Implementation of a clinical dosimetry workflow to perform personalized dosimetry for internal radiotherapy

La médecine nucléaire est une spécialité médicale qui étudie la physiologie des organes et le métabolisme de divers types de tumeurs. La médecine nucléaire utilise des produits pharmaceutiques liés à un isotope radioactif. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) est une spécialité de la médecine nucléaire où le vecteur est dirigé vers des cibles, généralement des tumeurs, et où l'action des rayonnements ionisants vise à détruire les tumeurs. Le suivi et l'optimisation de la RMT nécessitent l'évaluation de l'irradiation délivrée au patient (dosimétrie). Il y a un manque de standardisation en dosimétrie interne. Cette thèse propose une approche standardisée avec des flux de travail descriptifs pour la dosimétrie clinique. Un logiciel appelé OpenDose3D, basé sur 3D-Slicer en tant que module open source mettant en oeuvre les flux de travail proposés, est développé, validé et mis à la disposition du public. Le module a été utilisé en recherche clinique dans le projet MEDIRAD.Nuclear medicine is a medical specialty that studies the physiology of organs and the metabo-lism of various types of tumors. Nuclear medicine uses pharmaceuticals bound to a radioactive isotope. Molecular radiotherapy (MRT) is a specialty of nuclear medicine where the vector is directed to targets, usually tumors, and the action of ionizing radiation is aimed at destroying tumors. The follow-up and optimization of MRT requires the evaluation of the irradiation delivered to the patient (dosimetry). There is a lack of standardization in internal dosimetry. This thesis provides a standardized approach with descriptive clinical dosimetry workflows. A software named OpenDose3D, based in 3D-Slicer and implementing the proposed workflows was developed, validated and was made publicly available as an open source module. The module was used in clinical research within the MEDIRAD project

Lipase hormono-sensible nucléaire et signalisation TGFbeta de l'adipocyte

Le travail présenté dans cette thèse de doctorat s'intéresse à l'adipocyte, la cellule prototypique du tissu adipeux spécialisée dans le métabolisme. Mon travail de thèse a d'abord été dédié au développement et à l'utilisation de modèles de culture d'adipocytes. Une revue publiée détaille les modèles d'études in vitro permettant l'étude de la biologie de l'adipocyte. Elle délimite les avantages et inconvénients des différentes techniques de maintien en survie d'adipocytes ex vivo et des modèles de culture cellulaire de progéniteurs. Cependant, ceux-ci ne récapitulent à l'heure actuelle que partiellement le phénotype de l'adipocyte mature retrouvé in vivo. Un premier objectif de ma thèse a été dès lors de développer un modèle de culture de progéniteurs adipocytaires murins en 3D, dans le but de favoriser leur différenciation en comparaison des cultures conventionnelles en 2D. Dans ces cultures de sphéroïdes, nous obtenons des adipocytes au phénotype plus mature, comme en témoigne la formation d'une gouttelette lipidique uniloculaire et une augmentation de l'expression génique des différents marqueurs de l'adipocyte mature. Ces travaux ont été inclus dans une publication commune avec des chercheurs du Karolinska Institute de Stockholm, qui ont développé un modèle similaire à partir de progéniteurs humains. Le principal objectif de mes travaux de thèse a eu pour but de caractériser un nouveau rôle de la lipase hormono-sensible (LHS) dans le contrôle du phénotype et du métabolisme de l'adipocyte. Cette lipase a initialement été identifiée comme enzyme catalysant l'hydrolyse des triglycérides adipocytaires, une voie catabolique appelée lipolyse. Mes travaux de thèse ont eu pour but d'explorer de nouveaux rôles non enzymatiques de la LHS. Nous montrons ainsi que la LHS se localise au noyau de l'adipocyte, ce qui n'avait encore jamais été rapporté. Dans cet organite, la LHS participe au contrôle du programme transcriptionnel contrôlé par la voie TGFbeta. Dans l'adipocyte, la voie TGFbeta assure un tonus inhibiteur de la biogenèse mitochondriale et du métabolisme oxydatif, en inhibant notamment l'expression de PGC-1alpha, un co-activateur clé de ces phénomènes. A l'inverse, cette voie est aussi responsable d'une régulation positive sur la production de matrice extracellulaire. La voie TGFbeta est ainsi centrale dans le contrôle d'une homéostasie de l'adipocyte entre gènes contrôlant l'activité métabolique mitochondriale et gènes assurant la production de matrice extracellulaire. Nos travaux mettent en lumière la LHS comme pierre angulaire de ce contrôle. D'un point de vue mécanistique, la LHS interagit physiquement avec le facteur de transcription SMAD3, contrôlé par la voie TGFbeta, formant un complexe non canonique et spécifique de l'adipocyte. Le complexe LHS/SMAD3 favorise la transcription des gènes de la matrice extracellulaire. Nous montrons que l'inhibition tonique de l'expression de PGC-1alpha requiert en plus l'association d'un autre partenaire, SFPQ, facteur de transcription et protéine de liaison à l'ARN. La formation et la translocation nucléaire du complexe LHS/SMAD3 sont induites par une stimulation TGFbeta, alors que les phénomènes inverses sont favorisés suite à la phosphorylation de la LHS par la PKA en réponse à un stimulus lipolytique, induisant la translocation de la lipase à la gouttelette lipidique. Les mouvements subcellulaires de la LHS vont ainsi permettre un couplage entre la libération d'acides gras, par sa fonction d'enzyme cytosolique, et le contrôle de leur utilisation, par son rôle nucléaire inhibant le métabolisme oxydatif. Nous mettons en évidence une accumulation de LHS dans le noyau de l'adipocyte au cours de l'obésité chez la souris. Ce phénomène pourrait participer à la pathogenèse de l'obésité et de la résistance à l'action de l'insuline, caractérisées par une augmentation de la signalisation TGFbeta dans le tissu adipeux et des défauts de métabolisme adipocytaire.The work presented in the PhD thesis focuses on the adipocyte, the prototypical cell type of adipose tissue specialized in metabolism. My thesis work was first devoted to the development and use of adipocyte culture models. A published review article details the in vitro models to investigate adipocyte biology. It delineates the pros and cons of ex vivo mature adipocyte cultures and progenitor cell culture models. These models do not fully recapitulate the phenotype of mature adipocytes in an in vivo context. The first objective of my PhD was to develop 3D cultures of murine adipocyte native progenitors in order to achieve higher differentiation than conventional existing 2D cultures. In this spheroid culture, we obtained adipocytes displaying a more mature phenotype, as shown by the formation of unilocular lipid droplets along with increased gene expression of mature adipocyte markers. This work was included in a joint publication with scientists at the Karolinska Institute of Stockholm who developed a similar technique using human progenitors. The main research project during the PhD thesis has been the characterization of a new role of hormone-sensitive lipase (HSL) in the control of adipocyte phenotype and metabolism. This lipase has initially been identified as an enzyme catalyzing the hydrolysis of adipocyte triacylglycerol, a catalytic pathway named lipolysis. I investigated non enzymatic roles of HSL. We revealed the presence of HSL in adipocyte nucleus, a feature never reported. In this organelle, HSL participates to a transcriptional program controlled by the TGFbeta signaling pathway. In adipocytes, TGFbeta signaling was shown to promote tonic inhibition of mitochondrial biogenesis and oxidative metabolism, through repression of the expression of PGC-1alpha, a master transcriptional co-activator. Oppositely, this pathway exerts a positive regulation on extracellular matrix production. The TGFbeta signaling hence plays a central role in the control of adipocyte homeostasis between genes controlling mitochondrial metabolic activity and genes responsible for extracellular matrix deposition. Our work positions HSL as a cornerstone in this control. At the mechanistic level, HSL physically interacts with the TGFbeta-activated transcription factor SMAD3 through constitution of a cell-specific non-canonical complex. The HSL/SMAD3 complex facilitates the transcription of extracellular matrix genes. We show that tonic inhibition of PGC-1alpha expression requires an additional partner, the transcription factor and RNA-binding protein SFPQ. HSL/SMAD3 complex formation and nuclear translocation are induced in response to TGFbeta, whereas the opposite occurs following protein kinase A-mediated phosphorylation of HSL in response to lipolytic stimuli with HSL shuttling from the nucleus to the lipid droplet. The shuttling of HSL between different cellular compartments ensures coupling of fatty acid mobilization, through its cytosolic lipase function, with control of their utilization, through its nuclear role in inhibiting oxidative metabolism. In obese mice, HSL accumulates in adipocyte nuclei. This phenomenon might contribute to the pathogenesis of obesity and insulin resistance, characterized by increased adipose tissue TGFbeta signaling and defective adipocyte metabolism

