47 research outputs found
Activation of the canonical IKK complex by K63/M1-linked hybrid ubiquitin chains
Polyubiquitin (pUb) chains formed between the C terminus of ubiquitin and lysine 63 (K63) or methionine 1 (M1) of another ubiquitin have been implicated in the activation of the canonical IÎșB kinase (IKK) complex. Here, we demonstrate that nearly all of the M1-pUb chains formed in response to interleukin-1, or the Toll-Like Receptors 1/2 agonist Pam(3)CSK(4), are covalently attached to K63-pUb chains either directly as K63-pUb/M1-pUb hybrids or indirectly by attachment to the same protein. Interleukin-1 receptor (IL-1R)-associated kinase (IRAK) 1 is modified first by K63-pUb chains to which M1-pUb linkages are added subsequently, and myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88) and IRAK4 are also modified by both K63-pUb and M1-pUb chains. We show that the heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase 1 interacting protein (HOIP) component of the linear ubiquitin assembly complex catalyzes the formation of M1-pUb chains in response to interleukin-1, that the formation of K63-pUb chains is a prerequisite for the formation of M1-pUb chains, and that HOIP interacts with K63-pUb but not M1-pUb linkages. These findings identify K63-Ub oligomers as a major substrate of HOIP in cells where the MyD88-dependent signaling network is activated. The TGF-betaâactivated kinase 1 (TAK1)-binding protein (TAB) 2 and TAB3 components of the TAK1 complex and the NFÎșB Essential Modifier (NEMO) component of the canonical IKK complex bind to K63-pUb chains and M1-pUb chains, respectively. The formation of K63/M1-pUb hybrids may therefore provide an elegant mechanism for colocalizing both complexes to the same pUb chain, facilitating the TAK1-catalyzed activation of IKKα and IKKÎČ. Our study may help to resolve the debate about the relative importance of K63-pUb and M1-pUb chains in activating the canonical IKK complex
Abiraterone shows alternate activity in models of endocrine resistant and sensitive disease
BACKGROUND: Resistance to endocrine therapy remains a major clinical problem in the treatment of oestrogen-receptor positive (ER+) breast cancer. Studies show androgen-receptor (AR) remains present in 80-90% of metastatic breast cancers providing support for blockade of AR-signalling. However, clinical studies with abiraterone, which blocks cytochrome P450 17A1 (CYP17A1) showed limited benefit. METHODS: In order to address this, we assessed the impact of abiraterone on cell-viability, cell-death, ER-mediated transactivation and recruitment to target promoters. together with ligand-binding assays in a panel of ER+ breast cancer cell lines that were either oestrogen-dependent, modelling endocrine-sensitive disease, or oestrogen-independent modelling relapse on an aromatase inhibitor. The latter, harboured wild-type (wt) or naturally occurring ESR1 mutations. RESULTS: Similar to oestrogen, abiraterone showed paradoxical impact on proliferation by stimulating cell growth or death, depending on whether the cells are hormone-dependent or have undergone prolonged oestrogen-deprivation, respectively. Abiraterone increased ER-turnover, induced ER-mediated transactivation and ER-degradation via the proteasome. CONCLUSIONS: Our study confirms the oestrogenic activity of abiraterone and highlights its differential impact on cells dependent on oestrogen for their proliferation vs. those that are ligand-independent and harbour wt or mutant ESR1. These properties could impact the clinical efficacy of abiraterone in breast cancer
Import from China : The straight way to success?
