Tyrosine kinase c-Src constitutes a bridge between cystic fibrosis transmembrane regulator channel failure and MUC1 overexpression in cystic fibrosis

Fil: González Guerrico, Anatilde M. Instituto de Investigaciones Bioquı́micas Fundación Campomar (UBA, CONICET), 1405 Buenos Aires; Argentina.Fil: Cafferata, Eduardo. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Centro Nacional de Genética Médica; Argentina.Fil: Radrizzani, Martín. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Centro Nacional de Genética Médica; Argentina.Fil: Marcucci, Florencia. Instituto de Investigaciones Bioquı́micas Fundación Campomar (UBA, CONICET), 1405 Buenos Aires; Argentina.Fil: Gruenert, Dieter. Human Molecular Genetics Unit, Department of Medicine, University of Vermont, Burlington; Estados Unidos.Fil: Pivetta, Omar H. ANLIS Dr.C.G.Malbrán. Centro Nacional de Genética Médica; Argentina.Fil: Favaloro, Roberto R. Fundación Favaloro, 1093 Buenos Aires; Argentina.Fil: Laguens, Rubén. Fundación Favaloro, 1093 Buenos Aires; Argentina.Fil: Perrone, Sergio V. Fundación Favaloro, 1093 Buenos Aires; Argentina.Fil: Gallo, Guillermo C. Hospital de Pediatrı́a Prof. Dr. Juan P. Garrahan, 1425 Buenos Aires; Argentina.Fil: Santa-Coloma, Tomás A. Instituto de Investigaciones Bioquı́micas Fundación Campomar (UBA, CONICET), 1405 Buenos Aires; Argentina.Cystic fibrosis (CF), a disease caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) chloride channel, is associated in the respiratory system with the accumulation of mucus and impaired lung function. The role of the CFTR channel in the regulation of the intracellular pathways that determine the overexpression of mucin genes is unknown. Using differential display, we have observed the differential expression of several mRNAs that may correspond to putative CFTR-dependent genes. One of these mRNAs was further characterized, and it corresponds to the tyrosine kinase c-Src. Additional results suggest that c-Src is a central element in the pathway connecting the CFTR channel with MUC1 overexpression and that the overexpression of mucins is a primary response to CFTR malfunction in cystic fibrosis, which occurs even in the absence of bacterial infection

CD40: Novel Association with Crohn's Disease and Replication in Multiple Sclerosis Susceptibility

Background: A functional polymorphism located at 21 from the start codon of the CD40 gene, rs1883832, was previously reported to disrupt a Kozak sequence essential for translation. It has been consistently associated with Graves’ disease risk in populations of different ethnicity and genetic proxies of this variant evaluated in genome-wide association studies have shown evidence of an effect in rheumatoid arthritis and multiple sclerosis (MS) susceptibility. However, the protective allele associated with Graves’ disease or rheumatoid arthritis has shown a risk role in MS, an effect that we aimed to replicate in the present work. We hypothesized that this functional polymorphism might also show an association with other complex autoimmune condition such as inflammatory bowel disease, given the CD40 overexpression previously observed in Crohn’s disease (CD) lesions. Methodology: Genotyping of rs1883832C.T was performed in 1564 MS, 1102 CD and 969 ulcerative colitis (UC) Spanish patients and in 2948 ethnically matched controls by TaqMan chemistry. Principal Findings: The observed effect of the minor allele rs1883832T was replicated in our independent Spanish MS cohort [p= 0.025; OR (95% CI)= 1.12 (1.01–1.23)]. The frequency of the minor allele was also significantly higher in CD patients than in controls [p= 0.002; OR (95% CI)= 1.19 (1.06–1.33)]. This increased predisposition was not detected in UC patients [p= 0.5; OR (95% CI)= 1.04 (0.93–1.17)]. Conclusion: The impact of CD40 rs1883832 on MS and CD risk points to a common signaling shared by these autoimmune conditions.Peer reviewe

