: Rapport intermédiaire de fouille programmée (2009)

Rapport de fouille programméeLa campagne de fouille 2009 s'inscrit dans le cadre d'un deuxième programme triannuel consacré au site littoral protohistorique de Pech Maho (v. 560-200 av. n. ère). Le programme en cours est consacré en premier lieu à l'étude de la dernière séquence d'habitat (architecture, urbanisme et culture matérielle), soit la période Pech Maho III (v. 325-200 av. n. ère) ainsi qu'aux conditions de sa destruction aux alentours de 200 av. n. ère. Le second volet de ce programme concerne l'étude des manifestations à caractère rituel et funéraire qui interviennent suite à cet événement brutal (période Pech Maho IV). Au cours de cette campagne a été avancée l'étude des défenses avancées situées au sud de la porte principale, dont la morphologie et la datation sont désormais mieux cernées (Zone 71). Parmi les découvertes notables, deux stèles avec graffites navals, ainsi que plusieurs dalles gravées ont été mises au jour. Dans le même temps, les travaux se sont poursuivis au niveau de l'îlot I (Zone 77) ainsi qu'au niveau de la rue 4 (Zone 73) qui lui est adjacente. La fouille des niveaux de dépotoir postérieurs à la destruction (résidus de banquets ?) a ainsi été achevée, précisant par la même occasion le phasage de cette séquence à la fois complexe et de courte durée. L'exploration de la zone ouverte en 2008 dans la partie nord du site (Zone 78) s'est poursuivie quant à elle dans le but d'obtenir une vision synchrone et exhaustive de cet îlot (îlot X) dans son état de la fin du IIIe s. av. n. ère. Le caractère complexe de cet ensemble, où des dépôts de restes d'équidés et de mobilier ont été effectués postérieurement à la destruction, s'est vu confirmé par la mise en évidence d'espaces à fonction indéterminée, possiblement liés à l'exposition de stèles. Enfin, plusieurs interventions ponctuelles ont été effectuées, avec notamment la fouille des derniers niveaux de sols du secteur 72/2 exploré en 2005. Cette fouille superficielle a permis d'interpréter cet espace comme étant un atelier métallurgique. Une sépulture de nouveau né repérée en 2008 a quant à elle été fouillée dans le secteur 71/11A

Discovery of a small molecule ligand of FRS2 that inhibits invasion and tumor growth

Purpose: Aberrant activation of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) family of receptor tyrosine kinases drives oncogenic signaling through its proximal adaptor protein FRS2. Precise disruption of this disease-causing signal transmission in metastatic cancers could stall tumor growth and progression. The purpose of this study was to identify a small molecule ligand of FRS2 to interrupt oncogenic signal transmission from activated FGFRs. Methods: We used pharmacophore-based computational screening to identify potential small molecule ligands of the PTB domain of FRS2, which couples FRS2 to FGFRs. We confirmed PTB domain binding of molecules identified with biophysical binding assays and validated compound activity in cell-based functional assays in vitro and in an ovarian cancer model in vivo. We used thermal proteome profiling to identify potential off-targets of the lead compound. Results: We describe a small molecule ligand of the PTB domain of FRS2 that prevents FRS2 activation and interrupts FGFR signaling. This PTB-domain ligand displays on-target activity in cells and stalls FGFR-dependent matrix invasion in various cancer models. The small molecule ligand is detectable in the serum of mice at the effective concentration for prolonged time and reduces growth of the ovarian cancer model in vivo. Using thermal proteome profiling, we furthermore identified potential off-targets of the lead compound that will guide further compound refinement and drug development. Conclusions: Our results illustrate a phenotype-guided drug discovery strategy that identified a novel mechanism to repress FGFR-driven invasiveness and growth in human cancers. The here identified bioactive leads targeting FGF signaling and cell dissemination provide a novel structural basis for further development as a tumor agnostic strategy to repress FGFR- and FRS2-driven tumors. Keywords: Bioactive small molecule compound; Cell invasion; FGFR; FRS2; Protein–protein interaction interference; Thermal proteome profilin

