrine tandis qu'une CTO périphérique peut causer une claudication pouvant conduire jusqu'à une amputation du membre inférieur. Les principales causes menant à un échec d'une procédure de recanalisation percutanée d'une CTO sont la présence de calcification, une tortuosité sévère des artères, la présence d'un cap proximal convexe, la longueur de l'occlusion ainsi qu'un échec précédent. L'absence d'un appareil simple, efficace et sécuritaire pour la recanalisation percutanée d'une CTO a motivé les présents travaux de recherche. L'objectif principal des travaux de recherche présentés ici consiste à concevoir, développer et fabriquer un appareil facilitant la recanalisation des occlusions totales chroniques via la transmission d'ondes mécaniques dans un l guide. Les objectifs secondaires consistent à évaluer les résultats préliminaires liés à l'e cacité et la sécurité d'un tel appareil. L'appareil proposé a deux principales composantes : (i) le générateur d'ondes de choc (ou console) et (ii) le fil guide actif. La console utilise des transducteurs piézoélectriques pour convertir les signaux électriques des amplificateurs en ondes mécaniques. Ces ondes sont ensuite amplifiées en se propageant dans le ré ecteur parabolique et le guide dispersif. Un mécanisme de connexion est ajouté à la console pour faciliter la transmission des ondes mécaniques vers le fil guide actif. Le design et la construction du fil guide actif sont similaires à ceux des fils guides conventionnels. Les ondes mécaniques transmises le long du fil guide actif créent un effet marteau piqueur et un mouvement de fluide devant le fil qui favorisent ces performances. De plus, le système proposé ne génère aucune chaleur au bout du fil et a la capacité de différencier les tissus en fonction de leur élasticité. Plusieurs expériences ont été proposées afin d'évaluer les performances préliminaires de l'appareil de recanalisation. Le profil de sécurité de la technologie a été évalué en analysant la réponse des cellules de l'endothélium suite à une exposition au fil guide actif et à l'énergie des ondes mécaniques. Une étude animale sur des cochons sains a aussi été conduite a n d'évaluer les effets adverses associés à l'appareil et d'analyser les artères coronariennes traitées avec le fil guide actif. L'efficacité de l'appareil a été évaluée en mesurant la pression dans l'eau tout près du bout du fil guide actif. Des tests ont aussi été effectués afin d'évaluer les performances de recanalisation de l'appareil sur des matériaux analogues aux calcifications vasculaires et sur des vraies CTOs ex-vivo. Des résultats prometteurs ont été obtenus tant d'un point de vue de l'efficacité que de la sécurité de l'appareil

Conception d'un générateur miniaturisé d'ondes mécaniques

De nos jours, les maladies cardiaques représentent la première cause de décès dans le monde. Parmi ces maladies, les occlusions coronariennes occupent un rôle important. Aussi, 10 à 15 % de la population souffre de calculs urinaires et ces pourcentages augmentent d'année en année dans les pays industrialisés. Considérant ces données et le fait que les outils médicaux actuels ne permettent pas de répondre à l'ensemble des besoins exigés par ces domaines, il existe une opportunité intéressante pour le développement d'appareils mieux adaptés. Le présent mémoire a pour but de démontrer le potentiel technologique d'un générateur miniaturisé d'ondes mécaniques comme futur dispositif médical dans les domaines de la lithotritie intracorporelle et de la cardiologie d'intervention. Le générateur proposé exploite les ondes acoustiques (profil de pression) pour briser les calculs urinaires ou traverser les occlusions coronariennes. Le concept présenté vise à être plus efficace, plus sécuritaire et moins dispendieux que les appareils actuels. Pour parvenir à générer le profil de pression désiré à l'extrémité d'une longue et mince tige, un processus d'amplification exploitant la focalisation des ondes dans un solide et la dispersion dans un guide d'ondes est utilisé. Ce processus nécessite une étape préliminaire de calibration qui permet de caractériser les propriétés acoustiques des milieux de propagation (concentrateur et guide dispersif). Tirant profit du retournement temporel, il est ensuite possible de concentrer spatialement et de compresser temporellement le signal de calibration pour former le profil de pression désiré. Le gain combiné de ces méthodes permettent de respecter les requis fixés pour l'appareil. Le prototype fabriqué est composé d'une source acoustique convergente, d'un guide d'ondes dispersif ainsi que d'un réducteur de section. La source acoustique comprend sept transducteurs piézoélectriques couplés sur la surface extérieure d'un concentrateur en aluminium 6061-T6 de forme semi-sphérique. Chaque transducteur est identique et possède une fréquence centrale de 695 kHz. Une tige de 3.2 mm de diamètre et 1.8 m du même alliage est fixée au concentrateur. Cette dernière représente le guide dispersif. Enfin, un réducteur de section permet de réduire le diamètre d'émission à 1.6 mm. Les performances du prototype ont été caractérisées en mesurant le profil de pression émis dans l'eau à l'extrémité du réducteur de section. La forme du signal mesurée correspond bien à celle désirée, c'est-à-dire un pulse gaussien à la fréquence de résonance des transducteurs. Des pics de pression à 160 bar et -100 bar ont aussi été obtenus dans l'eau.De plus, des essais sur une pierre artificielle ont permis de mettre en évidence un taux de pénétration d'environ 1 mm/min, et ce, pour une fréquence de tirs de 5 Hz. Une forme de cavitation a aussi pu être observée. Malgré le fait qu'il reste plusieurs défis à relever avant de présenter un appareil fonctionnel, les résultats obtenus sont encourageants et confirment le potentiel associé à la technologie développée pour les domaines ciblés