Nanoparticules inorganiques luminescentes dopées aux lanthanides : synthèses, caractérisations et applications

Dans cette thèse, les nanoparticules d'oxysulfure et de fluorure de terres rares dopées au lanthanide sont explorées en tant que nanosondes pour des applications d'imagerie multimodale, de détection de température et d'imagerie temporelle. Le premier chapitre donne une brève introduction sur les nanoparticules susmentionnées et leurs propriétés optiques et leurs applications. Dans le chapitre 2, nous présentons une stratégie polyvalente pour la synthèse de 15 types de nanoparticules ultrapetites oxysulfure de terre rare (RE2O2S) d'une taille de 3 à 10 nm. Les NP Gd2O2S:Nd revêtues de PVP d'une taille de 6 nm sont synthétisées par une méthode d'échange de ligand. Nous démontrons que les NP Gd2O2S:Nd ultrapetites revêtues de PVP sont de bons agents de contraste en résonance magnétique pondérée (RM) T1 et T2, en tomodensitométrie (CT), en fluorescence dans le proche infrarouge (NIR-II) ainsi qu'en d'imagerie photoacoustique. Dans le chapitre 3, nous concevons une nouvelle hétérostructure cœur/coque dopé Ln3+. Des particules de Gd2O2S:20 %Yb,1%Tm ultra-petites (~ 5 nm) sont recouvertes d'une coque ß-NaYF4 optiquement inerte de ~ 4 nm par croissance épitaxiale, grâce au petit décalage de maille. Les nanoparticules à conversion ascendante Gd2O2S:20%Yb,1%Tm@NaYF4 core/shell UCNPs montrent une augmentation d'intensité de conversion ascendante de plus de 800 fois UCL par rapport à l'intensité du-coeur seul, une augmentation de durée de vie (transition 3H4 → 3H6 de Tm3+) de près de 1000 µs par rapport à 5 µs pour les cœur, et un rendement quantique de conversion ascendante jusqu'à 0,76 % à 155 W/cm2, ce qui est en concurrence avec d'autres UCNP à base de ß-NaYF4 avec des tailles similaires. Dans le chapitre 4, nous étudions le comportement thermique de la luminescence UC de nanoparticules Gd2O2S:20%Yb,1%Tm@NaYF4 et Gd2O2S:20%Yb,2%Er@NaYF4 cœur/coquille dans la plage de température de 293-473 K. Ensuite nous étudions comment la variation de la déformation du réseau influence le rapport de 4F9/2 → 4I15/2/4S3/2 → 4I15/2 de particules Gd2O2S:20%Yb,2%Er@NaYF4 avec une température variable. En outre, la sensibilité thermique relative record de 3,9% K-1 des particules Gd2O2S:20%Yb,1%Tm@NaYF4 est démontrée. Enfin, au chapitre 5, des objets cœur/coquille à conversion ascendante NaYF4:40%Gd,20%Yb,1%Tm@NaYF4:10%Yb@NaYF4:20%Nd,10%Yb sont synthétisés. Sur la base d'instruments optiques avancés, des spectres UCL à synchronisation temporelle et des durées de vie à 802 nm de Tm3+ sous une excitation laser de 808 nm sont mesurés, ce qui offre une possibilité théorique d'imagerie temporelle à l'aide des mêmes longueurs d'onde d'excitation et d'émission (~ 800 nm). Les conclusions et perspectives de ce travail sont explicitées dans le chapitre 6.In this thesis, lanthanide-doped rare earth oxysulfide and fluoride nanoparticles (NPs) are explored as nanoprobes for multimodal imaging, temperature sensing and time-gated imaging applications. The first chapter gives a brief introduction on the aforementioned nanoparticles and their optical properties and applications. In chapter 2, we present a versatile strategy for synthesis of 15 kinds of ultrasmall rare earth oxysulfide (RE2O2S) NPs with size of 3~10 nm. PVP-coated Gd2O2S:Nd NPs with size of 6 nm are synthesized through a ligand exchange method. We demonstrate that the ultrasmall PVP-coated Gd2O2S:Nd NPs are capable of T1 and T2 weighted magnetic resonance (MR), computed tomography (CT), second near infrared (NIR-II) fluorescence, photoacoustic, and ultrasound imaging. In chapter 3, we design a new Ln3+-doped core/shell heterostructure. ~5 nm ultrasmall Gd2O2S:20%Yb,1%Tm core is coated with ~4 nm optically inert ß-NaYF4 shell by epitaxial growth due to small lattice mismatch. The Gd2O2S:20%Yb,1%Tm@NaYF4 core/shell upconversion nanoparticles (UCNPs) show more than 800 times enhancement of upconversion luminescence (UCL) intensity compared to intensity of the core, lifetime (3H4 → 3H6 transition of Tm3+) of nearly 1000 µs compared to 5 µs of core, and upconversion quantum yield up to 0.76% at 155 W/cm2, which competes with other ß-NaYF4 based UCNPs with similar sizes. In chapter 4, we study UCL luminescence thermal enhancement behavior of Gd2O2S:20%Yb,1%Tm@NaYF4 and Gd2O2S:20%Yb,2%Er@NaYF4 core/shell UCNPs in the temperature range of 293-473 K. Then we further study how the variation of lattice strain influences the ratio of 4F9/2 → 4I15/2/4S3/2 → 4I15/2 of Gd2O2S:20%Yb,2%Er@NaYF4 core/shell UCNPs with varying temperature. Further, the highest relative thermal sensitivity of 3.9% K-1 of Gd2O2S:20%Yb,1%Tm@NaYF4 core/shell UCNPs is determined. In chapter 5, NaYF4:40%Gd,20%Yb,1%Tm@NaYF4:10%Yb@NaYF4:20%Nd,10%Yb core/shell/shell UCNPs are synthesized. Based on advanced optical instruments, time-gated UCL spectra and lifetimes at 802 nm of Tm3+ under 808 nm laser excitation are measured, which provide theoretical possibility for time-gated imaging using the same excitation and emission wavelengths (~800 nm). Conclusions and perspectives for this work are elucidated in chapter 6