Antimicrobial resistance among migrants in Europe: a systematic review and meta-analysis

BACKGROUND: Rates of antimicrobial resistance (AMR) are rising globally and there is concern that increased migration is contributing to the burden of antibiotic resistance in Europe. However, the effect of migration on the burden of AMR in Europe has not yet been comprehensively examined. Therefore, we did a systematic review and meta-analysis to identify and synthesise data for AMR carriage or infection in migrants to Europe to examine differences in patterns of AMR across migrant groups and in different settings. METHODS: For this systematic review and meta-analysis, we searched MEDLINE, Embase, PubMed, and Scopus with no language restrictions from Jan 1, 2000, to Jan 18, 2017, for primary data from observational studies reporting antibacterial resistance in common bacterial pathogens among migrants to 21 European Union-15 and European Economic Area countries. To be eligible for inclusion, studies had to report data on carriage or infection with laboratory-confirmed antibiotic-resistant organisms in migrant populations. We extracted data from eligible studies and assessed quality using piloted, standardised forms. We did not examine drug resistance in tuberculosis and excluded articles solely reporting on this parameter. We also excluded articles in which migrant status was determined by ethnicity, country of birth of participants' parents, or was not defined, and articles in which data were not disaggregated by migrant status. Outcomes were carriage of or infection with antibiotic-resistant organisms. We used random-effects models to calculate the pooled prevalence of each outcome. The study protocol is registered with PROSPERO, number CRD42016043681. FINDINGS: We identified 2274 articles, of which 23 observational studies reporting on antibiotic resistance in 2319 migrants were included. The pooled prevalence of any AMR carriage or AMR infection in migrants was 25·4% (95% CI 19·1-31·8; I2 =98%), including meticillin-resistant Staphylococcus aureus (7·8%, 4·8-10·7; I2 =92%) and antibiotic-resistant Gram-negative bacteria (27·2%, 17·6-36·8; I2 =94%). The pooled prevalence of any AMR carriage or infection was higher in refugees and asylum seekers (33·0%, 18·3-47·6; I2 =98%) than in other migrant groups (6·6%, 1·8-11·3; I2 =92%). The pooled prevalence of antibiotic-resistant organisms was slightly higher in high-migrant community settings (33·1%, 11·1-55·1; I2 =96%) than in migrants in hospitals (24·3%, 16·1-32·6; I2 =98%). We did not find evidence of high rates of transmission of AMR from migrant to host populations. INTERPRETATION: Migrants are exposed to conditions favouring the emergence of drug resistance during transit and in host countries in Europe. Increased antibiotic resistance among refugees and asylum seekers and in high-migrant community settings (such as refugee camps and detention facilities) highlights the need for improved living conditions, access to health care, and initiatives to facilitate detection of and appropriate high-quality treatment for antibiotic-resistant infections during transit and in host countries. Protocols for the prevention and control of infection and for antibiotic surveillance need to be integrated in all aspects of health care, which should be accessible for all migrant groups, and should target determinants of AMR before, during, and after migration. FUNDING: UK National Institute for Health Research Imperial Biomedical Research Centre, Imperial College Healthcare Charity, the Wellcome Trust, and UK National Institute for Health Research Health Protection Research Unit in Healthcare-associated Infections and Antimictobial Resistance at Imperial College London

