3D-Printed Isoniazid Tablets for the Treatment and Prevention of Tuberculosis—Personalized Dosing and Drug Release

© 2019 by the authors. Although 4-O-Methylhonokiol (MH) effects on neuronal and immune cells have been established, it is still unclear whether MH can cause a change in the structure and function of the cardiovascular system. The overarching goal of this study was to evaluate the effects of MH, isolated from Magnolia grandiflora, on the development of the heart and vasculature in a Japanese medaka model in vivo to predict human health risks. We analyzed the toxicity of MH in different life-stages of medaka embryos. MH uptake into medaka embryos was quantified. The LC50 of two different exposure windows (stages 9–36 (0–6 days post fertilization (dpf)) and 25–36 (2–6 dpf)) were 5.3 ± 0.1 µM and 9.9 ± 0.2 µM. Survival, deformities, days to hatch, and larval locomotor response were quantified. Wnt 1 was overexpressed in MH-treated embryos indicating deregulation of the Wnt signaling pathway, which was associated with spinal and cardiac ventricle deformities. Overexpression of major proinflammatory mediators and biomarkers of the heart were detected. Our results indicated that the differential sensitivity of MH in the embryos was developmental stage-specific. Furthermore, this study demonstrated that certain molecules can serve as promising markers at the transcriptional and phenotypical levels, responding to absorption of MH in the developing embryo

Oromucosal films: from patient centricity to production by printing techniques

INTRODUCTION: Oromucosal films, comprising mucoadhesive buccal films (MBFs) and orodispersible films (ODFs), are considered patient-centric dosage forms. Target groups are patients with special needs. Various active pharmaceutical ingredients have been shown to be suitable for oromucosal film production. A shift is seen in the production techniques, from conventional solvent casting to printing techniques. AREAS COVERED: In this review, the patient acceptability of oromucosal films is discussed. An overview is given of the small molecule drugs, biopharmaceuticals and herbal extracts that have been incorporated so far. Finally, the current state of 2D and 3D printing techniques for production purposes is discussed. EXPERT OPINION: The patient-centric features are important for the further development and acceptance of this oral solid dosage form. Oromucosal films perfectly fit in the current attention for personalized medicine. Both MBFs and ODFs are intended for either a local or a systemic effect. For buccal absorption, sufficient mucoadhesion is one of the most important criteria an oromucosal film must comply with. For the preparation, the solvent casting technique is still predominately used. Some limitations of this production method can be tackled by printing techniques. However, these novel techniques introduce new requirements, yet to be set, for oromucosal film preparation

A low-cost paper-based platform for fast and reliable screening of cellular interactions with materials

A paper-based platform was developed and tested for studies on basic cell culture, material biocompatibility, and activity of pharmaceuticals in order to provide a reliable, robust and low-cost cell study platform. It is based upon a paper or paperboard support, with a nanostructured Latex coating to provide an enhanced cell growth and sufficient barrier properties. Wetting is Limited to regions of interest using a flexographically printed hydrophobic polydimethylsiloxane Layer with circular non-print areas. The nanostructured coating can be substituted for another coating of interest, or the regions of interest functionalized with a material to be studied. The platform is fully up-scalable, being produced with roll-to-roll rod coating, flexographic and inkjet printing methods. Results show that the platform efficiency is comparable to multi-well plates in colorimetric assays in three separate studies: a cell culture study, a biocompatibility study, and a drug screening study. The color intensity is quantified by using a common office scanner or an imaging device and the data is analyzed by a custom computer software without the need for expensive screening or analysis equipment

Tailored Approaches in Drug Development and Diagnostics: From Molecular Design to Biological Model Systems

Approaches to increase the efficiency in developing drugs and diagnostics tools, including new drug delivery and diagnostic technologies, are needed for improved diagnosis and treatment of major diseases and health problems such as cancer, inflammatory diseases, chronic wounds, and antibiotic resistance. Development within several areas of research ranging from computational sciences, material sciences, bioengineering to biomedical sciences and bioimaging is needed to realize innovative drug development and diagnostic (DDD) approaches. Here, an overview of recent progresses within key areas that can provide customizable solutions to improve processes and the approaches taken within DDD is provided. Due to the broadness of the area, unfortunately all relevant aspects such as pharmacokinetics of bioactive molecules and delivery systems cannot be covered. Tailored approaches within (i) bioinformatics and computer-aided drug design, (ii) nanotechnology, (iii) novel materials and technologies for drug delivery and diagnostic systems, and (iv) disease models to predict safety and efficacy of medicines under development are focused on. Current developments and challenges ahead are discussed. The broad scope reflects the multidisciplinary nature of the field of DDD and aims to highlight the convergence of biological, pharmaceutical, and medical disciplines needed to meet the societal challenges of the 21st century