Synthèse et rôle de l'oxyde nitrique d'origine bactérienne dans la symbiose fixatrice d'azote Ensifer meliloti/Medicago truncatula

Le monoxyde d’azote (NO) est une petite molécule gazeuse extrêmement réactive intervenant dans de nombreux processus biologiques. Dans les interactions hôte-pathogènes, le NO peut être produit par les deux partenaires et fait partie de l'arsenal de défense de l'hôte tout comme il fait aussi partie des armes d'attaque du pathogène. Les pathogènes se sont aussi adaptés en mettant en place des systèmes de réponse au NO produit par l'hôte. Dans les interactions symbiotiques plante-microorganismes, du NO a été également détecté. C’est le cas durant la symbiose fixatrice d’azote entre la bactérie Ensifer meliloti et la légumineuse Medicago truncatula. Dans cette interaction il a été montré que non seulement le NO est important lors de l'infection par le symbionte, mais qu'il peut aussi avoir un rôle à des étapes plus tardives comme lors de la fixation d'azote ou de la senescence nodulaire. Dans les nodules, le NO est produit par les deux partenaires avec une contribution d’environ 30% pour la bactérie. Chez la plante, des travaux récents ont montré que la synthèse de NO reposait en grande partie sur des nitrate réductases couplées à la chaine mitochondriale de transfert d'électrons. Coté bactérien, seule la voie de dénitrification était connue comme voie de synthèse possible du NO. Ce travail de thèse pose deux questions centrales : Quelles sont les voies de synthèse du NO chez E. meliloti ? et quel est le rôle du NO produit par les bactéries dans l'interaction symbiotique ? Nous avons montré que E. meliloti ne possède pas de NO synthase capable de produire du NO comme il en existe chez certaines bactéries pathogènes. Seule la voie de dénitrification est responsable de la synthèse du NO chez E. meliloti en vie libre et durant la symbiose. Nous avons aussi montré que la bactérie possède une voie assimilatrice du nitrate fonctionnelle, permettant de contribuer à la production de NO en augmentant la quantité de nitrite disponible pour alimenter la voie de dénitrification. La voie assimilatrice est active aussi bien en aérobie qu'en conditions micro-aérobiques mais ne contribuerait pas à la production de NO dans les nodules symbiotiques. Des résultats préliminaires montrent que cette voie serait régulée par un système à deux composants mais aussi, de façon originale, par un ARN non codant. Enfin nous avons montré que le NO produit par la bactérie ne présente pas de rôle essentiel, ni durant les étapes précoces, ni dans les étapes plus tardives de la symbiose. L'ensemble des résultats nous permet de proposer un modèle des voies de production de NO chez E. meliloti et suggère que dans les interactions symbiotiques le NO bactérien ne joue pas un rôle aussi déterminant que dans les interactions hôtes-pathogènes.Nitric oxide (NO) is a small, highly reactive gaseous molecule involved in many biological processes. In host-pathogen interactions, NO can be produced by both partners and is part of the host defense arsenal but can also be used by the pathogen as a weapon for a successful infection. In addition, pathogens have evolved responses consisting in adaptation to NO or degradation of this toxic molecule. In symbiotic plant-microorganism interactions, NO has also been detected. Indeed, during the nitrogen-fixing symbiosis between the bacterium Ensifer meliloti and the model legume Medicago truncatula, it has been shown that not only NO is important during the infection of the plant root by the symbiont, but also that it can play a role at later stages such as during nitrogen fixation or nodule senescence. In nodules, NO is produced by both partners with a contribution of about 30% by the bacteria. In plants, recent work has shown that NO synthesis is essentially based on nitrate reductases coupled to the mitochondrial electron transfer chain. On the bacterial side, only the denitrification pathway was known as a possible NO synthesis pathway. This thesis work focuses on two main questions: Are there different NO synthesis pathways in E. meliloti ? and what is the role of bacterial NO in the symbiotic interaction? We have shown that E. meliloti does not possess a NO synthase capable of producing NO as it can be found in some pathogenic bacteria. Denitrification is the only pathway involved in NO synthesis in E. meliloti either in its free life or during symbiosis. We have also shown that the bacterium displays a functional nitrate assimilatory pathway which contributes to NO production by increasing the amount of nitrite available to feed the denitrification pathway. The assimilatory pathway is active under both aerobic and microaerobic conditions, however it does not contribute to NO production in symbiotic root nodules of legumes. Preliminary results show that this pathway is regulated by a two-component system but could also be regulated by a non-coding RNA. Finally, we have shown that NO produced by the bacterium does not play an essential role, neither during the early stages, nor in the later stages of symbiosis. Altogether, these results allow us to propose a model of the NO production pathways in E. meliloti and suggest that in symbiotic interactions, bacterial NO does not play such a determining role as observed in host-pathogen interactions