: Rapport de fouille programmée 2008-2010

La fouille du comptoir littoral protohistorique de Pech Maho, reprise en 2004, a fait l'objet de entre 2008 et 2010 d'un second programme triannuel. Les travaux entrepris durant cette période ont principalement porté sur les phases récentes du site, plus précisément sur les phases III (v. 325-225/200 av. n. ère) et IV (v. 200 av. n. ère), cette dernière ayant été définie à l'occasion du programme en cours. En effet, il est apparu que la destruction brutale du site intervenant dans le dernier quart du IIIe s. av. n. ère ne signifiait pas l'abandon du gisement, mais que lui succédait immédiatement une phase caractérisée par une série de manifestations à caractère rituel, qui culminent avec l'érection d'un bûcher funéraire (fouillé anciennement) ayant reçu simultanément les corps d'une quinzaine d'individus. Le triannuel 2008-2010 a été l'occasion de préciser les observations préliminaires réalisées entre 2005 et 2007, en confirmant définitivement le séquençage venant d'être évoqué. Ce dernier autorise une très large relecture des données de fouille anciennes, où bon nombre de documents naguère dépeints comme étant caractéristiques d'une " couche de guerre " (restes d'équidés, pièces d'armement...) doivent en réalité être replacés dans ce contexte rituel où se conjuguent sacrifices d'équidés, dépôt d'armes, de pièces de harnachement ou d'autres objets porteurs de sens, sans compter d'autres manifestations jusque là peu documentées. La présence de restes humains, dont certains semblent avoir reçu un traitement particulier, participe également de cette phase ; ici encore, une relecture des données de fouille anciennes est dorénavant possible, révélant le caractère tout à fait exceptionnel de cette phase. La fouille 2008-2010 a ainsi porté sur trois zones distinctes. La première (zone 77) a porté sur une portion de l'îlot I, accolé au rempart méridional, portion qui n'avait été que partiellement concernée par les recherches menées par J. Campardou puis Y. Solier dans les années 1960 et 1970. La fouille a révélé l'existence d'un vaste " dépotoir " à ciel ouvert d'au moins une centaine de mètres carrés au sol, mis en place postérieurement à la destruction du site. Aménagé au milieu des ruines ou des bâtiments désaffectés et délimité par endroits par des murs nouvellement construits, cet ensemble se matérialise par une imposante couche de cendres de plusieurs dizaines de centimètres d'épaisseur, renfermant un abondant mobilier (céramiques brisées, restes de faune, coquillages...), interprété comme étant les restes de repas collectifs. La présence d'un chenet en terre cuite ou encore d'une broche à rôtir est à mettre en rapport avec la préparation de ces repas (banquet ?), la quantité importante de cendres témoignant quant à elle de feux particulièrement nourris, peut-être étalés dans le temps. Ce qui prend la forme d'un véritable " autel de cendres " fait suite à des dépôts de restes d'équidés réalisés sur la portion de rue située en façade, et précède la mise en place du bûcher collectif évoqué en préambule. L'ensemble paraît s'inscrire dans une démarche cohérente, dont la signification précise nous échappe, mais qu'il serait vain de vouloir déconnecter de l'épisode violent qui intervient à Pech Maho durant les dernières années du IIIe s. av. n. ère. Une nouvelle zone de fouille (zone 78) a été ouverte en 2008 dans la partie nord-occidentale du plateau de Pech Maho. De ce côté, un nouvel îlot a été fouillé pour ainsi dire intégralement, révélant tout d'abord que l'état visible (IIIe s.) constituait non seulement la reprise d'un bâtiment antérieur de plan manifestement méditerranéen (type " maison à pastas "), mais se superposait également à un édifice monumental dont la chronologie remonte au moins au milieu du Ve s. av. n. ère, édifice indiqué par une série de quatre bases monolithiques ayant reçu des piliers en bois, implantées en bordure occidentale de la rue 7. Dans son état de la fin du IIIe s., ce bâtiment dont l'originalité réside en partie dans l'emploi quasi exclusif de la terre massive, comprend en réalité deux parties. La première semble moins correspondre à une simple maison qu'à une entité à vocation économique (en l'occurrence commerciale), associant un entrepôt (incendié au moment de la destruction des années 225-200), une pièce de vie et un espace plus difficile à caractériser (cour ?), accessible par un couloir ouvert au sud sur la rue 6. Accolé à l'ouest, décalé sur le plan topographique, deux pièces en enfilade accessibles au sud via un escalier " monumental " se caractérisent par la présence de foyers, dallages et bases maçonnées interprétées avec vraisemblance comme des supports de stèles. La présence de crânes humains exposés est en outre attestée, de même que le démantèlement systématique des éléments porteurs de sens, vraisemblablement intervenu au moment du pillage concomitant de l'acte violent marquant la fin de l'habitat stricto sensu. La phase post destruction est ici particulièrement bien attestée, notamment par la présence d'un important dépôt d'ossements d'équidés au niveau du couloir précédemment cité. Preuve supplémentaire qu'une partie du bâti était alors en élévation, ce dépôt tout à fait singulier qui comporte plusieurs séquences a également livré une amphore vinaire, de l'armement ainsi que des mors de chevaux ; enfin, il témoigne indirectement du caractère particulier que revêtait auparavant cet îlot, la concordance topographique entre ce type de vestige et des édifices particuliers (bâtiments ou espaces publics, fortification...) étant dorénavant confirmée à l'échelle du site. La dernière zone (zone 71) correspond à la fortification, et plus précisément aux abords de la porte principale. Après avoir procédé à une relecture fine des différents états du rempart, de la porte en elle-même et de la tour en quart de cercle qui la flanque côté Ouest, la fouille s'est concentrée sur les abords extérieurs de cette porte, au niveau des " défenses avancées " en partie dégagées par Y. Solier dans les années 1970. Il apparaît désormais que ces aménagements participent d'une réorganisation globale du système d'accès, intervenant à la charnière des IVe-IIIe s. av. n. ère, soit les débuts de la phase III. De puissants terrassements sont destinés à aménager une rampe d'accès E-O menant à la porte charretière, tandis qu'une passerelle correspond au sud à un accès piéton enjambant le nouveau fossé creusé à ce moment. L'ensemble participe d'une réorganisation complexe du système de défenses, et notamment des abords de la porte principale où sont manifestement mis en œuvre des principes poliorcétiques empruntés au registre hellénistique. La fouille a également permis de retrouver l'extrémité occidentale du système de fossé archaïque, jusque-là fort mal documenté. Or, bien qu'amputé par les réaménagements du IIIe s., ce système s'avère plus complexe que prévu. En effet, l'idée d'un fossé unique daté de la phase Ib (v. 540-510) doit dorénavant être abandonnée : deux ouvrages fossoyés se succèdent, en se recoupant partiellement, le premier étant contemporain du tout premier état de la fortification (phase Ia, v. 560-540). Un des apports les plus novateurs de la zone 71 est la mise en évidence, au niveau du fossé correspondant à l'état IIIe s. de la fortification, de dépôt

