MiR-33a Controls hMSCS Osteoblast Commitment Modulating the Yap/Taz Expression Through EGFR Signaling Regulation

Mesenchymal stromal cells (hMSCs) display a pleiotropic function in bone regeneration. The signaling involved in osteoblast commitment is still not completely understood, and that determines the failure of current therapies being used. In our recent studies, we identified two miRNAs as regulators of hMSCs osteoblast differentiation driving hypoxia signaling and cytoskeletal reorganization. Other signalings involved in this process are epithelial to mesenchymal transition (EMT) and epidermal growth factor receptor (EGFR) signalings through the regulation of Yes-associated protein (YAP)/PDZ-binding motif (TAZ) expression. In the current study, we investigated the role of miR-33a family as a (i) modulator of YAP/TAZ expression and (ii) a regulator of EGFR signaling during osteoblast commitments. Starting from the observation on hMSCs and primary osteoblast cell lines (Nh-Ost) in which EMT genes and miR-33a displayed a specific expression, we performed a gain and loss of function study with miR-33a-5p and 3p on hMSCs cells and Nh-Ost. After 24 h of transfections, we evaluated the modulation of EMT and osteoblast genes expression by qRT-PCR, Western blot, and Osteoimage assays. Through bioinformatic analysis, we identified YAP as the putative target of miR-33a-3p. Its role was investigated by gain and loss of function studies with miR-33a-3p on hMSCs; qRT-PCR and Western blot analyses were also carried out. Finally, the possible role of EGFR signaling in YAP/TAZ modulation by miR-33a-3p expression was evaluated. Human MSCs were treated with EGF-2 and EGFR inhibitor for different time points, and qRT-PCR and Western blot analyses were performed. The above-mentioned methods revealed a balance between miR-33a-5p and miR-33a-3p expression during hMSCs osteoblast differentiation. The human MSCs phenotype was maintained by miR-33a-5p, while the maintenance of the osteoblast phenotype in the Nh-Ost cell model was permitted by miR-33a-3p expression, which regulated YAP/TAZ through the modulation of EGFR signaling. The inhibition of EGFR blocked the effects of miR-33a-3p on YAP/TAZ modulation, favoring the maintenance of hMSCs in a committed phenotype. A new possible personalized therapeutic approach to bone regeneration was discussed, which might be mediated by customizing delivery of miR-33a in simultaneously targeting EGFR and YAP signaling with combined use of drugs

How miR-31-5p and miR-33a-5p Regulates SP1/CX43 Expression in Osteoarthritis Disease: Preliminary Insights

Osteoarthritis (OA) is a degenerative bone disease that involved micro and macro-environment of joints. To date, there are no radical curative treatments for OA and novel therapies are mandatory. Recent evidence suggests the role of miRNAs in OA progression. In our previous studies, we demonstrated the role of miR-31-5p and miR-33a families in different bone regeneration signaling. Here, we investigated the role of miR-31-5p and miR-33a-5p in OA progression. A different expression of miR-31-5p and miR-33a-5p into osteoblasts and chondrocytes isolated from joint tissues of OA patients classified in based on different Kellgren and Lawrence (KL) grading was highlighted; and through a bioinformatic approach the common miRNAs target Specificity proteins (Sp1) were identified. Sp1 regulates the expression of gap junction protein Connexin43 (Cx43), which in OA drives the modification of (i) osteoblasts and chondrocytes genes expression, (ii) joint inflammation cytokines releases and (iii) cell functions. Concerning this, thanks to gain and loss of function studies, the possible role of Sp1 as a modulator of CX43 expression through miR-31-5p and miR-33a-5p action was also evaluated. Finally, we hypothesize that both miRNAs cooperate to modulate the expression of SP1 in osteoblasts and chondrocytes and interfering, consequently, with CX43 expression, and they might be further investigated as new possible biomarkers for OA

Multiple Myeloma-Derived Extracellular Vesicles Induce Osteoclastogenesis through the Activation of the XBP1/IRE1\u3b1 Axis