Analyses moléculaires du traitement et de l'apprentissage visuels chez les abeilles mellifères

Ici, nous avons développé des études couvrant l'exploration des propriétés de l'opsine et les changements d'expression des gènes dans le cerveau de l'abeille pendant l'apprentissage et la rétention des couleurs afin de combler ce vide. Nous avons caractérisé la distribution de l'opsine dans le système visuel des abeilles, en nous concentrant sur la présence de deux types d'opsines vertes (Lop1 et Lop2). Nous avons confirmé que Lop1 n'est présente que dans les ommatidies de l'œil composé, tandis que Lop2 était confinée aux ocelles. Nous discutons des raisons de cette ségrégation spatiale, puis développons une approche CRISPR/Cas9 pour déterminer les éventuelles différences fonctionnelles entre ces opsines. Nous avons créé avec succès des abeilles mutantes adultes lop1 et lop2 au moyen de la technologie CRISPR/Cas9 et nous avons également développé des mutants du gène blanc comme contrôle de l'efficacité de notre méthode. Nous décrivons la méthodologie CRISPR/Cas9 utilisée dans notre travail et présentons les résultats des tests fonctionnels des mutants générés au moyen d'un protocole de conditionnement dans lequel les abeilles apprennent à inhiber la phototaxie vers la lumière chromatique basée sur la punition par choc électrique (protocole Icarus). Les mutants White et Lop2 ont appris à inhiber la phototaxie spontanée à la lumière bleue mais pas les mutants Lop1. Ces résultats indiquent que les réponses phototactiques à la lumière bleue sont médiées principalement par les photorécepteurs à œil composé contenant Lop1 mais pas par le système ocellaire qui contiennent Lop2. En conséquence, les mutants blancs et Lop2 présentaient une mémoire aversive pour la couleur comparable aux abeilles témoins, mais les mutants Lop1 ne présentaient aucune mémoire. Nous discutons ces résultats en termes de vision chromatique et des conséquences que la mutation induite pourrait avoir sur d'autres mécanismes de signalisation neuronale. Enfin, nous avons analysé l'expression immédiate des gènes précoces (IEG) dans des zones spécifiques du cerveau de l'abeille après l'apprentissage des couleurs dans un environnement de réalité virtuelle (VR). Nous avons soumis les abeilles à une VR 2D dans laquelle seuls les mouvements latéraux des stimuli étaient possibles et à une VR 3D qui procurait une sensation plus immersive. Nous avons analysé les niveaux d'expression relative de trois IEG (kakusei, Hr38 et Egr1) dans les calices des corps de champignons, les lobes optiques et le reste du cerveau après l'apprentissage de la discrimination des couleurs. Dans la réalité virtuelle 3D, les apprenants qui ont réussi ont présenté une régulation positive d'Egr1 uniquement dans les calices des corps de champignons, révélant ainsi une implication privilégiée de ces régions cérébrales dans l'apprentissage associatif des couleurs. Pourtant, dans le 2D VR; Egr1 était régulé à la baisse dans les OL, tandis que Hr38 et kakusei étaient régulés à la baisse dans les calices des MB. Bien que les deux scénarios VR pointent vers des activations spécifiques des calices des corps de champignons (et des circuits visuels dans la VR 2D), la différence détectée suggère que les différentes contraintes des deux VR peuvent conduire à différents types de phénomènes neuronaux. Alors que les scénarios VR 3D permettant la navigation et l'apprentissage exploratoire peuvent conduire à une régulation positive de l'IEG, les scénarios VR 2D dans lesquels les mouvements sont limités induisent des niveaux plus élevés d'activité inhibitrice dans le cerveau de l'abeille. Dans l'ensemble, nous proposons une série de nouvelles explorations du système visuel, y compris de nouvelles analyses fonctionnelles et le développement de nouvelles méthodes pour étudier la fonction de l'opsine, qui font progresser notre compréhension de la vision et de l'apprentissage visuel des abeilles.Honey bees are endowed with the capacity of color vision as they possess three types of photoreceptors in their retina that are maximally sensitive in the ultraviolet, blue and green domains owing to the presence of corresponding opsin types. While the behavioral aspects of color vision have been intensively explored based on the easiness by which free-flying bee foragers are trained to color stimuli paired with sucrose solution, the molecular underpinnings of this capacity have been barely explored. Here we developed studies that spanned the exploration of opsin properties and changes of gene expression in the bee brain during color learning and retention in controlled laboratory protocols to fill this void. We characterized opsin distribution in the honey bee visual system, focusing on the presence of two types of green opsins (Amlop1 and Amlop2), one of which (Amlop2) was discovered upon sequencing of the bee genome. We confirmed that Amlop1 is present in ommatidia of the compound eye but not in the ocelli, while Amlop2 is confined to the ocelli. We developed a CRISPR/Cas9 approach to determine possible functional differences between these opsins. We successfully created Amlop1 and Amlop2 adult mutant bees by means of the CRISPR/Cas9 technology and we also produced white-gene mutants as a control for the efficiency of our method. We tested our mutants using a conditioning protocol in which bees learn to inhibit attraction to chromatic light based on electric-shock punishment (Icarus protocol). White and Amlop2 mutants learned to inhibit spontaneous attraction to blue light while Amlop1 mutants failed to do so. These results indicate that responses to blue light, which is also partially sensed by green receptors, are mediated mainly by compound-eye photoreceptors containing Amlop1 but not by the ocellar system in which photoreceptors contain Amlop2. Accordingly, 24 hours later, white and Amlop2 mutants exhibited an aversive memory for the punished color that was comparable to control bees but Amlop1 mutants exhibited no memory. We discuss these findings based on controls with eyes or ocelli covered by black paint and interpret our results by discussing use of chromatic vs. achromatic vision via the compound eyes and the ocelli, respectively. Finally, we analyzed immediate early gene (IEG) expression in specific areas of the bee brain following color vision learning in a virtual reality (VR) environment. We changed the degrees of freedom of this environment and subjected bees to a 2D VR in which only lateral movements of the stimuli were possible and to a 3D VR which provided a more immersive sensation. We analyzed levels of relative expression of three IEGs (kakusei, Hr38, and Egr1) in the calyces of the mushroom bodies, the optic lobes and the rest of the brain after color discrimination learning. In the 3D VR, successful learners exhibited Egr1 upregulation only in the calyces of the mushroom bodies, thus uncovering a privileged involvement of these brain regions in associative color learning. Yet, in the 2D VR, Egr1 was downregulated in the OLs while Hr38 and kakusei were coincidently downregulated in the calyces of the MBs in the learned group. Although both VR scenarios point towards specific activations of the calyces of the mushroom bodies (and of the visual circuits in the 2D VR), the difference in the type of expression detected suggests that the different constraints of the two VRs may lead to different kinds of neural phenomena. While 3D VR scenarios allowing for navigation and exploratory learning may lead to IEG upregulation, 2D VR scenarios in which movements are constrained may induce higher levels of inhibitory activity in the bee brain. Overall, we provide a series of new explorations of the visual system, including new functional analyses and the development of novel methods to study opsin function, which advances our understanding of honey bee vision and visual learning