Abstract The interest in China today is enormous, and media talk about successful firms and entrepreneurs that engage in business with China. This positive image has created a general per-ception that China offers the moon and the stars for Swedish micro and small sized enterprises (MSEs). We still believe that there are many opportunities to extend or build busi-ness upon import from China. However, we question mediaâs communication that import from China is a straight way to success. If this is an accurate picture of the situation, what is it that makes Swedish companies hesitating about establishing import business from China? The purpose of this thesis is to identify the reasons for Swedish MSEs to engage in import from China, as well as recognizing the problems they experience. We will by analysing the underlying factors of the problems describe different ways to handle these issues. We have chosen a qualitative approach with semistructured, deep-going interviews, which we have carried out on six companies that have gone through with the import process from China. The empirical findings will be the base in order to verify the theories on this subject. We have come to the conclusion that there is a division between production companies and trading companies when it comes to the reason to start importing. Trading firms generally follow the opportunities while production companies are forced to take action because of push effects. Also, the hype about China has helped in choosing China before other countries. The companies in this thesis have generally no trouble in finding a supplier but rather to find suitable suppliers. The major problems in trading with China are quality and delivery, which many companies handle by shortterm procedures like over-explicitness, constant reminders and increased specifications. They argue that these problems depend on lack of understanding, variation in outlook, different behaviour, as well as pride and attitudes among the Chinese. However, we believe that these issues have their roots in culture, linguistics and different views of how relationships should be considered. Thus it would be a more long term solution to handle the underlying issues which in the extension is a more successful way of importing from China
Visualization for Citizen Participation: User Perceptions on a Mainstreamed Online Participatory Tool and Its Usefulness for Climate Change Planning
Citizen participation is obligated in municipal planning but is often criticized because of its inadequate implementation. To increase the usefulness of citizen participation and the involvement of underrepresented groups, online participatory tools (OPTs) have attracted attention, in particular, on topics related to climate change. Although many OPTs have been developed and are becoming more widely used, assessments of their usefulness in real-world planning remain scarce. This study aimed to disentangle prospects and pitfalls of this still novel way of practicing citizen dialogue. Specifically, we apply criteria derived from related literatures to assess a mainstreamed OPT in Norrkoping, Sweden. The CityPlanner (TM) tool was discussed with citizens and planners using focus group methodology and semi-structured individual interviews. Moreover, citizen contributions in four applications of the OPT were analyzed. The results reveal that the biggest challenges for citizen dialogues on planning in general and on climate change, in particular, appear not mainly rooted in the technical functions of the OPT. Rather, problems lie in (i) the lack of municipal strategy for citizen participation and in applying OPTs, (ii) a disparagement in citizens abilities to contribute to forming robust and sustainable cities, and (iii) in diverging views about the role of citizen contributions. This is reflected in how the OPT is used. While the examined OPT shows potential, the results indicate that visualized contexts for planning might be too scant to be entirely meaningful, and it lacks mechanisms for feedback. Not using the full potential of the OPT makes citizens less engaged and risks to adversely affect learning and citizens contributions to solving complex issues.Funding Agencies|Norrkoping Research and Development Foundation; Swedish Research Council FormasSwedish Research CouncilSwedish Research Council Formas [942-2015-106]</p