AMBRA1 regulates cyclin D to guard S-phase entry and genomic integrity

Mammalian development, adult tissue homeostasis and the avoidance of severe diseases including cancer require a properly orchestrated cell cycle, as well as error-free genome maintenance. The key cell-fate decision to replicate the genome is controlled by two major signalling pathways that act in parallel-the MYC pathway and the cyclin D-cyclin-dependent kinase (CDK)-retinoblastoma protein (RB) pathway(1,2). Both MYC and the cyclin D-CDK-RB axis are commonly deregulated in cancer, and this is associated with increased genomic instability. The autophagic tumour-suppressor protein AMBRA1 has been linked to the control of cell proliferation, but the underlying molecular mechanisms remain poorly understood. Here we show that AMBRA1 is an upstream master regulator of the transition from G1 to S phase and thereby prevents replication stress. Using a combination of cell and molecular approaches and in vivo models, we reveal that AMBRA1 regulates the abundance of D-type cyclins by mediating their degradation. Furthermore, by controlling the transition from G1 to S phase, AMBRA1 helps to maintain genomic integrity during DNA replication, which counteracts developmental abnormalities and tumour growth. Finally, we identify the CHK1 kinase as a potential therapeutic target in AMBRA1-deficient tumours. These results advance our understanding of the control of replication-phase entry and genomic integrity, and identify the AMBRA1-cyclin D pathway as a crucial cell-cycle-regulatory mechanism that is deeply interconnected with genomic stability in embryonic development and tumorigenesis

A computational future for preventing HIV in minority communities: How advanced technology can improve implementation of effective programs

Abstract African Americans and Hispanics in the U.S. have much higher rates of HIV than non-minorities. There is now strong evidence that a range of behavioral interventions are efficacious in reducing sexual risk behavior in these populations. While a handful of these programs are just beginning to be disseminated widely, we still have not implemented effective programs to a level that would reduce the population incidence of HIV for minorities. We propose that innovative approaches involving computational technologies be explored for their use in both developing new interventions as well as in supporting wide-scale implementation of effective behavioral interventions. Mobile technologies have a place in both of these activities. First, mobile technologies can be used in sensing contexts and interacting to the unique preferences and needs of individuals at times where intervention to reduce risk would be most impactful. Secondly, mobile technologies can be used to improve the delivery of interventions by facilitators and their agencies. Systems science methods, including social network analysis, agent based models, computational linguistics, intelligent data analysis, and systems and software engineering all have strategic roles that can bring about advances in HIV prevention in minority communities. Using an existing mobile technology for depression and three effective HIV prevention programs, we illustrate how eight areas in the intervention/implementation process can use innovative computational approaches to advance intervention adoption, fidelity, and sustainability

La construcción política de la desigualdad : pobreza y sexualidad en las políticas públicas de la provincia de Córdoba

El proyecto pretende analizar la definición de políticas públicas sobre pobreza y ambiente como instancias de visibilización de posiciones y discursividades en conflicto sobre la (des)igualdad. Asimismo pretende entender la formulación de políticas públicas como instancias en que los Estados institucionalizan una definición sobre la (des)igualdad que muchas veces, paradójicamente, resulta en la instauración de exclusiones y el fortalecimiento de regímenes de dominación. Entre las diversas hipótesis que guían el proyecto la más abarcativa sostiene que las decisiones, los modos y campos de intervención definidos en la política pública constituyen en sí mismos un espacio discursivo en el que se establecen definiciones y plasman matrices ideológicas respecto de la (des)igualdad. Pues a partir de ellos se visibilizan operaciones específicas de inclusión/exclusión, igualdad/desigualdad, prohibición/habilitación, etc.; se identifican y caracterizan sujetos; así como también un determinado orden normativo de relaciones y prácticas. No obstante encontrarse legalmente instituida la igualdad como principio subyacente a todo el ordenamiento de derechos, en la práctica las desigualdades se hacen patentes. Éstas son especialmente relevantes en tres áreas de políticas públicas: el trabajo, el hábitat y sexualidad. Consecuentemente, se propone 1. analizar el dispositivo de regulación tal como se materializa en las decisiones, leyes y políticas públicas del Estado Provincial; 2. Esclarecer las disputas y/o articulaciones de orientaciones y prácticas de distintos ámbitos institucionales –expresamente referimos al conjunto de actores que se activan y pujan frente al contenido y carácter de las decisiones públicas; 3. estudiar las prácticas de resistencia frente a las regulaciones instituidas.Fil: Ciuffolini, María Alejandra. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencia Política y Relaciones Internacionales; ArgentinaFil: Avalle, Gerardo. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencia Política y Relaciones Internacionales; Argentin

Territorios en disputa. Un estudio sobre los conflictos territoriales urbanos y rurales en la provincia de Córdoba.

