Activation of the canonical IKK complex by K63/M1-linked hybrid ubiquitin chains

Polyubiquitin (pUb) chains formed between the C terminus of ubiquitin and lysine 63 (K63) or methionine 1 (M1) of another ubiquitin have been implicated in the activation of the canonical IκB kinase (IKK) complex. Here, we demonstrate that nearly all of the M1-pUb chains formed in response to interleukin-1, or the Toll-Like Receptors 1/2 agonist Pam(3)CSK(4), are covalently attached to K63-pUb chains either directly as K63-pUb/M1-pUb hybrids or indirectly by attachment to the same protein. Interleukin-1 receptor (IL-1R)-associated kinase (IRAK) 1 is modified first by K63-pUb chains to which M1-pUb linkages are added subsequently, and myeloid differentiation primary response gene 88 (MyD88) and IRAK4 are also modified by both K63-pUb and M1-pUb chains. We show that the heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase 1 interacting protein (HOIP) component of the linear ubiquitin assembly complex catalyzes the formation of M1-pUb chains in response to interleukin-1, that the formation of K63-pUb chains is a prerequisite for the formation of M1-pUb chains, and that HOIP interacts with K63-pUb but not M1-pUb linkages. These findings identify K63-Ub oligomers as a major substrate of HOIP in cells where the MyD88-dependent signaling network is activated. The TGF-beta–activated kinase 1 (TAK1)-binding protein (TAB) 2 and TAB3 components of the TAK1 complex and the NFκB Essential Modifier (NEMO) component of the canonical IKK complex bind to K63-pUb chains and M1-pUb chains, respectively. The formation of K63/M1-pUb hybrids may therefore provide an elegant mechanism for colocalizing both complexes to the same pUb chain, facilitating the TAK1-catalyzed activation of IKKα and IKKβ. Our study may help to resolve the debate about the relative importance of K63-pUb and M1-pUb chains in activating the canonical IKK complex

Abiraterone shows alternate activity in models of endocrine resistant and sensitive disease

BACKGROUND: Resistance to endocrine therapy remains a major clinical problem in the treatment of oestrogen-receptor positive (ER+) breast cancer. Studies show androgen-receptor (AR) remains present in 80-90% of metastatic breast cancers providing support for blockade of AR-signalling. However, clinical studies with abiraterone, which blocks cytochrome P450 17A1 (CYP17A1) showed limited benefit. METHODS: In order to address this, we assessed the impact of abiraterone on cell-viability, cell-death, ER-mediated transactivation and recruitment to target promoters. together with ligand-binding assays in a panel of ER+ breast cancer cell lines that were either oestrogen-dependent, modelling endocrine-sensitive disease, or oestrogen-independent modelling relapse on an aromatase inhibitor. The latter, harboured wild-type (wt) or naturally occurring ESR1 mutations. RESULTS: Similar to oestrogen, abiraterone showed paradoxical impact on proliferation by stimulating cell growth or death, depending on whether the cells are hormone-dependent or have undergone prolonged oestrogen-deprivation, respectively. Abiraterone increased ER-turnover, induced ER-mediated transactivation and ER-degradation via the proteasome. CONCLUSIONS: Our study confirms the oestrogenic activity of abiraterone and highlights its differential impact on cells dependent on oestrogen for their proliferation vs. those that are ligand-independent and harbour wt or mutant ESR1. These properties could impact the clinical efficacy of abiraterone in breast cancer

Import from China : The straight way to success?

Abstract The interest in China today is enormous, and media talk about successful firms and entrepreneurs that engage in business with China. This positive image has created a general per-ception that China offers the moon and the stars for Swedish micro and small sized enterprises (MSEs). We still believe that there are many opportunities to extend or build busi-ness upon import from China. However, we question media’s communication that import from China is a straight way to success. If this is an accurate picture of the situation, what is it that makes Swedish companies hesitating about establishing import business from China? The purpose of this thesis is to identify the reasons for Swedish MSEs to engage in import from China, as well as recognizing the problems they experience. We will by analysing the underlying factors of the problems describe different ways to handle these issues. We have chosen a qualitative approach with semistructured, deep-going interviews, which we have carried out on six companies that have gone through with the import process from China. The empirical findings will be the base in order to verify the theories on this subject. We have come to the conclusion that there is a division between production companies and trading companies when it comes to the reason to start importing. Trading firms generally follow the opportunities while production companies are forced to take action because of push effects. Also, the hype about China has helped in choosing China before other countries. The companies in this thesis have generally no trouble in finding a supplier but rather to find suitable suppliers. The major problems in trading with China are quality and delivery, which many companies handle by shortterm procedures like over-explicitness, constant reminders and increased specifications. They argue that these problems depend on lack of understanding, variation in outlook, different behaviour, as well as pride and attitudes among the Chinese. However, we believe that these issues have their roots in culture, linguistics and different views of how relationships should be considered. Thus it would be a more long term solution to handle the underlying issues which in the extension is a more successful way of importing from China

