Rôle du noyau subthalamique dans les processus motivationnels et la dépendance à la cocaïne

Le circuit mésolimbique est depuis longtemps connu pour son implication dans la dépendance à la cocaïne du fait que la drogue augmente directement la transmission dopaminergique de l'aire tegmentale ventrale (ATV) vers le striatum ventral. Le noyau subthalamique (NST), bien connu pour son rôle dans les processus moteurs en servant de relai aux voies des ganglions de la base pourrait, de plus, être intégré au circuit mésolimbique du fait de sa connectivité aux structures limbiques telles que le pallidum ventral ou le cortex préfrontal. De plus, l'inactivation de ce noyau, par lésion ou stimulation haute fréquence (SHF), diminue les comportements compulsifs, ainsi que la motivation incitative pour la cocaïne (évaluée grâce au paradigme de préférence de place conditionnée (PPC) et au test de ratio progressif). Au contraire, elle augmente la motivation incitative pour les récompenses naturelles. Cet effet opposé conduit à l'hypothèse selon laquelle le NST pourrait être une cible pour le traitement de la dépendance à la cocaïne puisque le but de ce traitement est de diminuer la motivation pour la drogue sans diminuer la motivation pour les récompenses naturelles. Cependant, dans les expériences précédentes, les rats étaient restreints en nourriture quand ils étaient testés sur leur motivation pour nourriture alors qu'ils ne l'étaient pas quand ils étaient testés sur leur motivation pour la cocaïne. Donc, pour contrôler cette condition, nous avons testé si des rats NST lésés nourris ad libitum continueraient de présenter une augmentation de leur motivation pour la nourriture. Nous avons montré que les effets de la lésion du NST sur la motivation pour la nourriture sont indépendants de la condition de nourrissage des animaux. Une seconde expérience a été réalisée afin d'observer si les effets de la SHF du NST sur la motivation pour la cocaïne et la nourriture sont modulés en fonction de l'intégrité de la voie nigrostriée. Les résultats préliminaires révèlent que la réduction de la motivation pour la cocaïne après SHF du NST est indépendante de l'intégrité de la voie nigrostriée. En revanche, l'augmentation de la motivation pour la nourriture semble dépendre de son intégrité. De plus, de manière surprenante, nous montrons que la lésion de la voie nigrostriée augmente la motivation incitative pour la nourriture mais n'a pas d'effet sur celle pour la cocaïne. Ces résultats supportent l'idée que différents circuits sont recrutés par la motivation pour la nourriture vs. pour la cocaïne. Pour tester l'hypothèse selon laquelle le NST pourrait constituer une cible pour le traitement de la dépendance à la cocaïne, nous avons également examiné si la lésion du NST pourrait avoir des effets préventifs et curatifs sur l'escalade de prise de cocaïne, observée lorsque les rats ont un accès long (6h) à des sessions d'auto-administration. Nous avons montré que la lésion du NST prévient l'escalade. De plus, elle diminue la consommation des animaux, une fois l'escalade installée, suggérant ainsi un effet curatif de la lésion du NST. Comme la cocaïne a des effets anxiogènes, nous nous sommes demandés si ces effets pourraient avoir été potentialisés par la lésion du NST, entraînant une réduction des visites de l'environnement associé à la cocaïne dans les expériences de PPC. Nous avons donc testé l'effet de la lésion du NST sur l'anxiété induite par la cocaïne à l'aide d'un test de labyrinthe en croix surélevé. La lésion n'avait pas d'effet après une injection de cocaïne (10mg/kg). Cependant, après 4 injections de cocaïne (reproduisant le niveau d'injection du PPC), la lésion du NST diminuait le nombre d'entrées dans les différentes parties du labyrinthe, alors que, sans lésion, ces injections produisaient une augmentation de ce nombre. Egalement, alors que l'exploration des bras ouverts était réduite dans le temps pour le groupe contrôle, elle ne l'était pas pour le groupe NST. Ces résultats suggèrent que la lésion du NST n'aurait pas modifié les effets anxiogènes de la cocaïne mais aurait augmenté ses effets psychomoteurs. En conclusion, ma thèse prouve que le NST joue un rôle dans les processus opposants qui servent à diminuer les effets psychomoteurs de la cocaïne après des administrations prolongées. Ceci est