Health related quality of life measure in systemic pediatric rheumatic diseases and its translation to different languages: An international collaboration

Background: Rheumatic diseases in children are associated with significant morbidity and poor health-related quality of life (HRQOL). There is no health-related quality of life (HRQOL) scale available specifically for children with less common rheumatic diseases. These diseases share several features with systemic lupus erythematosus (SLE) such as their chronic episodic nature, multi-systemic involvement, and the need for immunosuppressive medications. HRQOL scale developed for pediatric SLE will likely be applicable to children with systemic inflammatory diseases. Findings: We adapted Simple Measure of Impact of Lupus Erythematosus in Youngsters (SMILEY) to Simple Measure of Impact of Illness in Youngsters (SMILY-Illness) and had it reviewed by pediatric rheumatologists for its appropriateness and cultural suitability. We tested SMILY-Illness in patients with inflammatory rheumatic diseases and then translated it into 28 languages. Conclusion: SMILY-Illness is a brief, easy to administer and score HRQOL scale for children with systemic rheumatic diseases. It is suitable for use across different age groups and literacy levels. SMILY-Illness with its available translations may be used as useful adjuncts to clinical practice and research

Acute coronary syndromes and acute heart failure:a diagnostic dilemma and high-risk combination. A statement from the Acute Heart Failure Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology

Acute coronary syndrome is a precipitant of acute heart failure in a substantial proportion of cases, and the presence of both conditions is associated with a higher risk of short-term mortality compared to acute coronary syndrome alone. The diagnosis of acute coronary syndrome in the setting of acute heart failure can be challenging. Patients may present with atypical or absent chest pain, electrocardiograms can be confounded by pre-existing abnormalities, and cardiac biomarkers are frequently elevated in patients with chronic or acute heart failure, independently of acute coronary syndrome. It is important to distinguish transient or limited myocardial injury from primary myocardial infarction due to vascular events in patients presenting with acute heart failure. This paper outlines various clinical scenarios to help differentiate between these conditions and aims to provide clinicians with tools to aid in the recognition of acute coronary syndrome as a cause of acute heart failure. Interpretation of electrocardiogram and biomarker findings, and imaging techniques that may be helpful in the diagnostic work-up are described. Guidelines recommend an immediate invasive strategy for patients with acute heart failure and acute coronary syndrome, regardless of electrocardiographic or biomarker findings. Pharmacological management of patients with acute coronary syndrome and acute heart failure should follow guidelines for each of these syndromes, with priority given to time-sensitive therapies for both. Studies conducted specifically in patients with the combination of acute coronary syndrome and acute heart failure are needed to better define the management of these patients

A Machine Learning Model of Response to Hypomethylating Agents in Myelodysplastic Syndromes

Hypomethylating agents (HMA) prolong survival and improve cytopenias in individuals with higher-risk myelodysplastic syndrome (MDS). Only 30-40% of patients, however, respond to HMAs, and responses may not occur for more than 6 months after HMA initiation. We developed a model to more rapidly assess HMA response by analyzing early changes in patients’ blood counts. Three institutions’ data were used to develop a model that assessed patients’ response to therapy 90 days after the initiation using serial blood counts. The model was developed with a training cohort of 424 patients from2 institutions and validated on an independent cohort of 90 patients. The final model achieved an area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.79 in the train/test group and 0.84 in the validation group. The model provides cohort-wide and individual- level explanations for model predictions, and model certainty can be interrogated to gauge the reliability of a given prediction

Health related quality of life measure in systemic pediatric rheumatic diseases and its translation to different languages: an international collaboration