Visualization for Citizen Participation: User Perceptions on a Mainstreamed Online Participatory Tool and Its Usefulness for Climate Change Planning

Citizen participation is obligated in municipal planning but is often criticized because of its inadequate implementation. To increase the usefulness of citizen participation and the involvement of underrepresented groups, online participatory tools (OPTs) have attracted attention, in particular, on topics related to climate change. Although many OPTs have been developed and are becoming more widely used, assessments of their usefulness in real-world planning remain scarce. This study aimed to disentangle prospects and pitfalls of this still novel way of practicing citizen dialogue. Specifically, we apply criteria derived from related literatures to assess a mainstreamed OPT in Norrkoping, Sweden. The CityPlanner (TM) tool was discussed with citizens and planners using focus group methodology and semi-structured individual interviews. Moreover, citizen contributions in four applications of the OPT were analyzed. The results reveal that the biggest challenges for citizen dialogues on planning in general and on climate change, in particular, appear not mainly rooted in the technical functions of the OPT. Rather, problems lie in (i) the lack of municipal strategy for citizen participation and in applying OPTs, (ii) a disparagement in citizens abilities to contribute to forming robust and sustainable cities, and (iii) in diverging views about the role of citizen contributions. This is reflected in how the OPT is used. While the examined OPT shows potential, the results indicate that visualized contexts for planning might be too scant to be entirely meaningful, and it lacks mechanisms for feedback. Not using the full potential of the OPT makes citizens less engaged and risks to adversely affect learning and citizens contributions to solving complex issues.Funding Agencies|Norrkoping Research and Development Foundation; Swedish Research Council FormasSwedish Research CouncilSwedish Research Council Formas [942-2015-106]</p