en accord avec la place anatomo-fonctionnelle du NST dans les circuits des ganglions de la base puisque le NST est le seul noyau capable de s'opposer à la desinhibition des structures de sorties induite par l'augmentation de l'influx dopaminergique lors de prises abusives de cocaïne.The mesolimbic circuit has long been implicated in cocaine addiction since this drug directly increases dopaminergic transmission from ventral tegmental area (VTA) to ventral striatum. The subthalamic nucleus (STN) is well known for its role in motor processes (working as a relay for basal ganglia pathways). In addition, it might be a part of the mesolimbic circuit as it is branched to limbic structures such as ventral pallidum or prefrontal cortex. Moreover, inactivating the STN by lesion or high frequency stimulation (HFS) decreases compulsive behaviors and incentive motivation for cocaine (assessed in conditioned place preference (CPP) paradigm and in the progressive ratio test). In contrast it increases the motivation for natural reward. This opposite effect lead to the hypothesis that STN could be a target to cure cocaine addiction, since the goal to treat cocaine addiction is to decrease the motivation for the drug without diminishing motivation for natural rewards. However, rats tested in those experiments were deprived when tested for food motivation while they were not when tested for cocaine motivation. Thus, in order to control deprivation condition, we have tested whether or not rats feed ad libitum would still show enhanced motivation for food. We have shown that the effect of STN lesion on food motivation is independent of feeding condition. A second experiment using dopaminergic depletion allowed to show that the effects of STN HFS on motivation for cocaine and food are differentially modulated by the nigrostriatal pathway integrity. Preliminary results revealed that reduced motivation for cocaine after STN HFS is independent of the nigrostriatal pathway integrity. In contrast, increased motivation for food after STN HFS seems to depend of dopaminergic system integrity. Moreover, surprisingly, we show that lesioning the nigrostriatal pathway enhanced incentive motivation for food but had no effect on incentive motivation for cocaine as measured in the CPP paradigm. These results support the idea that motivation for food vs. cocaine recruit different circuits. To test the hypothesis that STN could be a target to treat cocaine addiction, we also examined whether or not lesioning the STN can have preventative or curative effects on escalation of cocaine intake while rats are exposed in long-access (6h) self-administration sessions. We have shown that STN lesions prevent escalation of cocaine consumption. In addition, we have also shown that STN lesions decrease consumption in animals that have escalated in their cocaine intake, thus validating a curative effect of the STN lesion. Since cocaine can have anxiogenic effects, we wondered whether these effects could have been potentiated by the STN lesion to reduce the visits to the environment paired with cocaine in the CPP experiments. To address this issue, we have tested the effect of STN lesion on anxiety induced by cocaine, using an elevated plus maze. No effect of STN lesion was found after one cocaine injection (10mg/kg i.p.). However, after four injections of cocaine (mimicking the CPP schedule), STN lesioned rats showed a decrease of the number of entries in the different parts of the maze, while the controls showed an increase of this number. In addition, while exploration of open arms was reduced in time in the control group, it was not in STN rats. Those results suggest that lesioning the STN could not have increased the anxiogenic effect of the drug, but could have increased its psychomotor effect. In conclusion, my thesis evidences a role for STN in opponent processes serving to decrease psychomotor effect of the cocaine after prolonged administration. This is in accordance with anatomo- functional placement of the STN in basal ganglia circuitry, as STN is the sole nucleus able to counteract output structure desinhibition induced by the increased of dopamine flux during cocaine binge

Subthalamic nucleus high frequency stimulation prevents and reverses escalated cocaine use

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