El territorio es el resultado de un conjunto de dispositivos -políticos, económicos, culturales- y de disposiciones sociales que, en su concurrencia y/o contradicción, configuran tanto identidades y campos de comportamiento posibles, como un particular modo de producir y relacionarse con la naturaleza. Entendido así, el territorio y sus posibilidades son el resultado de relaciones de fuerza desplegadas en torno al control y posesión de recursos sociales, económicos, naturales, etc. Estas fuerzas condensan en una específica -es decir histórica- partición del territorio y en formas también específicas de distribución y jerarquización de los elementos y sujetos dispuestos en él. Esto implica pensar el territorio no solamente como dominio del Estado que lo administra, ordena y controla, sino también como resultante de los imperativos del capital, y como espacio de conflictos y resistencias. Se trata de una mirada que, sin descuidar esas dos dimensiones -accionar estatal y accionar del capital- privilegia enfocar el análisis del territorio a partir de conflictos que en él se desatan, entre los modos y prácticas de intervención del Estado, las intervenciones del capital y las resistencias y luchas que la población residente entabla frente o a partir de ellos. En este marco, el interés de este proyecto es analizar los distintos conflictos en torno a la tierra, sus usos y disposición en la provincia de Córdoba, a fin de conocer: la configuración de los conflictos; la confluencia de políticas; los proyectos, intereses, y obstáculos de desarrollo territorial. Su concreción nos permitirá acceder a una última instancia de observación y elaboración propuestas de gestión e intervención sobre los territorios que tengan en cuenta la participación y los intereses de las comunidades involucradas. La hipótesis de trabajo que orienta nuestra propuesta de estudio sostiene que los modos de intervención del Estado y el capital tienen fuerte contenido performativo de los espacios sociales, en tanto la conflictividad desatada en los territorios no es otra cosa que la conformación de subjetividades colectivas que denuncian un modo específico de configuración del espacio en tensión con las racionalidades socio-locales

La construcción política de la desigualdad : pobreza y sexualidad en las políticas públicas de la provincia de Córdoba

El proyecto pretende analizar la definición de políticas públicas sobre pobreza y ambiente como instancias de visibilización de posiciones y discursividades en conflicto sobre la (des)igualdad. Asimismo pretende entender la formulación de políticas públicas como instancias en que los Estados institucionalizan una definición sobre la (des)igualdad que muchas veces, paradójicamente, resulta en la instauración de exclusiones y el fortalecimiento de regímenes de dominación. Entre las diversas hipótesis que guían el proyecto la más abarcativa sostiene que las decisiones, los modos y campos de intervención definidos en la política pública constituyen en sí mismos un espacio discursivo en el que se establecen definiciones y plasman matrices ideológicas respecto de la (des)igualdad. Pues a partir de ellos se visibilizan operaciones específicas de inclusión/exclusión, igualdad/desigualdad, prohibición/habilitación, etc.; se identifican y caracterizan sujetos; así como también un determinado orden normativo de relaciones y prácticas. No obstante encontrarse legalmente instituida la igualdad como principio subyacente a todo el ordenamiento de derechos, en la práctica las desigualdades se hacen patentes. Éstas son especialmente relevantes en tres áreas de políticas públicas: el trabajo, el hábitat y sexualidad. Consecuentemente, se propone 1. analizar el dispositivo de regulación tal como se materializa en las decisiones, leyes y políticas públicas del Estado Provincial; 2. Esclarecer las disputas y/o articulaciones de orientaciones y prácticas de distintos ámbitos institucionales –expresamente referimos al conjunto de actores que se activan y pujan frente al contenido y carácter de las decisiones públicas; 3. estudiar las prácticas de resistencia frente a las regulaciones instituidas.Fil: Ciuffolini, María Alejandra. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencia Política y Relaciones Internacionales; ArgentinaFil: Avalle, Gerardo. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencia Política y Relaciones Internacionales; Argentin