Bone disease severely affects the quality of life of over 70% of multiple myeloma (MM) patients, which daily experience pain, pathological fractures, mobility issues and an increased mortality. Recent data have highlighted the crucial role of the endoplasmic reticulum-associated unfolded protein response (UPR) in malignant transformation and tumor progression; therefore, targeting of UPR-related molecules may open novel therapeutic avenues. Endoplasmic reticulum (ER) stress and UPR pathways are constitutively activated in MM cells, which are characterized by an increased protein turnover as a consequence of high production of immunoglobulins and high rates of protein synthesis. A great deal of scientific data also evidenced that a mild activation of UPR pathway can regulate cellular differentiation. Our previous studies revealed that MM cell-derived small extracellular vesicle (MM-EV) modulated osteoclasts (OCs) function and induced OCs differentiation. Here, we investigated the role of the UPR pathway, and in particular of the IRE1\u3b1/XBP1 axis, in osteoclastogenesis induced by MM-EVs. By proteomic analysis, we identified UPR signaling molecules as novel MM-EV cargo, prompting us to evaluate the effects of the MM-EVs on osteoclastogenesis through UPR pathway. MM-EVs administration in a murine macrophage cell line rapidly induced activation of IRE1\u3b1 by phosphorylation in S724; accordingly, Xbp1 mRNA splicing was increased and the transcription of NFATc1, a master transcription factor for OCs differentiation, was activated. Some of these results were also validated using both human primary OC cultures and MM-EVs from MM patients. Notably, a chemical inhibitor of IRE1\u3b1 (GSK2850163) counteracted MM-EV-triggered OC differentiation, hampering the terminal stages of OCs differentiation and reducing bone resorption

Symbolic universes between present and future of Europe:First results of the map of European societies' cultural milieu

This paper reports the framework, method and main findings of an analysis of cultural milieus in 4 European countries (Estonia, Greece, Italy, and UK). The analysis is based on a questionnaire applied to a sample built through a two-step procedure of post-hoc random selection from a broader dataset based on an online survey. Responses to the questionnaire were subjected to multidimensional analysis–a combination of Multiple Correspondence Analysis and Cluster Analysis. We identified 5 symbolic universes, that correspond to basic, embodied, affect-laden, generalized worldviews. People in this study see the world as either a) an ordered universe; b) a matter of interpersonal bond; c) a caring society; d) consisting of a niche of belongingness; e) a hostile place (others’ world). These symbolic universes were also interpreted as semiotic capital: they reflect the capacity of a place to foster social and civic development. Moreover, the distribution of the symbolic universes, and therefore social and civic engagement, is demonstrated to be variable across the 4 countries in the analysis. Finally, we develop a retrospective reconstruction of the distribution of symbolic universes as well as the interplay between their current state and past, present and future socio-institutional scenarios

Toponymy of the Murter island, University of Zadar, Center of the Adriatic onomastic research, Onomastica Adriatica Series, vol. 4 (chief editor Vladimir Skračić), Zadar, 2010

[This corrects the article DOI: 10.1371/journal.pone.0189885.]

Association of Variants in the SPTLC1 Gene With Juvenile Amyotrophic Lateral Sclerosis