Relative continent - mid-ocean ridge elevation: a reference case for isostasy in geodynamics

The choice of crustal and mantle densities in numerical geodynamic models is usually based on convention. The isostatic component of the topography is not calibrated to fit observations resulting in not very well constrained elevations. The density distribution on Earth is not easy to constrain because it involves multiple variables (temperature, pressure, composition, and deformation). We aim in this study to provide a reference case for geodynamic modelling where crustal and mantle densities are calibrated to fit the relative continent/mid-ocean ridge elevation in agreement with observations. We first review observed Earth topography of stable continents and of active mid-ocean ridges and define the characteristic average elevation of these domains. We use self-consistent thermodynamic calculations of dry mantle rocks that include partial melting to calibrate densities of the continental lithospheric mantle and beneath the mid-ocean ridge. The thermodynamic solutions are coupled with a 2-D incompressible plane strain finite element method for viscous-plastic creeping flows to solve for the dynamic evolution during extension from continental rifting to mid-ocean spreading. The combined results from 2-D thermo-mechanical models and 1-D isostatic calculations show that the relative elevation difference between mid-ocean ridges and continents depends on crustal density, mantle composition, and the degree of depletion of the lithospheric mantle. Based on these results we calibrate the reference density that only depends on temperature, which can be used in classic thermo-mechanical models based on the Boussinesq approximation. Finally the model calibration provides a solution that fits (1) the elevation of active mid-ocean ridges far from hotspots (-2750 ± 250 m), (2) the elevation of stable continents far from hotspots (+400 ± 400 m), (3) the average depletion buoyancy of the continental lithospheric mantle (between -20 and -50 ± 15 kg/m3 depending on lithospheric thickness) and (4) the average continental crust density (2835 ± 35 kg/m3 for a 35 km thick crust).publishedVersio

Genome-Wide Association Study and Gene Expression Analysis Identifies CD84 as a Predictor of Response to Etanercept Therapy in Rheumatoid Arthritis

Anti-tumor necrosis factor alpha (anti-TNF) biologic therapy is a widely used treatment for rheumatoid arthritis (RA). It is unknown why some RA patients fail to respond adequately to anti-TNF therapy, which limits the development of clinical biomarkers to predict response or new drugs to target refractory cases. To understand the biological basis of response to anti-TNF therapy, we conducted a genome-wide association study (GWAS) meta-analysis of more than 2 million common variants in 2,706 RA patients from 13 different collections. Patients were treated with one of three anti-TNF medications: etanercept (n = 733), infliximab (n = 894), or adalimumab (n = 1,071). We identified a SNP (rs6427528) at the 1q23 locus that was associated with change in disease activity score (ΔDAS) in the etanercept subset of patients (P = 8×10-8), but not in the infliximab or adalimumab subsets (P>0.05). The SNP is predicted to disrupt transcription factor binding site motifs in the 3′ UTR of an immune-related gene, CD84, and the allele associated with better response to etanercept was associated with higher CD84 gene expression in peripheral blood mononuclear cells (P = 1×10-11 in 228 non-RA patients and P = 0.004 in 132 RA patients). Consistent with the genetic findings, higher CD84 gene expression correlated with lower cross-sectional DAS (P = 0.02, n = 210) and showed a non-significant trend for better ΔDAS in a subset of RA patients with gene expression data (n = 31, etanercept-treated). A small, multi-ethnic replication showed a non-significant trend towards an association among etanercept-treated RA patients of Portuguese ancestry (n = 139, P = 0.4), but no association among patients of Japanese ancestry (n = 151, P = 0.8). Our study demonstrates that an allele associated with response to etanercept therapy is also associated with CD84 gene expression, and further that CD84 expression correlates with disease activity. These findings support a model in which CD84 genotypes and/or expression may serve as a useful biomarker for response to etanercept treatment in RA patients of European ancestry. © 2013 Cui et al

Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery

A major challenge in human genetics is to devise a systematic strategy to integrate disease-associated variants with diverse genomic and biological datasets to provide insight into disease pathogenesis and guide drug discovery for complex traits such as rheumatoid arthritis (RA)1. Here, we performed a genome-wide association study (GWAS) meta-analysis in a total of >100,000 subjects of European and Asian ancestries (29,880 RA cases and 73,758 controls), by evaluating ~10 million single nucleotide polymorphisms (SNPs). We discovered 42 novel RA risk loci at a genome-wide level of significance, bringing the total to 1012–4. We devised an in-silico pipeline using established bioinformatics methods based on functional annotation5, cis-acting expression quantitative trait loci (cis-eQTL)6, and pathway analyses7–9 – as well as novel methods based on genetic overlap with human primary immunodeficiency (PID), hematological cancer somatic mutations and knock-out mouse phenotypes – to identify 98 biological candidate genes at these 101 risk loci. We demonstrate that these genes are the targets of approved therapies for RA, and further suggest that drugs approved for other indications may be repurposed for the treatment of RA. Together, this comprehensive genetic study sheds light on fundamental genes, pathways and cell types that contribute to RA pathogenesis, and provides empirical evidence that the genetics of RA can provide important information for drug discovery

Association of response to TNF inhibitors in rheumatoid arthritis with quantitative trait loci for CD40 and CD39

This study was supported by Medical Research Council (MRC) MR/K015346/1 MATURA study. ARUK 20670 MATURA study. Publisher Copyright: © Author(s) (or their employer(s)) 2019.Objectives We sought to investigate whether genetic effects on response to TNF inhibitors (TNFi) in rheumatoid arthritis (RA) could be localised by considering known genetic susceptibility loci for relevant traits and to evaluate the usefulness of these genetic loci for stratifying drug response. Methods We studied the relation of TNFi response, quantified by change in swollen joint counts (ΔSJC) and erythrocyte sedimentation rate (ΔESR) with locus-specific scores constructed from genome-wide assocation study summary statistics in 2938 genotyped individuals: 37 scores for RA; scores for 19 immune cell traits; scores for expression or methylation of 93 genes with previously reported associations between transcript level and drug response. Multivariate associations were evaluated in penalised regression models by cross-validation. Results We detected a statistically significant association between ΔSJC and the RA score at the CD40 locus (p=0.0004) and an inverse association between ΔSJC and the score for expression of CD39 on CD4 T cells (p=0.00005). A previously reported association between CD39 expression on regulatory T cells and response to methotrexate was in the opposite direction. In stratified analysis by concomitant methotrexate treatment, the inverse association was stronger in the combination therapy group and dissipated in the TNFi monotherapy group. Overall, ability to predict TNFi response from genotypic scores was limited, with models explaining less than 1% of phenotypic variance. Conclusions The association with the CD39 trait is difficult to interpret because patients with RA are often prescribed TNFi after failing to respond to methotrexate. The CD39 and CD40 pathways could be relevant for targeting drug therapy.Peer reviewe

Association of response to TNF inhibitors in rheumatoid arthritis with quantitative trait loci for CD40 and CD39