Multipla naturhÀndelser i Sverige
Denna rapport syftar till att (i) redogöra för begreppet âmultipla naturhĂ€ndelserâ och kunskapslĂ€get kring interaktioner mellan olika naturhĂ€ndelser, samt att (ii) faststĂ€lla vilka naturhĂ€ndelser som Ă€r mest relevanta med hĂ€nsyn till beredskap och förmĂ„ga innanför Sveriges territoriala grĂ€nser. Ăversiktligt diskuteras dessutom förutsĂ€ttningar för och behov av hantering av multipla naturhĂ€ndelser. Rapporten innehĂ„ller en sammanstĂ€llning av hur naturhĂ€ndelser interagerar med varandra i vetenskaplig litteratur, en sammanstĂ€llning av förekomst av naturhĂ€ndelser i Sverige utifrĂ„n sekundĂ€rdata frĂ„n myndigheter och en workshop med experter för att identifiera multipla naturhĂ€ndelser med relevans för svenska förhĂ„llanden. Rapporten presenterar resultat frĂ„n en första delstudie inom forskningsprojektet Effektiv hantering av multipla naturhĂ€ndelser (EMMUNE), som finansieras av Myndigheten för samhĂ€llsskydd och beredskap (MSB) och Formas. NaturhĂ€ndelser kan vara multipla pĂ„ olika sĂ€tt. En primĂ€r naturhĂ€ndelse kan direkt utlösa en eller flera andra naturhĂ€ndelser. De sekundĂ€ra hĂ€ndelserna kan sedan i sin tur orsaka ytterligare hĂ€ndelser, vilket skapar en kaskad av hĂ€ndelser. En naturhĂ€ndelse kan ocksĂ„ öka sannolikheten eller förutsĂ€ttningen för en eller flera andra naturhĂ€ndelser, exempelvis genom höga flöden eller lĂ„ngvarig torka. Det kan ocksĂ„ intrĂ€ffa flera naturhĂ€ndelser som sammanfaller i tid och rum utan att hĂ€ndelserna Ă€r direkt relaterade till varandra. I rapporten redogörs för interaktioner mellan följande naturhĂ€ndelser: jordbĂ€vning; tsunami; geofysiska jordrörelser och hydrologiska skred, ras och sĂ€ttningar; vulkanutbrott; blixtnedslag; extremt höga respektive lĂ„ga temperaturer; isstormar; översvĂ€mningar; torka; laviner; skogs- och markbrĂ€nder; skadedjursangrepp; meteoriter; och geomagnetisk storm. En bedömning görs ocksĂ„ av vilka naturhĂ€ndelser som kan anses vara mest relevanta för Sverige i relation till vĂ„rt klimat och vĂ€der. Bedömningen grundar sig i litteraturstudien och det genomgĂ„ngna materialet kring förekomst och magnitud och leder fram till att följande naturhĂ€ndelser anses relevanta: laviner; kraftig vind; kraftig nederbörd; extrema temperaturer; blixturladdningar; översvĂ€mningar; ras och sĂ€ttningar; torka; samt skog- och markbrĂ€nder. De pĂ„verkas alla antingen direkt eller indirekt av klimategenskaper eller vĂ€derhĂ€ndelser. Kunskapen om klimatförĂ€ndringarnas pĂ„verkan pĂ„ förekomsten av extrema vĂ€derförhĂ„llanden Ă€r varierande och innefattar olika grader av osĂ€kerheter beroende av vilken typ av extremt förhĂ„llande det handlar om. I Sverige innefattar eller drivs multipla naturhĂ€ndelser oftast av atmosfĂ€riska eller hydrologiska hĂ€ndelser. De multipla naturhĂ€ndelser som av experterna anses vara mest frekventa samt fĂ„r allvarliga konsekvenser inkluderar antingen höga flöden eller skogsbrand i kombination med annan hĂ€ndelse. NĂ€r det gĂ€ller kunskapslĂ€get kring multipla naturhĂ€ndelser visar litteraturstudien att det finns vetenskapligt stöd för en mĂ€ngd olika interaktioner mellan naturhĂ€ndelser. Experterna som deltog i vĂ„r workshop beskriver ocksĂ„ att vissa naturhĂ€ndelser, som exempelvis kustöversvĂ€mningar, oftast uppstĂ„r vid âmultiplaâ vĂ€derfenomen och att det finns mĂ„nga potentiella multipla interaktioner bĂ„de kopplade till ett utgĂ„ngslĂ€ge med lĂ„ngvarig torka och vĂ€rme eller höga flöden i vattendrag. Sammantaget talar detta för att naturhĂ€ndelser behöver betraktas mer utifrĂ„n ett multipelt perspektiv. NaturhĂ€ndelser sker inte bara isolerat utan kan pĂ„verkas av eller pĂ„verka andra naturhĂ€ndelsers förlopp, antingen genom ett direkt utlösande eller genom förĂ€ndring av miljön som ökar sannolikheten för andra naturhĂ€ndelser. I sĂ„vĂ€l forskning om naturhĂ€ndelser och klimatförĂ€ndringar som i forskning om hantering av naturhĂ€ndelser har hĂ€ndelserna hittills frĂ€mst betraktats en och en. Det genomgĂ„ngna materialet indikerar inte att Sverige kommer