Background: Rheumatic diseases in children are associated with significant morbidity and poor health-related quality of life (HRQOL). There is no health-related quality of life (HRQOL) scale available specifically for children with less common rheumatic diseases. These diseases share several features with systemic lupus erythematosus (SLE) such as their chronic episodic nature, multi-systemic involvement, and the need for immunosuppressive medications. HRQOL scale developed for pediatric SLE will likely be applicable to children with systemic inflammatory diseases.Findings: We adapted Simple Measure of Impact of Lupus Erythematosus in Youngsters (SMILEY (c)) to Simple Measure of Impact of Illness in Youngsters (SMILY (c)-Illness) and had it reviewed by pediatric rheumatologists for its appropriateness and cultural suitability. We tested SMILY (c)-Illness in patients with inflammatory rheumatic diseases and then translated it into 28 languages. Nineteen children (79% female, n= 15) and 17 parents participated. the mean age was 12 +/- 4 years, with median disease duration of 21 months (1-172 months). We translated SMILY (c)-Illness into the following 28 languages: Danish, Dutch, French (France), English (UK), German (Germany), German (Austria), German (Switzerland), Hebrew, Italian, Portuguese (Brazil), Slovene, Spanish (USA and Puerto Rico), Spanish (Spain), Spanish (Argentina), Spanish (Mexico), Spanish (Venezuela), Turkish, Afrikaans, Arabic (Saudi Arabia), Arabic (Egypt), Czech, Greek, Hindi, Hungarian, Japanese, Romanian, Serbian and Xhosa.Conclusion: SMILY (c)-Illness is a brief, easy to administer and score HRQOL scale for children with systemic rheumatic diseases. It is suitable for use across different age groups and literacy levels. SMILY (c)-Illness with its available translations may be used as useful adjuncts to clinical practice and research.Rutgers State Univ, Robert Wood Johnson Med Sch, New Brunswick, NJ 08903 USARutgers State Univ, Child Hlth Inst New Jersey, New Brunswick, NJ 08901 USAHosp Special Surg, New York, NY 10021 USAUniv Michigan, Ann Arbor, MI 48109 USARed Cross War Mem Childrens Hosp, Cape Town, South AfricaAin Shams Univ, Pediat Allergy Immunol & Rheumatol Unit, Cairo, EgyptAin Shams Univ, Pediat Rheumatol Pediat Allergy Immunol & Rheum, Cairo, EgyptKing Faisal Specialist Hosp & Res Ctr, Riyadh 11211, Saudi ArabiaCharles Univ Prague, Prague, Czech RepublicGen Univ Hosp, Prague, Czech RepublicUniv Hosp Motol, Dept Pediat, Prague, Czech RepublicAarhus Univ, Hosp Skejby, Aarhus, DenmarkRigshosp, Juliane Marie Ctr, DK-2100 Copenhagen, DenmarkUniv Med Ctr, Dept Pediat Immunol, Utrecht, NetherlandsWilhelmina Childrens Hosp, Utrecht, NetherlandsGreat Ormond St Hosp Sick Children, Children NHS Fdn Trust, Renal Unit, London, EnglandLyon Univ, Hosp Civils Lyon, Rheumatol & Dermatol Dept, Lyon, FranceMed Univ Innsbruck, A-6020 Innsbruck, AustriaPrim Univ Doz, Bregenz, AustriaHamburg Ctr Pediat & Adolescence Rheumatol, Hamburg, GermanyAsklepios Clin Sankt, Augustin, GermanyUniv Zurich, Childrens Hosp, Zurich, SwitzerlandAristotle Univ Thessaloniki, Pediat Immunol & Rheumatol Referral Ctr, GR-54006 Thessaloniki, GreeceIsrael Meir Hosp, Kefar Sava, IsraelSanjay Gandhi Postgrad Inst Med Sci, Lucknow, Uttar Pradesh, IndiaSemmelweis Univ, H-1085 Budapest, HungaryAnna Meyer Hosp, Florence, ItalyUniv Siena, Res Ctr System Autoimmune & Autoinflammatory Dis, I-53100 Siena, ItalyUniv Florence, Florence, ItalyOsped Pediat Bambino Gesu, IRCCS, Pediat Rheumatol Unit, Rome, ItalyUniv Genoa Pediat II Reumatol, Ist G Gaslini EULAR, Ctr Excellence Rheumatol, Genoa, ItalyUniv Cattolica Sacro Cuore, Inst Pediat, Rome, ItalyUniv Padua, Dept Pediat, Pediat Rheumatol Unit, Padua, ItalyYokohama City Univ, Sch Med, Yokohama, Kanagawa 232, JapanUniv Estadual Paulista, UNESP, Botucatu, SP, BrazilUniversidade Federal de São Paulo, Dept Pediat, São Paulo, BrazilUniv Estadual Campinas, Dept Med, Campinas, SP, BrazilUniv Fed Rio de Janeiro, Dept Pediat, Rio de Janeiro, BrazilUniv Estado do, Adolescent Hlth Care Unit, Div Pediat Rheumatol, Rio de Janeiro, BrazilUniv São Paulo, Fac Med, Childrens Inst, Dept Pediat,Pediat Rheumatol Unit, São Paulo, BrazilChildrens Inst, Pediat Rheumatol Unit, São Paulo, BrazilClin Pediat I, Cluj Napoca, RomaniaInst Rheumatol, Belgrade, SerbiaUniv Childrens Hosp, Univ Med Ctr Ljubljana, Ljubljana, SloveniaHead Rheumatol Hosp Pedro Elizalde, Buenos Aires, DF, ArgentinaHosp Gen Mexico City, Mexico City, DF, MexicoHosp Infantil Mexico Fed Gomez, Mexico City, DF, MexicoHosp San Juan Dios, Barcelona, SpainHosp Univ Valle Hebron, Barcelona, SpainMt Sinai Med Ctr, New York, NY 10029 USAMt Sinai Med Ctr, Miami Beach, FL 33140 USAComplejo Hosp Univ Ruiz & Paez, Bolivar, VenezuelaHacettepe Univ, Dept Pediat, Ankara, TurkeyIstanbul Univ, Cerrahpasa Med Sch, Istanbul, TurkeyFMF Arthrit Vasculitis & Orphan Dis Res Ctr, Inst Hlth Sci, Ankara, TurkeyUniv Calgary, Dept Pediat, Alberta Childrens Hosp, Res Inst, Calgary, AB T2N 1N4, CanadaUniversidade Federal de São Paulo, Dept Pediat, São Paulo, BrazilWeb of Scienc