We sought to investigate whether genetic effects on response to TNF inhibitors (TNFi) in rheumatoid arthritis (RA) could be localised by considering known genetic susceptibility loci for relevant traits and to evaluate the usefulness of these genetic loci for stratifying drug response. Methods: We studied the relation of TNFi response, quantified by change in swollen joint counts ("SJC) and erythrocyte sedimentation rate ("ESR) with locus-specific scores constructed from genome-wide assocation study summary statistics in 2938 genotyped individuals: 37 scores for RA; scores for 19 immune cell traits; scores for expression or methylation of 93 genes with previously reported associations between transcript level and drug response. Multivariate associations were evaluated in penalised regression models by cross-validation. Results: We detected a statistically significant association between "SJC and the RA score at the CD40 locus (p=0.0004) and an inverse association between "SJC and the score for expression of CD39 on CD4 T cells (p=0.00005). A previously reported association between CD39 expression on regulatory T cells and response to methotrexate was in the opposite direction. In stratified analysis by concomitant methotrexate treatment, the inverse association was stronger in the combination therapy group and dissipated in the TNFi monotherapy group. Overall, ability to predict TNFi response from genotypic scores was limited, with models explaining less than 1% of phenotypic variance. Conclusions: The association with the CD39 trait is difficult to interpret because patients with RA are often prescribed TNFi after failing to respond to methotrexate. The CD39 and CD40 pathways could be relevant for targeting drug therapy

Conception d'un générateur miniaturisé d'ondes mécaniques

De nos jours, les maladies cardiaques représentent la première cause de décès dans le monde. Parmi ces maladies, les occlusions coronariennes occupent un rôle important. Aussi, 10 à 15 % de la population souffre de calculs urinaires et ces pourcentages augmentent d'année en année dans les pays industrialisés. Considérant ces données et le fait que les outils médicaux actuels ne permettent pas de répondre à l'ensemble des besoins exigés par ces domaines, il existe une opportunité intéressante pour le développement d'appareils mieux adaptés. Le présent mémoire a pour but de démontrer le potentiel technologique d'un générateur miniaturisé d'ondes mécaniques comme futur dispositif médical dans les domaines de la lithotritie intracorporelle et de la cardiologie d'intervention. Le générateur proposé exploite les ondes acoustiques (profil de pression) pour briser les calculs urinaires ou traverser les occlusions coronariennes. Le concept présenté vise à être plus efficace, plus sécuritaire et moins dispendieux que les appareils actuels. Pour parvenir à générer le profil de pression désiré à l'extrémité d'une longue et mince tige, un processus d'amplification exploitant la focalisation des ondes dans un solide et la dispersion dans un guide d'ondes est utilisé. Ce processus nécessite une étape préliminaire de calibration qui permet de caractériser les propriétés acoustiques des milieux de propagation (concentrateur et guide dispersif). Tirant profit du retournement temporel, il est ensuite possible de concentrer spatialement et de compresser temporellement le signal de calibration pour former le profil de pression désiré. Le gain combiné de ces méthodes permettent de respecter les requis fixés pour l'appareil. Le prototype fabriqué est composé d'une source acoustique convergente, d'un guide d'ondes dispersif ainsi que d'un réducteur de section. La source acoustique comprend sept transducteurs piézoélectriques couplés sur la surface extérieure d'un concentrateur en aluminium 6061-T6 de forme semi-sphérique. Chaque transducteur est identique et possède une fréquence centrale de 695 kHz. Une tige de 3.2 mm de diamètre et 1.8 m du même alliage est fixée au concentrateur. Cette dernière représente le guide dispersif. Enfin, un réducteur de section permet de réduire le diamètre d'émission à 1.6 mm. Les performances du prototype ont été caractérisées en mesurant le profil de pression émis dans l'eau à l'extrémité du réducteur de section. La forme du signal mesurée correspond bien à celle désirée, c'est-à-dire un pulse gaussien à la fréquence de résonance des transducteurs. Des pics de pression à 160 bar et -100 bar ont aussi été obtenus dans l'eau.De plus, des essais sur une pierre artificielle ont permis de mettre en évidence un taux de pénétration d'environ 1 mm/min, et ce, pour une fréquence de tirs de 5 Hz. Une forme de cavitation a aussi pu être observée. Malgré le fait qu'il reste plusieurs défis à relever avant de présenter un appareil fonctionnel, les résultats obtenus sont encourageants et confirment le potentiel associé à la technologie développée pour les domaines ciblés