Event detection on streams of short texts for decision-making

L'objectif de cette thèse est de concevoir d'évènements sur les réseaux sociaux permettant d'assister les personnes en charge de prises de décisions dans des contextes industriels. Le but est de créer un système de détection d'évènement permettant de détecter des évènements à la fois ciblés, propres à des domaines particuliers mais aussi des évènements généraux. En particulier, nous nous intéressons à l'application de ce système aux chaînes d'approvisionnements et plus particulièrement celles liées aux matières premières. Le défi est de mettre en place un tel système de détection, mais aussi de déterminer quels sont les évènements potentiellement impactant dans ces contextes. Cette synthèse résume les différentes étapes des recherches menées pour répondre à ces problématiques. Architecture d'un système de détection d'évènements Dans un premier temps, nous introduisons les différents éléments nécessaires à la constitution d'un système de détection d'évènements. Ces systèmes sont classiquement constitués d'une étape de filtrage et de nettoyage des données, permettant de s'assurer de la qualité des données traitées par le reste du système. Ensuite, ces données sont représentées de manière à pouvoir être regroupées par similarité. Une fois ces regroupements de données établis, ils sont analysés de manière à savoir si les documents les constituants traitent d'un évènement ou non. Finalement, l'évolution dans le temps de ces évènements est suivie. Nous avons proposé au cours de cette thèse d'étudier les problématiques propres à chacune de ces étapes. Représentation textuelles de documents issus des réseaux sociaux Nous avons comparé différentes méthodes de représentations des données textuelles, dans le contexte de notre système de détection d'évènements. Nous avons comparé les performances de notre système de détection à l'algorithme First Story Detection (FSD), un algorithme ayant les mêmes objectifs. Nous avons d'abord démontré que le système que nous proposons est plus performant que le FSD, mais aussi que les architectures récentes de réseaux de neurones (transformeur) sont plus performantes que TF-IDF dans notre contexte, contrairement à ce qui avait été montré dans le contexte du FSD. Nous avons ensuite proposé de combiner différentes représentations textuelles afin d'exploiter conjointement leurs forces. Détection d'évènement, suivi et évaluation Nous avons proposé des approches pour les composantes d'analyse de regroupement de documents ainsi que pour le suivi de l'évolution de ces évènements. En particulier, nous utilisons l'entropie et la diversité d'utilisateurs introduits dans [Rajouter les citations] pour évaluer les regroupements. Nous suivons ensuite leur évolution au cours du temps en faisant des comparaisons entre regroupements à des instants différents, afin de créer des chaînes de regroupements. Enfin, nous avons étudié comment évaluer des systèmes de détection d'évènements dans des contextes où seulement peu de données annotées par des humains sont disponibles. Nous avons proposé une méthode permettant d'évaluer automatiquement les systèmes de détection d'évènement en exploitant des données partiellement annotées. Application au contexte des matières premières. Afin de spécifier les types d'évènements à superviser, nous avons mené une étude historique des évènements ayant impacté le cours des matières premières. En particulier, nous nous sommes focalisé sur le phosphate, une matière première stratégique. Nous avons étudié les différents facteurs ayant une influence, proposé une méthode reproductible pouvant être appliquée à d'autres matières premières ou d'autres domaines. Enfin, nous avons dressé une liste d'éléments à superviser pour permettre aux experts d'anticiper les variations des cours.The objective of this thesis is to design an event detection system on social networks to assist people in charge of decision-making in industrial contexts. The event detection system must be able to detect both targeted, domain-specific events and general events. In particular, we are interested in the application of this system to supply chains and more specifically those related to raw materials. The challenge is to build such a detection system, but also to determine which events are potentially influencing the raw materials supply chains. This synthesis summarizes the different stages of research conducted to answer these problems. Architecture of an event detection system First, we introduce the different building blocks of an event detection system. These systems are classically composed of a data filtering and cleaning step, ensuring the quality of the data processed by the system. Then, these data are embedded in such a way that they can be clustered by similarity. Once these data clusters are created, they are analyzed in order to know if the documents constituting them discuss an event or not. Finally, the evolution of these events is tracked. In this thesis, we have proposed to study the problems specific to each of these steps. Textual representation of documents from social networks We compared different text representation models, in the context of our event detection system. We also compared the performances of our event detection system to the First Story Detection (FSD) algorithm, an algorithm with the same objectives. We first demonstrated that our proposed system performs better than FSD, but also that recent neural network architectures perform better than TF-IDF in our context, contrary to what was shown in the context of FSD. We then proposed to combine different textual representations in order to jointly exploit their strengths. Event detection, monitoring, and evaluation We have proposed different approaches for event detection and event tracking. In particular, we use the entropy and user diversity introduced in ... to evaluate the clusters. We then track their evolution over time by making comparisons between clusters at different times, in order to create chains of clusters. Finally, we studied how to evaluate event detection systems in contexts where only few human-annotated data are available. We proposed a method to automatically evaluate event detection systems by exploiting partially annotated data. Application to the commodities context In order to specify the types of events to supervise, we conducted a historical study of events that have impacted the price of raw materials. In particular, we focused on phosphate, a strategic raw material. We studied the different factors having an influence, proposed a reproducible method that can be applied to other raw materials or other fields. Finally, we drew up a list of elements to supervise to enable experts to anticipate price variations