Printing technologies for personalization of dosage forms

Along with the recognized advantages of personalized medicine, a demand for new manufacturing technologies that allow for production of such products has emerged. Conventional pharmaceutical manufacturing techniques that have been used for production of dosage forms based on the ‘one-size-fits-all’ concept are not always suitable for manufacturing personalized dosage forms due to the lack of flexibility. Printing technologies have been explored for this purpose as their precise and flexible nature allows for on-demand printing of a limitless number of product designs with various personalization features, e.g., patient-tailored drug content, drug release profile, and customized functionality. In this thesis, three different printing technologies, i.e., fused deposition modeling (FDM), semisolid extrusion 3D printing (EXT), and inkjet printing (IJP), were used to prepare personalized solid dosage forms. Although all are printing techniques they require vastly different properties of the starting materials, involving solid, semisolid, and liquid states of matter. The starting materials prepared in this thesis were: drug-loaded filaments for FDM, drugloaded viscous dispersion for EXT, and drug-loaded ink solutions, as well as drug-free substrates for IJP. In the first study, FDM was utilized to print oral tablets with a personalized dose and tailored drug release of the model active pharmaceutical ingredient (API) isoniazid. This was achieved by modifying the digital design of tablets to be printed enabling printing of various-sized tablets with two different internal infill levels. In the second study, EXT and IJP were successfully used for production of orodispersible films (ODFs) containing 0.1-2 mg warfarin sodium (henceforward called warfarin). Regardless of the technique used to print warfarin, the desired dose was achieved by depositing the drug-containing feedstock material in a single layer. The printed ODFs were shown to have properties on par and even superior in some aspects compared to the oral powders in unit dose sachets (OPSs) compounded at hospital pharmacies today. The ODFs, moreover, offer ease of administration to pediatrics without the need for water. In the third study, IJP was used to prepare personalized data-enriched edible pharmaceuticals (DEEP) containing two cannabinoids. The cannabinoid-containing ink was deposited on a porous solid foam (substrate) in an information-rich pattern (IRP), enabling simultaneous incorporation of information and APIs (cannabinoids) in a single IRP. The dose was tailored by imprinting the solid foam with 1-10 layers of the drug-containing ink. IRPs offer the possibility to incorporate personalized information e.g., for the patient, caregiver, nurse as well as enable traceability and identification of solid dosage forms on a single dosage unit level. This could e.g., be used for improved treatment outcomes, preventing falsified medicines from entering the supply chain, preventing medication errors, or avoiding drug abuse. This thesis gives an overview of different printing technologies used in the pharmaceutical field and contributes to the understanding of critical parameters for fabrication of personalized solid oral dosage forms. Moreover, it provides insight into the requirements and possible limitations of the different printing technologies that need to be considered along with the printed API(s) and the desired properties of the final solid oral dosage form. EXT is a versatile method that enables production of both low- and high-dose dosage forms at room temperature. However, EXT typically requires postprocessing steps such as drying or curing which adds to the manufacturing time and may cause deformation of the printed solid dosage form. IJP has the benefit of allowing easy incorporation of personalized IRPs on a single dosage unit, as well as the possibility to accurately prepare low-dose solid dosage forms. IJP is typically limited to fabrication of low-dose solid dosage forms as the technique is based on deposition of droplets in the picoliter range. Preparation of high doses by means of IJP would require a large volume of ink to be absorbed into the substrate. FDM has the strength in enabling production of complex inner structures, which e.g., can be used for tailoring of the drug release. One of the recognized drawbacks of the technology is the need for intermediate filaments used as feedstock material. Preparation of printable filaments with a high drug load has been proven challenging.