Importance: Juvenile amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rare form of ALS characterized by age of symptom onset less than 25 years and a variable presentation.Objective: To identify the genetic variants associated with juvenile ALS.Design, Setting, and Participants: In this multicenter family-based genetic study, trio whole-exome sequencing was performed to identify the disease-associated gene in a case series of unrelated patients diagnosed with juvenile ALS and severe growth retardation. The patients and their family members were enrolled at academic hospitals and a government research facility between March 1, 2016, and March 13, 2020, and were observed until October 1, 2020. Whole-exome sequencing was also performed in a series of patients with juvenile ALS. A total of 66 patients with juvenile ALS and 6258 adult patients with ALS participated in the study. Patients were selected for the study based on their diagnosis, and all eligible participants were enrolled in the study. None of the participants had a family history of neurological disorders, suggesting de novo variants as the underlying genetic mechanism.Main Outcomes and Measures: De novo variants present only in the index case and not in unaffected family members.Results: Trio whole-exome sequencing was performed in 3 patients diagnosed with juvenile ALS and their parents. An additional 63 patients with juvenile ALS and 6258 adult patients with ALS were subsequently screened for variants in the SPTLC1 gene. De novo variants in SPTLC1 (p.Ala20Ser in 2 patients and p.Ser331Tyr in 1 patient) were identified in 3 unrelated patients diagnosed with juvenile ALS and failure to thrive. A fourth variant (p.Leu39del) was identified in a patient with juvenile ALS where parental DNA was unavailable. Variants in this gene have been previously shown to be associated with autosomal-dominant hereditary sensory autonomic neuropathy, type 1A, by disrupting an essential enzyme complex in the sphingolipid synthesis pathway.Conclusions and Relevance: These data broaden the phenotype associated with SPTLC1 and suggest that patients presenting with juvenile ALS should be screened for variants in this gene.</p

Genome-wide Analyses Identify KIF5A as a Novel ALS Gene

To identify novel genes associated with ALS, we undertook two lines of investigation. We carried out a genome-wide association study comparing 20,806 ALS cases and 59,804 controls. Independently, we performed a rare variant burden analysis comparing 1,138 index familial ALS cases and 19,494 controls. Through both approaches, we identified kinesin family member 5A (KIF5A) as a novel gene associated with ALS. Interestingly, mutations predominantly in the N-terminal motor domain of KIF5A are causative for two neurodegenerative diseases: hereditary spastic paraplegia (SPG10) and Charcot-Marie-Tooth type 2 (CMT2). In contrast, ALS-associated mutations are primarily located at the C-terminal cargo-binding tail domain and patients harboring loss-of-function mutations displayed an extended survival relative to typical ALS cases. Taken together, these results broaden the phenotype spectrum resulting from mutations in KIF5A and strengthen the role of cytoskeletal defects in the pathogenesis of ALS.Peer reviewe