Rôle de la perturbation par le vent dans les forêts tropicales via un modèle dynamique de végétation et l'observation satellitaire

Les perturbations naturelles ont une influence importante sur la structure, la composition et le fonctionnement des forêts tropicales et un rôle dans la régulation des cycles biogéochimiques. La fréquence et l'intensité des perturbations naturelles sont modifiés par les changements climatiques : une meilleure connaissance de leur mécanisme d'action est nécessaire pour prédire les conséquences de cette modification. La modélisation permet d'évaluer le rôle de chacun des processus écologiques et leur lien avec les facteurs environnementaux. Les outils de la télédétection nous informent sur la structure et le fonctionnement des forêts à large échelle, et peuvent être utiles à la calibration et la validation des modèles de végétation. Dans cette thèse, j'ai employé ces deux approches pour examiner comment les forêts tropicales sont façonnées par les perturbations naturelles, notamment le vent, qui est un facteur majeur de perturbation dans de nombreuses régions tropicales. Dans un premier temps, j'ai évalué la transférabilité d'un modèle individu-centré et spatialement explicite via un test de sensibilité et la calibration des paramètres globaux. Le modèle prédit correctement la structure de la forêt sur deux sites contrastés, et sa réponse est cohérente avec les variations du forçage climatique. La calibration d'un petit nombre de paramètres clés a été nécessaire, dont notamment celui qui contrôle la mortalité. Pour étudier la sensibilité du modèle à la mortalité, j'ai mis en œuvre un module de dégâts de vents fondé sur les principes biophysiques et couplé avec la vitesse de vent, afin de modéliser les réponses de la forêt aux évènements de vent extrême. Avec l'augmentation du niveau de perturbation, la hauteur de la canopée diminue de manière constante mais la biomasse montre une réponse non-linéaire. L'intensité du vent a un fort impact sur la hauteur de la canopée et la biomasse, mais pas la fréquence des évènements de vent extrême. Finalement, j'ai testé si les données radar des satellites Sentinel-1 pourraient servir à détecter les trouées dues aux perturbations naturelles en Guyane française. Les données Sentinel-1 détectent plus de trouées naturelles au-dessus de 0.2 ha que les données satellitaires optiques, et elles présentent un patron spatial cohérent avec les images optiques. Le niveau de perturbation ne varie pas en fonction de l'altitude. Nous avons trouvé plus de perturbations pendant les saisons sèches, ce qui pourrait être dû à la réponse tardive des précipitations plutôt qu'à la réponse directe de la sècheresse. En conclusion, cette thèse démontre que l'intégration entre la modélisation et la télédétection éclairent les effets des perturbations naturelles sur les forêts tropicales. Les résultats qui en découlent peuvent servir à étudier d'autres types de perturbations et leurs interactions sur une large échelle.Natural disturbances have an important influence on the structure, composition and functioning of tropical forests and a role in the regulation of biogeochemical cycles. The frequency and intensity of natural disturbances are modified by climate change: a better knowledge of their mechanism of action is necessary to predict the consequences of this modification. Modeling allows us to evaluate the role of each of the ecological processes and their link with environmental factors. Remote sensing tools inform us about the structure and functioning of forests at large scales, and can be useful for the calibration and validation of vegetation models. In this thesis, I employed both approaches to examine how tropical forests are shaped by natural disturbances, particularly wind, which is a major disturbance factor in many tropical regions. First, I evaluated the transferability of a spatially explicit, individual-based model via sensitivity testing and calibration of global parameters. The model correctly predicts forest structure at two contrasting sites, and its response is consistent with variations in climate forcing. Calibration of a small number of key parameters was required, including the parameter controlling mortality and crown allometry. To investigate the sensitivity of the model to mortality, I implemented a wind damage module based on biophysical principles and coupled with wind speed to model forest responses to extreme wind events. With increasing disturbance level, canopy height decreased steadily but biomass showed a non-linear response. Wind intensity had a strong impact on canopy height and biomass, but not the frequency of extreme wind events. Finally, I tested whether radar data from Sentinel-1 satellites could be used to detect gaps due to natural disturbances in French Guiana. The Sentinel-1 data detected more natural gaps above 0.2 ha than the optical satellite data, and they showed a spatial pattern consistent with the optical images. The level of disturbance did not vary with altitude. We found more disturbance during dry seasons, which could be due to the delayed response of precipitation rather than the direct response of drought. In conclusion, this thesis demonstrates that the integration between modeling and remote sensing sheds light on the effects of natural disturbances on tropical forests. The resulting results can be used to study other types of disturbances and their interactions on a large scale

Revisiter les quorums pondérés et les reconfigurations asynchrones pour les systèmes de stockage atomique