Territorios en disputa. Un estudio sobre los conflictos territoriales urbanos y rurales en la provincia de Córdoba

El territorio es el resultado de un conjunto de dispositivos -políticos, económicos, culturales- y de disposiciones sociales que, en su concurrencia y/o contradicción, configuran tanto identidades y campos de comportamiento posibles, como un particular modo de producir y relacionarse con la naturaleza. Entendido así, el territorio y sus posibilidades son el resultado de relaciones de fuerza desplegadas en torno al control y posesión de recursos sociales, económicos, naturales, etc. Estas fuerzas condensan en una específica -es decir histórica- partición del territorio y en formas también específicas de distribución y jerarquización de los elementos y sujetos dispuestos en él. Esto implica pensar el territorio no solamente como dominio del Estado que lo administra, ordena y controla, sino también como resultante de los imperativos del capital, y como espacio de conflictos y resistencias. Se trata de una mirada que, sin descuidar esas dos dimensiones -accionar estatal y accionar del capital- privilegia enfocar el análisis del territorio a partir de conflictos que en él se desatan, entre los modos y prácticas de intervención del Estado, las intervenciones del capital y las resistencias y luchas que la población residente entabla frente o a partir de ellos. En este marco, el interés de este proyecto es analizar los distintos conflictos en torno a la tierra, sus usos y disposición en la provincia de Córdoba, a fin de conocer: la configuración de los conflictos; la confluencia de políticas; los proyectos, intereses, y obstáculos de desarrollo territorial. Su concreción nos permitirá acceder a una última instancia de observación y elaboración propuestas de gestión e intervención sobre los territorios que tengan en cuenta la participación y los intereses de las comunidades involucradas. La hipótesis de trabajo que orienta nuestra propuesta de estudio sostiene que los modos de intervención del Estado y el capital tienen fuerte contenido performativo de los espacios sociales, en tanto la conflictividad desatada en los territorios no es otra cosa que la conformación de subjetividades colectivas que denuncian un modo específico de configuración del espacio en tensión con las racionalidades socio-locales.Fil: Ciuffolini, María Alejandra. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencia Política y Relaciones Internacionales; ArgentinaFil: Avalle, Gerardo. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencia Política y Relaciones Internacionales; Argentin

HE-LHC: The High-Energy Large Hadron Collider – Future Circular Collider Conceptual Design Report Volume 4

In response to the 2013 Update of the European Strategy for Particle Physics (EPPSU), the Future Circular Collider (FCC) study was launched as a world-wide international collaboration hosted by CERN. The FCC study covered an energy-frontier hadron collider (FCC-hh), a highest-luminosity high-energy lepton collider (FCC-ee), the corresponding 100 km tunnel infrastructure, as well as the physics opportunities of these two colliders, and a high-energy LHC, based on FCC-hh technology. This document constitutes the third volume of the FCC Conceptual Design Report, devoted to the hadron collider FCC-hh. It summarizes the FCC-hh physics discovery opportunities, presents the FCC-hh accelerator design, performance reach, and staged operation plan, discusses the underlying technologies, the civil engineering and technical infrastructure, and also sketches a possible implementation. Combining ingredients from the Large Hadron Collider (LHC), the high-luminosity LHC upgrade and adding novel technologies and approaches, the FCC-hh design aims at significantly extending the energy frontier to 100 TeV. Its unprecedented centre-of-mass collision energy will make the FCC-hh a unique instrument to explore physics beyond the Standard Model, offering great direct sensitivity to new physics and discoveries