att drabbas av nĂ„gra nya företeelser pĂ„ nationell nivĂ„, dĂ€remot Ă€r det troligt att frekvensen och magnituden för vissa av naturhĂ€ndelserna kommer att öka i ett förĂ€ndrat klimat. Det kan Ă€ven finnas anledning att inkludera biologiska naturhĂ€ndelser, sĂ„som det gjordes i exempelvis MSB:s sammanstĂ€llning av riskomrĂ„den och scenarioanalyser (MSB 2015). För att öka medvetenheten om multipla naturhĂ€ndelser beskrivs tre scenarier för multipla naturhĂ€ndelser, 1. en situation med höga flöden i vattendrag dĂ€r det ovĂ€ntat intrĂ€ffar ett kraftigt regn, 2. en situation med en torr sommar dĂ€r det intrĂ€ffar en vĂ€rmebölja, och 3. en relativ nederbördsfattning senvinter och varm april med lĂ„g markfuktigheten dĂ€r det uppstĂ„r en skogsbrand. Ett lĂ„gtryck drar sedan in som ger mycket kraftiga vindar varvid skogsbranden intensifieras och sprids. Redan nĂ€r det gĂ€ller förekomst och omfattning av enskilda atmosfĂ€riska eller hydrologiska hĂ€ndelser Ă€r det stora osĂ€kerheter i befintliga prognoser och klimatförĂ€ndringsprojektioner, Ă€ven om det sannolikt kommer bli bĂ„de starkare och mer frekvent förekomst av vĂ€derfenomen framgent. Att prognostisera och simulera multipla naturhĂ€ndelser innefattar dĂ€rmed Ă€nnu större osĂ€kerheter. Beredskapen att hantera multipla naturhĂ€ndelser kan gynnas av ett fortsatt fokus pĂ„ konsekvensbaserade vĂ€dervarningssystem. Exempelvis att vid en period med höga flöden i vattendrag kunna informera att om detta fortsĂ€tter ökar risken för sekundĂ€ra hĂ€ndelser exempelvis skred. Multipla naturhĂ€ndelsers hantering skulle kunna underlĂ€ttas genom att tillhandahĂ„lla information baserad pĂ„ förutsĂ€ttningar för olika naturhĂ€ndelser pĂ„ specifika platser, detta för att bedöma risken för sekundĂ€ra naturhĂ€ndelser under givna förutsĂ€ttningar samt de möjliga konsekvenserna av multipla naturhĂ€ndelser för en specifik plats. Det Ă€r dĂ€rför viktigt att för de tĂ€nkta mĂ„lgrupperna öka förmĂ„gan att kunna tolka sĂ„dan information och vĂ€dervarningar samt att mĂ„lgrupperna i förvĂ€g haft möjlighet kartlĂ€gga tĂ€nkbara konsekvenser för olika naturhĂ€ndelser sĂ„ att behovet av insatser snabbare kan bedömas nĂ€r en hĂ€ndelse intrĂ€ffar
Multipla naturhÀndelser i Sverige
Denna rapport syftar till att (i) redogöra för begreppet âmultipla naturhĂ€ndelserâ och kunskapslĂ€get kring interaktioner mellan olika naturhĂ€ndelser, samt att (ii) faststĂ€lla vilka naturhĂ€ndelser som Ă€r mest relevanta med hĂ€nsyn till beredskap och förmĂ„ga innanför Sveriges territoriala grĂ€nser. Ăversiktligt diskuteras dessutom förutsĂ€ttningar för och behov av hantering av multipla naturhĂ€ndelser. Rapporten innehĂ„ller en sammanstĂ€llning av hur naturhĂ€ndelser interagerar med varandra i vetenskaplig litteratur, en sammanstĂ€llning av förekomst av naturhĂ€ndelser i Sverige utifrĂ„n sekundĂ€rdata frĂ„n myndigheter och en workshop med experter för att identifiera multipla naturhĂ€ndelser med relevans för svenska förhĂ„llanden. Rapporten presenterar resultat frĂ„n en första delstudie inom forskningsprojektet Effektiv hantering av multipla naturhĂ€ndelser (EMMUNE), som finansieras av Myndigheten för samhĂ€llsskydd och beredskap (MSB) och Formas. NaturhĂ€ndelser kan vara multipla pĂ„ olika sĂ€tt. En primĂ€r naturhĂ€ndelse kan direkt utlösa en eller flera andra naturhĂ€ndelser. De sekundĂ€ra hĂ€ndelserna kan sedan i sin tur orsaka ytterligare hĂ€ndelser, vilket skapar en kaskad av hĂ€ndelser. En naturhĂ€ndelse kan ocksĂ„ öka sannolikheten eller förutsĂ€ttningen för en eller flera andra naturhĂ€ndelser, exempelvis genom höga flöden eller lĂ„ngvarig torka. Det kan ocksĂ„ intrĂ€ffa flera naturhĂ€ndelser som sammanfaller i tid och rum utan att hĂ€ndelserna Ă€r direkt relaterade till varandra. I rapporten redogörs för interaktioner mellan följande naturhĂ€ndelser: jordbĂ€vning; tsunami; geofysiska jordrörelser och hydrologiska skred, ras och sĂ€ttningar; vulkanutbrott; blixtnedslag; extremt höga respektive lĂ„ga temperaturer; isstormar; översvĂ€mningar; torka; laviner; skogs- och markbrĂ€nder; skadedjursangrepp; meteoriter; och geomagnetisk storm. En bedömning görs ocksĂ„ av vilka naturhĂ€ndelser som kan anses vara mest relevanta för Sverige i relation till