Contesti attivi : premesse per l'azione

La tesi si propone fin da subito di chiarire eventuali equivoci: come mail una psicologa clinica si trova a sviluppare un lavoro di ricerca in un Dipartimento di Studi Urbani? Il rischio di equivoci è dato dal possibile fraintendimento nei confronti di una disciplina che normalmente viene significata come pratica orientata alla cura o indirizzata all’adattamento dei soggetti in determinati contesti. La psicologia, infatti, viene concepita come una prassi che conforma e cerca di riportare gli individui alla normalità. Questo non sorprende, in quanto essa, una scienza giovane e debole, per acquisire legittimazione nel campo sociale si è appoggiata per decenni al modello medico senza avere però precise teorie eziopatogenetiche delle forme da curare né delle tecniche in tal senso. Per trattare questa problematicità la psicologia ha cominciato a ragionare sui costrutti specifici della disciplina e a metterli in relazione con domande che venivano dai contesti sociali: esse avevano a che fare con le criticità esperite da individui, gruppi e organizzazioni in relazione ai contesti di esperienza. Guardando alla psicologia come disciplina che si sviluppa con l’incontro di ‘domande’ risulta più facile comprendere l’approdo al Dipartimento di Studi Urbani che rappresenta solo il punto di partenza della ricerca. La tesi vuole affrontare la crisi che la disciplina della pianificazione sta vivendo in coerenza con le trasformazioni politico, sociali e culturali proprie della contemporaneità. Questo cambiamento ha imposto alla disciplina di allargare il capo di studio, allentare le frontiere e attingere ad altri campi disciplinari. Tra gli obbiettivi che essa si pone vi è quello di mettere a fuoco i quadri concettuali e gli strumenti operativi nel campo della pianificazione territoriale e dello sviluppo Il cambiamento più consistente che la disciplina ha affrontato negli ultimi decenni è quello di aver messo in discussione il paradigma razionale, a favore di altri tipi di razionalità (limitata, incrementale, comunicativa). A questo si aggiunge l’aver cominciato a prestare attenzione alle componenti emozionali attive dentro i processi decisionali. Ciononostante i risultati delle innovazioni non sembrano essere soddisfacenti. Si fanno strada nella letteratura e nella critica posizioni dissacranti nei confronti della disciplina e delle sue possibilità di perseguimento di obiettivi. La tesi assume questo sfondo come una domanda di ricerca: perché l’azione pianificatoria in questo momento è in crisi rispetto alla propria capacità di scopo? e quali possono essere le alternative per uscire da questo impasse? L’ipotesi è che l’aver messo in discussione il paradigma razionale, insieme alla riammissione di una nozione ampia di ragione, non aiuti a produrre un cambiamento nel modo di concepire l’azione pianificatoria, perché la rinuncia al modello di un operatore razionale, come qualificazione dell’attore sociale, non elimina il fatto che questo modello venga comunque e implicitamente assunto come un criterio normativo. La tesi che si sostiene è che i processi psicosociali non siano da intendersi solamente come processi di tipo razionale e intenzionale, né l’introduzione di razionalità limitata, incrementale e comunicativa è sufficiente a rendere conto di loro. Essi sono piuttosto organizzati da dimensioni emozionali che attengono ad un’altra logica del funzionamento mentale, lontano dall’essere razionale bensì rispondente al modo di funzionare inconscio della mente. Non avere teorie e strumenti per considerare la loro presenza non fa in modo che questa componente non influisca sugli esiti dell’azione ma lascia solo che essa agisca senza essere pensata. Questo avviene in ogni aspetto della realtà: nelle teorie, nei comportanti, nelle pratiche. Questa tesi si popone quindi di reintegrare la componente emozionale in una più ampia riflessione inerente le criticità che la pianificazione sta affrontando. L’analisi svolta è fondata sul metodo del paradigma indiziario e il testo si sviluppa in coerenza con gli obiettivi della metodologia applicata. Si può pensare al testo come all’esplicitarsi, per passi successivi, dell’analisi su di un caso, dove per caso si intende la sommatoria di pretesti e di domande inerenti le criticità che la disciplina sta affrontando, da cui la tesi prende le mosse. La tesi è strutturata in 6 capitoli. In ogni capitolo si colgono degli indizi e si costruisce di volta in volta, intorno ad essi, una riflessione. Nel primo capitolo si delinea dal punto di vista epistemologico e metodologico il posizionamento assunto nell’istituzione del processo di conoscenza e nella scelta dell’oggetto di tale conoscenza. Vengono analizzate in termini psicologici tre diverse situazioni, considerate indizi della domanda della pianificazione. Da una prima analisi condotta a partire da questi indizi si evidenzia come il problema della pianificazione stia nel modo in cui l’azione costruisce le premesse per orientarsi al suo scopo. Nel secondo capitolo si procede a una categorizzazione di tali problematicità considerando l’azione un particolare costrutto psicosociale. In