Architecture and performance of the KM3NeT front-end firmware

The KM3NeT infrastructure consists of two deep-sea neutrino telescopes being deployed in the Mediterranean Sea. The telescopes will detect extraterrestrial and atmospheric neutrinos by means of the incident photons induced by the passage of relativistic charged particles through the seawater as a consequence of a neutrino interaction. The telescopes are configured in a three-dimensional grid of digital optical modules, each hosting 31 photomultipliers. The photomultiplier signals produced by the incident Cherenkov photons are converted into digital information consisting of the integrated pulse duration and the time at which it surpasses a chosen threshold. The digitization is done by means of time to digital converters (TDCs) embedded in the field programmable gate array of the central logic board. Subsequently, a state machine formats the acquired data for its transmission to shore. We present the architecture and performance of the front-end firmware consisting of the TDCs and the state machine

Sex differences in circulating proteins in heart failure with preserved ejection fraction

Background Many patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) are women. Exploring mechanisms underlying the sex differences may improve our understanding of the pathophysiology of HFpEF. Studies focusing on sex differences in circulating proteins in HFpEF patients are scarce. Methods A total of 415 proteins were analyzed in 392 HFpEF patients included in The Metabolic Road to Diastolic Heart Failure: Diastolic Heart Failure study (MEDIA-DHF). Sex differences in these proteins were assessed using adjusted logistic regression analyses. The associations between candidate proteins and cardiovascular (CV) death or CV hospitalization (with sex interaction) were assessed using Cox regression models. Results We found 9 proteins to be differentially expressed between female and male patients. Women expressed more LPL and PLIN1, which are markers of lipid metabolism; more LHB, IGFBP3, and IL1RL2 as markers of transcriptional regulation; and more Ep-CAM as marker of hemostasis. Women expressed less MMP-3, which is a marker associated with extracellular matrix organization; less NRP1, which is associated with developmental processes; and less ACE2, which is related to metabolism. Sex was not associated with the study outcomes (adj. HR 1.48, 95% CI 0.83–2.63), p = 0.18. Conclusion In chronic HFpEF, assessing sex differences in a wide range of circulating proteins led to the identification of 9 proteins that were differentially expressed between female and male patients. These findings may help further investigations into potential pathophysiological processes contributing to HFpEF