vĂ„rt klimat och vĂ€der. Bedömningen grundar sig i litteraturstudien och det genomgĂ„ngna materialet kring förekomst och magnitud och leder fram till att följande naturhĂ€ndelser anses relevanta: laviner; kraftig vind; kraftig nederbörd; extrema temperaturer; blixturladdningar; översvĂ€mningar; ras och sĂ€ttningar; torka; samt skog- och markbrĂ€nder. De pĂ„verkas alla antingen direkt eller indirekt av klimategenskaper eller vĂ€derhĂ€ndelser. Kunskapen om klimatförĂ€ndringarnas pĂ„verkan pĂ„ förekomsten av extrema vĂ€derförhĂ„llanden Ă€r varierande och innefattar olika grader av osĂ€kerheter beroende av vilken typ av extremt förhĂ„llande det handlar om. I Sverige innefattar eller drivs multipla naturhĂ€ndelser oftast av atmosfĂ€riska eller hydrologiska hĂ€ndelser. De multipla naturhĂ€ndelser som av experterna anses vara mest frekventa samt fĂ„r allvarliga konsekvenser inkluderar antingen höga flöden eller skogsbrand i kombination med annan hĂ€ndelse. NĂ€r det gĂ€ller kunskapslĂ€get kring multipla naturhĂ€ndelser visar litteraturstudien att det finns vetenskapligt stöd för en mĂ€ngd olika interaktioner mellan naturhĂ€ndelser. Experterna som deltog i vĂ„r workshop beskriver ocksĂ„ att vissa naturhĂ€ndelser, som exempelvis kustöversvĂ€mningar, oftast uppstĂ„r vid âmultiplaâ vĂ€derfenomen och att det finns mĂ„nga potentiella multipla interaktioner bĂ„de kopplade till ett utgĂ„ngslĂ€ge med lĂ„ngvarig torka och vĂ€rme eller höga flöden i vattendrag. Sammantaget talar detta för att naturhĂ€ndelser behöver betraktas mer utifrĂ„n ett multipelt perspektiv. NaturhĂ€ndelser sker inte bara isolerat utan kan pĂ„verkas av eller pĂ„verka andra naturhĂ€ndelsers förlopp, antingen genom ett direkt utlösande eller genom förĂ€ndring av miljön som ökar sannolikheten för andra naturhĂ€ndelser. I sĂ„vĂ€l forskning om naturhĂ€ndelser och klimatförĂ€ndringar som i forskning om hantering av naturhĂ€ndelser har hĂ€ndelserna hittills frĂ€mst betraktats en och en. Det genomgĂ„ngna materialet indikerar inte att Sverige kommer att drabbas av nĂ„gra nya företeelser pĂ„ nationell nivĂ„, dĂ€remot Ă€r det troligt att frekvensen och magnituden för vissa av naturhĂ€ndelserna kommer att öka i ett förĂ€ndrat klimat. Det kan Ă€ven finnas anledning att inkludera biologiska naturhĂ€ndelser, sĂ„som det gjordes i exempelvis MSB:s sammanstĂ€llning av riskomrĂ„den och scenarioanalyser (MSB 2015). För att öka medvetenheten om multipla naturhĂ€ndelser beskrivs tre scenarier för multipla naturhĂ€ndelser, 1. en situation med höga flöden i vattendrag dĂ€r det ovĂ€ntat intrĂ€ffar ett kraftigt regn, 2. en situation med en torr sommar dĂ€r det intrĂ€ffar en vĂ€rmebölja, och 3. en relativ nederbördsfattning senvinter och varm april med lĂ„g markfuktigheten dĂ€r det uppstĂ„r en skogsbrand. Ett lĂ„gtryck drar sedan in som ger mycket kraftiga vindar varvid skogsbranden intensifieras och sprids. Redan nĂ€r det gĂ€ller förekomst och omfattning av enskilda atmosfĂ€riska eller hydrologiska hĂ€ndelser Ă€r det stora osĂ€kerheter i befintliga prognoser och klimatförĂ€ndringsprojektioner, Ă€ven om det sannolikt kommer bli bĂ„de starkare och mer frekvent förekomst av vĂ€derfenomen framgent. Att prognostisera och simulera multipla naturhĂ€ndelser innefattar dĂ€rmed Ă€nnu större osĂ€kerheter. Beredskapen att hantera multipla naturhĂ€ndelser kan gynnas av ett fortsatt fokus pĂ„ konsekvensbaserade vĂ€dervarningssystem. Exempelvis att vid en period med höga flöden i vattendrag kunna informera att om detta fortsĂ€tter ökar risken för sekundĂ€ra hĂ€ndelser exempelvis skred. Multipla naturhĂ€ndelsers hantering skulle kunna underlĂ€ttas genom att tillhandahĂ„lla information baserad pĂ„ förutsĂ€ttningar för olika naturhĂ€ndelser pĂ„ specifika platser, detta för att bedöma risken för sekundĂ€ra naturhĂ€ndelser under givna förutsĂ€ttningar samt de möjliga konsekvenserna av multipla naturhĂ€ndelser för en specifik plats. Det Ă€r dĂ€rför viktigt att för de tĂ€nkta mĂ„lgrupperna öka förmĂ„gan att kunna tolka sĂ„dan information och vĂ€dervarningar samt att mĂ„lgrupperna i förvĂ€g haft möjlighet kartlĂ€gga tĂ€nkbara konsekvenser för olika naturhĂ€ndelser sĂ„ att behovet av insatser snabbare kan bedömas nĂ€r en hĂ€ndelse intrĂ€ffar