Multipla naturhändelser i Sverige

Denna rapport syftar till att (i) redogöra för begreppet ’multipla naturhändelser’ och kunskapsläget kring interaktioner mellan olika naturhändelser, samt att (ii) fastställa vilka naturhändelser som är mest relevanta med hänsyn till beredskap och förmåga innanför Sveriges territoriala gränser. Översiktligt diskuteras dessutom förutsättningar för och behov av hantering av multipla naturhändelser. Rapporten innehåller en sammanställning av hur naturhändelser interagerar med varandra i vetenskaplig litteratur, en sammanställning av förekomst av naturhändelser i Sverige utifrån sekundärdata från myndigheter och en workshop med experter för att identifiera multipla naturhändelser med relevans för svenska förhållanden. Rapporten presenterar resultat från en första delstudie inom forskningsprojektet Effektiv hantering av multipla naturhändelser (EMMUNE), som finansieras av Myndigheten för samhällsskydd och beredskap (MSB) och Formas.  Naturhändelser kan vara multipla på olika sätt. En primär naturhändelse kan direkt utlösa en eller flera andra naturhändelser. De sekundära händelserna kan sedan i sin tur orsaka ytterligare händelser, vilket skapar en kaskad av händelser. En naturhändelse kan också öka sannolikheten eller förutsättningen för en eller flera andra naturhändelser, exempelvis genom höga flöden eller långvarig torka. Det kan också inträffa flera naturhändelser som sammanfaller i tid och rum utan att händelserna är direkt relaterade till varandra.  I rapporten redogörs för interaktioner mellan följande naturhändelser: jordbävning; tsunami; geofysiska jordrörelser och hydrologiska skred, ras och sättningar; vulkanutbrott; blixtnedslag; extremt höga respektive låga temperaturer; isstormar; översvämningar; torka; laviner; skogs- och markbränder; skadedjursangrepp; meteoriter; och geomagnetisk storm. En bedömning görs också av vilka naturhändelser som kan anses vara mest relevanta för Sverige i relation till vårt klimat och väder. Bedömningen grundar sig i litteraturstudien och det genomgångna materialet kring förekomst och magnitud och leder fram till att följande naturhändelser anses relevanta: laviner; kraftig vind; kraftig nederbörd; extrema temperaturer; blixturladdningar; översvämningar; ras och sättningar; torka; samt skog- och markbränder. De påverkas alla antingen direkt eller indirekt av klimategenskaper eller väderhändelser. Kunskapen om klimatförändringarnas påverkan på förekomsten av extrema väderförhållanden är varierande och innefattar olika grader av osäkerheter beroende av vilken typ av extremt förhållande det handlar om. I Sverige innefattar eller drivs multipla naturhändelser oftast av atmosfäriska eller hydrologiska händelser. De multipla naturhändelser som av experterna anses vara mest frekventa samt får allvarliga konsekvenser inkluderar antingen höga flöden eller skogsbrand i kombination med annan händelse.  När det gäller kunskapsläget kring multipla naturhändelser visar litteraturstudien att det finns vetenskapligt stöd för en mängd olika interaktioner mellan naturhändelser. Experterna som deltog i vår workshop beskriver också att vissa naturhändelser, som exempelvis kustöversvämningar, oftast uppstår vid ”multipla” väderfenomen och att det finns många potentiella multipla interaktioner både kopplade till ett utgångsläge med långvarig torka och värme eller höga flöden i vattendrag. Sammantaget talar detta för att naturhändelser behöver betraktas mer utifrån ett multipelt perspektiv. Naturhändelser sker inte bara isolerat utan kan påverkas av eller påverka andra naturhändelsers förlopp, antingen genom ett direkt utlösande eller genom förändring av miljön som ökar sannolikheten för andra naturhändelser. I såväl forskning om naturhändelser och klimatförändringar som i forskning om hantering av naturhändelser har händelserna hittills främst betraktats en och en.  Det genomgångna materialet indikerar inte att Sverige kommer att drabbas av några nya företeelser på nationell nivå, däremot är det troligt att frekvensen och magnituden för vissa av naturhändelserna kommer att öka i ett förändrat klimat. Det kan även finnas anledning att inkludera biologiska naturhändelser, såsom det gjordes i exempelvis MSB:s sammanställning av riskområden och scenarioanalyser (MSB 2015).  För att öka medvetenheten om multipla naturhändelser beskrivs tre scenarier för multipla naturhändelser, 1. en situation med höga flöden i vattendrag där det oväntat inträffar ett kraftigt regn, 2. en situation med en torr sommar där det inträffar en värmebölja, och 3. en relativ nederbördsfattning senvinter och varm april med låg markfuktigheten där det uppstår en skogsbrand. Ett lågtryck drar sedan in som ger mycket kraftiga vindar varvid skogsbranden intensifieras och sprids.  Redan när det gäller förekomst och omfattning av enskilda atmosfäriska eller hydrologiska händelser är det stora osäkerheter i befintliga prognoser och klimatförändringsprojektioner, även om det sannolikt kommer bli både starkare och mer frekvent förekomst av väderfenomen framgent. Att prognostisera och simulera multipla naturhändelser innefattar därmed ännu större osäkerheter. Beredskapen att hantera multipla naturhändelser kan gynnas av ett fortsatt fokus på konsekvensbaserade vädervarningssystem. Exempelvis att vid en period med höga flöden i vattendrag kunna informera att om detta fortsätter ökar risken för sekundära händelser exempelvis skred. Multipla naturhändelsers hantering skulle kunna underlättas genom att tillhandahålla information baserad på förutsättningar för olika naturhändelser på specifika platser, detta för att bedöma risken för sekundära naturhändelser under givna förutsättningar samt de möjliga konsekvenserna av multipla naturhändelser för en specifik plats. Det är därför viktigt att för de tänkta målgrupperna öka förmågan att kunna tolka sådan information och vädervarningar samt att målgrupperna i förväg haft möjlighet kartlägga tänkbara konsekvenser för olika naturhändelser så att behovet av insatser snabbare kan bedömas när en händelse inträffar