---------- De erkända fördelarna med individanpassad läkemedelsbehandling har resulterat i att det uppstått en efterfrågan på nya metoder som möjliggör tillverkning av sådana läkemedel. Konventionella farmaceutiska tillverkningsmetoder som huvudsakligen använts för tillverkning av läkemedel är baserade på konceptet ”one-size-fits-all” där grundtanken bl.a. är att en eller ett fåtal dosstyrkor av ett visst läkemedel är lämpliga för alla patienter. De konventionella tillverkningsmetoderna är inte alltid ändamålsenliga för tillverkning av individualiserade läkemedel på grund av teknologiernas otillräckliga flexibilitet. Utskriftsteknologier, som till sin natur både är flexibla och exakta, har därför studerats för detta ändamål. De möjliggör vid behov tillverkning av läkemedel i små satser. Läkemedel som framställs med hjälp av utskriftsteknologier kan ha ett obegränsat antal strukturer och mönster vilket möjliggör inkorporering av olika individualiseringsfunktioner, t.ex. patientskräddarsytt läkemedelsinnehåll, dos och läkemedelsfrisättningsprofil samt anpassad funktionalitet. I denna avhandling användes tre olika utskriftsteknologier, närmare bestämt fused deposition modeling (FDM), semisolid extrusion 3D printing (EXT) och bläckstråleutskrift (IJP), för att tillverka individanpassade orala fasta läkemedel. Startmaterialen som används för de studerade utskriftsteknologierna har varierande egenskaper (material i lösningsform, halvfast form samt fast form) beroende på vilken teknologi som används. Startmaterial som formulerades och framställdes för läkemedelsutskrivning i denna avhandling var läkemedelsinnehållande filament (polymertrådar) för FDM, läkemedelsinnehållande viskös dispersion för EXT och läkemedelsbläck (lösning med låg viskositet) samt läkemedelsfria substrat för IJP. I den första studien användes FDM för att skriva ut orala isoniazid tabletter med individuella doser samt skräddarsydd läkemedelsfrisättning. Detta uppnåddes genom modifiering av den digitala designen av tabletterna som skulle skrivas ut och tabletter med både varierande storlek och infyllnadsnivå tillverkades. I den andra studien användes EXT och IJP framgångsrikt för tillverkning av munsönderfallande filmer innehållande 0,1–2 mg warfarinnatrium (hädanefter kallat warfarin). Oavsett vilken teknik som användes för att skriva ut warfarin uppnåddes den önskade dosen genom att skriva ut läkemedelsbläcket som ett enskilt lager. De utskrivna munsönderfallande filmerna var minst lika bra, men även mer fördelaktiga i vissa avseenden, jämfört med orala pulver i endospåsar som idag rutinmässigt tillverkas på sjukhusapotek. De munsönderfallande filmerna möjliggör dessutom enkel administrering till pediatriska patienter eller till patienter med sväljningssvårigheter, eftersom de kan tas utan vatten. I den tredje studien användes IJP för att tillverka individanpassade, databerikade, ätbara läkemedel (data-enriched edible pharmaceuticals, DEEP) innehållande två cannabinoider. Det cannabinoidhaltiga bläcket skrevs ut i ett informationsrikt mönster på ett poröst fast skum som fungerade som substrat. Detta möjliggjorde samtidig inkorporering av både information och läkemedel (cannabinoider) i ett enskilt informationsrikt mönster. Dosen skräddarsyddes genom att skriva ut 1–10 lager av läkemedelshaltigt bläck på substratet. Informationsrika mönster som är utskrivna direkt på läkemedlet, istället för exempelvis på förpackningen, erbjuder möjligheten att inkorporera personlig information, t.ex. för patienten, vårdgivaren, vårdpersonalen samt möjliggör spårbarhet av enskilda doser. Detta kan t.ex. tillämpas för att förbättra behandlingsresultaten, förhindra förekomsten av förfalskade läkemedel i leveranskedjan, minska medicineringsfel eller för att undvika läkemedelsmissbruk. Denna avhandling ger en översikt över olika utskriftsteknologier som används inom det farmaceutiska området och bidrar till förståelsen av kritiska parametrar vid tillverkning av individualiserade orala läkemedel. Dessutom ger avhandlingen insikt i fordringar och eventuella begränsningar hos de olika utskriftsteknologierna som måste beaktas tillsammans med den verksamma substansen och de önskade egenskaperna av den färdiga läkemedelsprodukten. EXT är en mångsidig metod som kan användas vid rumstemperatur för tillverkning av läkemedel innehållande både låga och höga doser av den aktiva substansen. EXT kräver dock vanligtvis efterbehandling såsom torkning eller härdning vilket ökar tillverkningstiden och kan orsaka deformation av det utskrivna läkemedlet. IJP möjliggör enkel inkorporering av ett individuellt informationsrikt mönster på en enskild läkemedelsdos. IJP kan med fördel användas för att tillverka läkemedel innehållande en låg dos och är även vanligtvis begränsat till detta, eftersom teknologin baseras på deponering av droppar av låg volym (pikoliter). Tillverkning av läkemedel innehållande höga doser med hjälp av IJP skulle kräva att en stor volym av bläcket absorberas av substratet. FDM kan användas för att tillverka komplexa inre strukturer, som t.ex. kan utnyttjas för att skräddarsy läkemedelsfrisättningen. En av de identifierade nackdelarna med denna utskriftsteknologi är behovet av filament som används som startmaterial. Framställning av utskrivbara filament innehållande en hög koncentration av aktiv substans har visat sig vara utmanande