termini psicosociali l’azione è orientata ad uno scopo e, al contempo, da uno scopo. L’azione intenzionale orientata allo scopo implica un sistema decisionale: quanto emerso nel primo capitolo fa presupporre che la pianificazione in questo momento sia in difficoltà nell’orientarsi al suo scopo e, in merito a questa difficoltà, le scelte che fa sembrerebbero finalizzate implicitamente all’obiettivo di conservare l’idea che ha di sé, anche se esplicita una critica al proprio paradigma di conoscenza ed azione. Per capire questa contraddizione servono modelli di conoscenza in grado di trasformare un’irrazionalità in informazione. Nel terzo capitolo si dimostra come i diversi modelli che hanno messo in crisi il paradigma della razionalità in realtà non lo abbiano fatto sulle premesse di fondo assumendo la qualificazione dell’attore razionale implicitamente come modello normativo e conferendo all’emozione una dimensione marginale. In relazione a questo il quarto capitolo propone una teoria della relazione azione-contesto che integra le componenti emozionali nei processi decisionali. Le emozioni vengono concepite come quelle premesse di senso che organizzano comportamenti, teorie, decisioni, scelte e preferenze. Nel quinto capitolo si utilizzano le ipotesi e i costrutti esplicitati nei precedenti per capire come nella letteratura di campo si organizza il discorso intorno alla criticità della pianificazione. Si attinge ad una letteratura disciplinare ma con un modello di lettura psicologico che permette di evidenziare quanto la pianificazione si ancori a finalità traducendole in azione nel momento in cui è difficile per essa tradurle in obiettivi verificabili. Sostanzialmente si fa portatrice di obiettivi che non sono tecnici traducendoli però in normatività. Questo avviene perché vi è una sovrapposizione tra fenomenologie e processi implicati entro tali fenomenologie e una assenza di specifici modelli per leggere e conseguentemente intervenire sugli stessi. Il sesto capitolo è il tentativo di confronto con un contesto e l’occasione per mettere alla prova la teoria sulla relazione azione-contesto. Si tratta di una analisi della domanda condotta ad Arezzo nell’ambito degli studi preparatori per la redazione del Piano Integrato di Sviluppo Sostenibile della città. Il piano è stato redatto in risposta al bando Regionale per assegnazione dei fondi strutturali comunitari nell’ambito della programmazione 2007-2013. Tra le finalità esplicitate dall’amministrazione quello di perseguire lo sviluppo territoriale e di innescare un cambiamento nel modo di intendere le potenzialità di sviluppo della città. In coerenza con quanto affrontato nei capitoli precedenti per attivare sviluppo è necessario intercettare i processi che lo sottendono. Il piano quindi rappresenta il risultato di una prestazione professionale ma non il prodotto dell’azione di sviluppo. Il prodotto è la capacità della committenza di utilizzare il piano per produrre sviluppo. Piano e sviluppo non coincidono e anche la consecutio logica tra piano e cambiamento non è scontata. L’analisi della domanda e delle culture locali condotta in abito aretino consente di mettere in luce il processo attivo sottostante alla fenomenologia di una domanda di sviluppo. In conclusione il lavoro svolto consente di guardare ad alcune fragilità della disciplina come a potenzialità in stato critico. Le emozioni che caratterizzano l’appartenenza alla disciplina sono caratterizzate da impotenza e da normatività. La crisi in cui verte la pianificazione è strettamente legata al cambiamento della domanda sociale. Mentre nella modernità la dimensione normativa offriva un ancoraggio utile per significare la domanda sociale oggi questo senso entra in crisi. La domanda si complessifica e si iper-differenzia. Di conseguenza se la pianificazione si vuole occupare di fenomenologie sociali (l’abitare, lo sviluppo, il buon governo, la sostenibilità…) è opportuno cominciare a ragionare su come le conoscenze e le competenze che ha intercettano con esito positivo i processi che sottendono ai fenomeni sociali. La pianificazione sembra affrontare un cambiamento epistemologico, dunque, oltre che teorico e pratico rispetto al quale il contributo del modo di funzionare inconscio della mente offre possibili aperture

The fuel and the engine. A general semio-cultural psychological framework for social intervention

This paper focuses on local development policy, intended as a prototype of intervention aimed at promoting social change. Although numerous theoretical and practical efforts have been made in the last 60 years (Banks &amp; Shenton, 2001; Berg, 1993; Hansen et al, 2000, Kaplan, 1999, Schacter, 2000; World Bank, 2001), there is a rather widespread dissatisfaction with the results of the interventions (Banerjee, 2007; Cassen et al., 1994; De Leo &amp; Fini, 2012; Easterly, 2006; Michalopoulos et al., 1987; Mosely, 1987; Mosely et al., 2006; White, 1992). Criticisms show that policies prove to be effective only in territories which already have a well established economic base and benefit from virtuous forms of governance. (Hermes et al., 2001)

Editoriale

Non disponibile