A l'ère des données massives, des cryptomonnaies, et de l'internet des objets, les système de stockage fiables jouent un rôle de plus en plus important. Comme ses applications sont constamment exposées aux pannes, comme un disque défaillant ou un attaque malicieux, un système de stockage fiable garantie la disponibilité et la durabilité des applications malgré les pannes. La réplication est certainement la technique la plus connue pour concevoir des systèmes de stockage fiables, où des copies des données sont sauvegardées en plusieurs nœuds différents appelés serveurs. En fait, un serveur correspondent à un simple disque ou à un PC pas cher. L'algorithmique répartie est donc utilisé pour concevoir des protocoles pour répliquer et exécuter des opérations sur des ensembles de serveurs, comme par exemple les opérations écriture et de lecture. Dans ce contexte, un système de stockage atomique, qui est un type de système de stockage distribué fiable, constitue un composant fondamental pour des nombreux systèmes de stockage. En dépit du faite que ces systèmes n'aient que deux opérations, lecture et écriture, ils sont utilisés lors de la conception des systèmes de stockage complexes. En plus, ces systèmes utilisent le concept de quorum. Ainsi, les protocoles qui utilisent ce concept ont au moins une phase. Par exemple, lorsque une requête est envoyée aux serveurs dans une phase, cette phase sera finie si un quorum de serveurs répond à cette requête. En systèmes répartis, un quorum d'un système de stockage atomique est généralement composé d'une majorité de serveurs. Par conséquent, moins il y a des serveurs pour avoir un quorum, plus grands sont les gains en performance. Une approche pour diminuer le quorum d'un système de stockage atomique consiste à attribuer des poids aux serveurs. Ainsi, un quorum est formé lorsque un majorité pondéré répond à la requête. En réalité, les poids des serveurs peuvent évoluer en fonction de leur performances au fil du temps. Cette thèse propose plusieurs protocoles pour adapter les poids des serveurs d'un système de stockage atomique soumis à différents hypothèses de pannes. La conformité des protocoles proposés est prouvée d'une façon formelle. En plus, l'évaluation des protocoles proposés suggère que l'approche entreprise est plus performante que les travaux précédents.In the era of big data, cryptocurrencies, and the internet of everything, storage systems are demanding more than ever. Since such systems are prone to various types of failures, like disk failures and failures created by malicious attacks, they should be reliable. Reliable storage systems guarantee their progress and correctness in the face of failures. Replication is the most well-known technique to construct reliable storage systems in which copies of data are stored in multiple places called servers. Each server is a cheap commodity disk or low-end PC. Distributed computing is used to design protocols to replicate and execute operations on servers, like read and write. One of the fundamental distributed reliable storage systems is the atomic storage system. Although such a storage system has only two operations, read and write, it provides the building blocks for more complex storage systems. The protocols of the atomic storage system are quorum-based. A quorum-based protocol consists of at least one phase; in one phase, a request is sent to the servers, and the phase will finish if a quorum of servers responds to the request. In the traditional protocols of the atomic storage system, a quorum is constituted by a majority of servers. The less the sizes of quorums, the higher the protocol's performance. One approach to decreasing the size of quorums is to assign weights to servers; in that situation, a quorum is constituted if a weighted majority of servers respond to the request. In practical implementations of an atomic storage system, since servers' performance changes over time, their weights should be reassigned over time as well. This thesis presents several protocols for different types of failures to reassign servers' weights over time. The correctness of the protocols is proved. Furthermore, by evaluating the protocols, it is shown that the presented protocols outperform other solutions

La couleur dans l'environnement visuel : perception(s), lecture(s), interprétation(s) et impact(s) sur l'usager âgé. De l'approche de l'ingénieur lumière (science et technologies des systèmes d'éclairage) et du designer-coloriste (arts-appliqués, design)

La vieillesse déplaisait à Robert Louis Stevenson, "le plus pénible, quand on vieillit, c'est de se sentir encore jeune". La jeunesse, c'est continuer à se sentir jeune malgré l'âge grandissant. Toute cette énergie, accompagnée de tant de possibilités. Elle s'ouvre à nous mais finit, inexorablement, par nous échapper avec l'âge. Mais pourquoi devrait-on se résigner à subir notre vieillesse plutôt que l'accueillir, avec ses conséquences et les besoins nouveaux qui l'accompagnent ? Dans un contexte de vieillissement de la population, j'ai questionné les possibilités existantes et en devenir, qui permettent et permettront à nos aînés de mieux vivre leur vieillissement. Bien-vieillir, l'un des enjeux de notre XXIe siècle. Je me suis appuyée sur le postulat suivant : maintenir leur capacité à conduire leurs activités quotidiennes est un levier majeur pour prendre soin de leur qualité de vie ; pour un vieillissement de qualité pourrait-on dire. Je me suis interroger sur les modalité de compensation de la perte d'autonomie des individus âgés concernés et ai choisi d'orienter mon étude sur la conception d'environnements adaptés à l'éventail des pathologies du vieillissement, pouvant devenir invalidantes. Pour cela, les paramètres principaux qui ont été choisi sont la couleur et la lumière, qui revêtent alors une importance toute particulière pour offrir un environnement visuel efficient. J'ai pour cela procéder à l'analyse des besoins et envies des usagers pour rend ainsi possible la reconquête de leur autonomie en me basant sur une démarche non-médicamenteuse et centrée sur l'usager pour développer une nouvelle conception combinée du design-couleur et de la science de l'éclairage se met au service des personnes âgées. J'ai pour cela et en premier chercher à comprendre le fonctionnement de chaque discipline concernée afin de cristalliser de nouvelles connaissances autour de cette riche collaboration. Cela m'a ainsi permis de faire émerger les contours d'une nouvelle méthode de conception, elle-même dessinant les principes fondateurs de ce que devrait être un environnement bienveillant pour les personnes âgées, et plus largement applicable pour nous tous. Cette démarche systémique devient alors moteur d'une innovation sociale co-conçue et en rupture avec les modalités actuelles du prendre soin.Old age displeased Robert Louis Stevenson, "the most painful thing when you get old is to feel young". Youth is to continue to feel young despite growing age. All this energy, accompanied by so many possibilities. It opens up to us but eventually, inexorably, escapes us with age. But why should we resign ourselves to enduring our old age rather than welcoming it, with its consequences and the new needs which accompany it? In the context of an aging population, I questioned the existing and future possibilities that allow and will allow our seniors to live better with their aging. Aging well, one of the challenges of our 21st century. I based myself on the following postulate: maintaining their ability to carry out their daily activities is a major lever for taking care of their quality of life; for a quality aging one might say. I wondered about the modalities of compensation for the loss of autonomy of the elderly individuals concerned and chose to focus my study on the design of environments adapted to the range of pathologies of aging, which can become disabling. For this, the main parameters that have been chosen are color and light, which are then of particular importance to provide an efficient visual environment. For this, I proceeded to analyze the needs and desires of users to make it possible to regain their autonomy based on a non-drug and user-centered approach to develop a new combined design-color concept. and the science of lighting puts itself at the service of the elderly. I have for this and first seek to understand the functioning of each discipline concerned in order to crystallize new knowledge around this rich collaboration. This allowed me to bring out the outlines of a new design method, itself drawing the founding principles of what a caring environment should be for the elderly, and more widely applicable for all of us. This systemic approach then becomes the driving force behind a co-designed social innovation that breaks with the current modalities of caring