Multipla naturhändelser i Sverige

Denna rapport syftar till att (i) redogöra för begreppet ’multipla naturhändelser’ och kunskapsläget kring interaktioner mellan olika naturhändelser, samt att (ii) fastställa vilka naturhändelser som är mest relevanta med hänsyn till beredskap och förmåga innanför Sveriges territoriala gränser. Översiktligt diskuteras dessutom förutsättningar för och behov av hantering av multipla naturhändelser. Rapporten innehåller en sammanställning av hur naturhändelser interagerar med varandra i vetenskaplig litteratur, en sammanställning av förekomst av naturhändelser i Sverige utifrån sekundärdata från myndigheter och en workshop med experter för att identifiera multipla naturhändelser med relevans för svenska förhållanden. Rapporten presenterar resultat från en första delstudie inom forskningsprojektet Effektiv hantering av multipla naturhändelser (EMMUNE), som finansieras av Myndigheten för samhällsskydd och beredskap (MSB) och Formas.  Naturhändelser kan vara multipla på olika sätt. En primär naturhändelse kan direkt utlösa en eller flera andra naturhändelser. De sekundära händelserna kan sedan i sin tur orsaka ytterligare händelser, vilket skapar en kaskad av händelser. En naturhändelse kan också öka sannolikheten eller förutsättningen för en eller flera andra naturhändelser, exempelvis genom höga flöden eller långvarig torka. Det kan också inträffa flera naturhändelser som sammanfaller i tid och rum utan att händelserna är direkt relaterade till varandra.  I rapporten redogörs för interaktioner mellan följande naturhändelser: jordbävning; tsunami; geofysiska jordrörelser och hydrologiska skred, ras och sättningar; vulkanutbrott; blixtnedslag; extremt höga respektive låga temperaturer; isstormar; översvämningar; torka; laviner; skogs- och markbränder; skadedjursangrepp; meteoriter; och geomagnetisk storm. En bedömning görs också av vilka naturhändelser som kan anses vara mest relevanta för Sverige i relation till vårt klimat och väder. Bedömningen grundar sig i litteraturstudien och det genomgångna materialet kring förekomst och magnitud och leder fram till att följande naturhändelser anses relevanta: laviner; kraftig vind; kraftig nederbörd; extrema temperaturer; blixturladdningar; översvämningar; ras och sättningar; torka; samt skog- och markbränder. De påverkas alla antingen direkt eller indirekt av klimategenskaper eller väderhändelser. Kunskapen om klimatförändringarnas påverkan på förekomsten av extrema väderförhållanden är varierande och innefattar olika grader av osäkerheter beroende av vilken typ av extremt förhållande det handlar om. I Sverige innefattar eller drivs multipla naturhändelser oftast av atmosfäriska eller hydrologiska händelser. De multipla naturhändelser som av experterna anses vara mest frekventa samt får allvarliga konsekvenser inkluderar antingen höga flöden eller skogsbrand i kombination med annan händelse.  När det gäller kunskapsläget kring multipla naturhändelser visar litteraturstudien att det finns vetenskapligt stöd för en mängd olika interaktioner mellan naturhändelser. Experterna som deltog i vår workshop beskriver också att vissa naturhändelser, som exempelvis kustöversvämningar, oftast uppstår vid ”multipla” väderfenomen och att det finns många potentiella multipla interaktioner både kopplade till ett utgångsläge med långvarig torka och värme eller höga flöden i vattendrag. Sammantaget talar detta för att naturhändelser behöver betraktas mer utifrån ett multipelt perspektiv. Naturhändelser sker inte bara isolerat utan kan påverkas av eller påverka andra naturhändelsers förlopp, antingen genom ett direkt utlösande eller genom förändring av miljön som ökar sannolikheten för andra naturhändelser. I såväl forskning om naturhändelser och klimatförändringar som i forskning om hantering av naturhändelser har händelserna hittills främst betraktats en och en.  Det genomgångna materialet indikerar inte att Sverige kommer att drabbas av några nya företeelser på nationell nivå, däremot är det troligt att frekvensen och magnituden för vissa av naturhändelserna kommer att öka i ett förändrat klimat. Det kan även finnas anledning att inkludera biologiska naturhändelser, såsom det gjordes i exempelvis MSB:s sammanställning av riskområden och scenarioanalyser (MSB 2015).  För att öka medvetenheten om multipla naturhändelser beskrivs tre scenarier för multipla naturhändelser, 1. en situation med höga flöden i vattendrag där det oväntat inträffar ett kraftigt regn, 2. en situation med en torr sommar där det inträffar en värmebölja, och 3. en relativ nederbördsfattning senvinter och varm april med låg markfuktigheten där det uppstår en skogsbrand. Ett lågtryck drar sedan in som ger mycket kraftiga vindar varvid skogsbranden intensifieras och sprids.  Redan när det gäller förekomst och omfattning av enskilda atmosfäriska eller hydrologiska händelser är det stora osäkerheter i befintliga prognoser och klimatförändringsprojektioner, även om det sannolikt kommer bli både starkare och mer frekvent förekomst av väderfenomen framgent. Att prognostisera och simulera multipla naturhändelser innefattar därmed ännu större osäkerheter. Beredskapen att hantera multipla naturhändelser kan gynnas av ett fortsatt fokus på konsekvensbaserade vädervarningssystem. Exempelvis att vid en period med höga flöden i vattendrag kunna informera att om detta fortsätter ökar risken för sekundära händelser exempelvis skred. Multipla naturhändelsers hantering skulle kunna underlättas genom att tillhandahålla information baserad på förutsättningar för olika naturhändelser på specifika platser, detta för att bedöma risken för sekundära naturhändelser under givna förutsättningar samt de möjliga konsekvenserna av multipla naturhändelser för en specifik plats. Det är därför viktigt att för de tänkta målgrupperna öka förmågan att kunna tolka sådan information och vädervarningar samt att målgrupperna i förväg haft möjlighet kartlägga tänkbara konsekvenser för olika naturhändelser så att behovet av insatser snabbare kan bedömas när en händelse inträffar