Essais sur l'organisation industrielle appliquée au transport aérien

Cette thèse se compose de trois chapitres. Le premier chapitre développe le modèle théorique de différenciation des produits sous un marché non couvert pour accéder à la technologie de l'hydrogène dans le transport aérien dans le cadre de la crise actuelle de Covid-19 et le fait que le mouvement de honte des vols pousse certains consommateurs à quitter le marché. Dans le cadre du projet PIPAA (Fuel Cells for Aerospace Applications), l'aéroport de Toulouse-Blagnac vise à réduire les émissions polluantes des aéroports en accueillant un système de pile à combustible à hydrogène pour des solutions de roulage électrique au sol. En raison du coût élevé de la technologie de l'hydrogène, nous explorons la dimension de la valorisation du passager en tant que caractéristiques de différenciation horizontale et verticale du produit aérien. Le résultat principal est l'évolution de la stratégie d'adoption et de la couverture du marché avec l'appréciation croissante des consommateurs pour la qualité. De cette dynamique, nous justifions l'intervention du régulateur et tirons plusieurs implications politiques intéressantes. Le deuxième chapitre consiste en deux travaux de simulation. La première partie utilise le modèle de jeu évolutif pour étudier l'adoption de la technologie de l'hydrogène dans le transport aérien et les politiques de subventions gouvernementales connexes. La question de recherche est que dans le cadre du marché national du réseau de transport aérien, une fois l'infrastructure disponible, comment les taux d'adoption varieront-ils pour les différents types de technologie de l'hydrogène? Nous avons constaté que lorsque les taux d'adoption dépassent le point interne fixe, les taux d'adoption convergent vers l'équilibre d'adoption complet. Sinon, le marché se retrouvera avec l'équilibre de non adoption. L'adoption de la technologie de l'hydrogène nécessite le soutien du secteur public car le point de selle est trop élevé pour être atteint sur le marché. Enfin, nous discutons de l'incertitude et des implications politiques, telles que les contrats de subvention à prix coûtant majoré et les contrats de subvention à prix fixe, et trouvons les nouvelles conditions pour une adoption complète. La deuxième partie du chapitre sur la simulation appartient à la littérature croissante sur la politique de concurrence et de régulation, qui se spécialise dans la recherche d'un moyen efficace de fixer une sanction pécuniaire ex ante pour les ententes en comparant les sanctions conventionnelles basées sur les revenus illégaux avec la nouvelle sanction basée sur les ententes. surcharges. Le mot « efficace » fait référence à une baisse du prix des ententes et à une diminution de la stabilité des ententes (dissuasion). la simulation aboutit à des circonstances plus réalistes.Nous constatons qu'il existe un arbitrage entre le niveau des prix des ententes et l'efficacité en termes de dissuasion. Le troisième chapitre étudie les structures de marché et le comportement des consommateurs des marchés aériens européens en utilisant les données réelles en 2015. Du côté de la demande, nous appliquons le modèle logit emboîté utilisant des variables instrumentales et la méthode des moments généralisés (GMM). A partir des données financières des aéroports, nous avons le profit et les revenus commerciaux des aéroports pour rédiger le programme des aéroports avec l'indication du type de régulation (simple-till, dual-till, ou mixed-till). En combinant la demande et l'offre côté compagnie aérienne, nous obtenons le coût marginal estimé qui lie l'activité aéronautique pour les aéroports. Ainsi, le pourcentage que les aéroports prélèvent sur le chiffre d'affaires commercial peut être calibré. Nous avons donc une relation fonctionnelle entre les redevances aéronautiques et les redevances du côté commercial. Une analyse contrefactuelle est mise en œuvre pour examiner la structure des prix des aéroports des deux côtés.This thesis consists of three chapters. The first chapter develops the theoretical product differentiation model under uncovered market to access hydrogen technology at air transport under the current Covid-19 crisis and the fact that flight shame movement makes some consumers quit the market. In the context of the PIPAA (Fuel Cells for Aerospace Applications) project, Toulouse-Blagnac Airport aims to reduce polluting emissions in airports by welcoming a hydrogen fuel cell system for electric ground taxiing solutions. Due to the high cost of hydrogen technology, we explore the dimension of the passenger's valuation as the horizontal and vertical differentiation characteristics of the air product. The main result is the evolution of adoption strategy and market coverage with increasing consumers' valuation for quality. From this dynamic, we justify the regulator's intervention and draw several interesting policy implications such as the minimum subsidy level and educational advertising. The theoretical contribution of this paper is in adding vertical differentiation to the horizontal differentiation model to uncover the market to assess green innovation with heterogeneous consumers' consciousness and efficiency gain. The second chapter consists of two simulation works. The first part uses the evolutionary game model to investigate the adoption of hydrogen technology in air transport and the related government's subsidy policies. The research question is that under the national market of the air transport network, after the infrastructure is available, how will the adoption rates vary for the different types of hydrogen technology? We found that when the adoption rates exceed the fixed internal point, the adoption rates will converge to the complete adoption equilibrium. Otherwise, the market will end up with the no adoption equilibrium. The adoption of hydrogen technology requires the support of the public sector because the saddle point is too high to achieve in the market. Finally, we discuss uncertainty and policy implications, such as cost-plus subsidy contracts and fixed-price subsidy contracts, and find the new conditions for full adoption. A large number of airports and airlines, which can raise antitrust issues. The second part of the simulation chapter belongs to the growing literature on competition and regulation policy, which specializes in searching for an efficient way to set ex-ante pecuniary penalty for cartels by comparing conventional penalties based on illegal revenue with the new penalty based on cartel overcharges. The word 'efficient" referred to lower cartel price and decreased cartel stability (deterrence). The main contribution of this paper is to extend the previous study from a linear homogeneous product demand model to a BLP product differentiated demand model to compare the two regimes with simulation results in more realistic circumstances. We find that there is a trade-off between the level of cartel prices and the effectiveness in terms of deterrence. The third chapter studies the market structures and consumers behavior of European airline markets using the real data in 2015. On the demand side, we apply the nested-logit model using instrumental variables and the generalized method of moments (GMM). From the airports' financial data, we have airports' profit and commercial revenue to write the airports program with the indication of the regulation type (single-till, dual-till, or mixed-till). Combining the demand and airline side supply, we get the estimated marginal cost which links the aeronautical activity for the airports. Thus, the percentage that airports charge from the commercial turnover can be calibrated. We, therefore, have a functional relationship between the aeronautical charges and the charges for the commercial side. Counterfactual analysis is implemented to examine the airports' price structure for the two sides