Sveriges väg till ett NATO -medlemskap 2019-2022

Denna forskning har utnyttjat den aktuella diskussionen om Sveriges att vara eller att inte vara medlem i NATO. Aktualiteten ökas genom att Sverige och Finland samarbetar för att utveckla gemensamma trupper. Därför är forskningen även intressant för den finska försvars-makten. Rubriken sätter upp en rätt så stram ram att forska i. Därför har begränsningar kunnat göras för att utesluta eventuella andra metoder för att förstärka Sveriges säkerhetspolitiska ställning. Forskningen har genom problemorienterad materialinsamling lyckats samla in en märkbar databas gällande Sveriges säkerhetspolitik. För att analysera denna databas har kvalitativa metoden för dokument och litteraturanalys använts. Sedan mera har forskningen använt sig av struktur realismen och mera specifikt, den av Kenneth Waltz utvecklade defensiva struktur realismen. Det centrala verktyg som defensiva struktur realismen har att erbjuda denna forsk-ning är i form av balansteorin. För att skapa en bild över hur Sverige styrs och således hur den svenska demokratin fungerar har forskningen först fokuserat på Sveriges internpolitik vilket inte alls är typiskt för en forsk-ning med realpolitisk teori, likväl har det varit en viktig del i att förstå den politiska kultur som svenska politiker arbetar i för att nå resultat. NATO har forskats i grundligt i det hänseendet att man har tagit fram de krav som NATO ställer på en aspirerande ny medlemsstat. Samtidigt har dessa krav analyserats genom de aktioner man har noterat att Sverige har gjort under den senaste tiden. Speciellt bör noteras de likheter mellan Membership Action Plan (MAP) och fördjupade samarbetet (EO) samt samarbetsformen 28+2. De andra samarbetena som tas upp i avhandlingen har forskats i endast för att kunna opponera den annars rätt så NATO -positiva ställningen som forskningen har antagits redan genom sin rubrik. De samarbeten som granskas är bilaterala samarbetena med Finland och Förenta sta-terna samt de multilaterala samarbeten som man ingått i med EU och just NATO. Forskningen har påvisat att Sveriges samarbete med NATO är väldigt djupt. Delvis kan detta samarbete tolkas som förberedelser inför ett eventuellt medlemskap i NATO. Under senaste tiden har det gjorts förberedelser inom ekonomiska, juridiska och militärtekniska områden för att nå en väldigt hög interoperabilitet med NATO och dess medlemsländer

Oppijoiden käsityksiä Kadettikoulun piilo-opintosuunnitelmasta

Oppijat oppivat koulussa paljon muutakin kuin mitä heille on suunniteltu opetettavan tai mitä heille opetetaan. Opetussuunnitelman ulkopuolisten tekijöiden kautta opitut asiat voidaan kä-sittää piilo-opetussuunnitelman kautta opituiksi asioiksi. Piilo-opetussuunnitelma vaikuttaa oppijoiden opiskeluun kaikissa kouluissa ja oppilaitoksissa. Tutkimuksen tarkoituksena on selvittää piilo-opetussuunnitelman ilmenemistä Kadettikou-lussa. Tutkimuksessa selvitetään, minkälaisia asioita Kadettikoulussa opitaan piilo-opetussuunnitelman kautta. Tutkimuksen pääkysymys on ”Minkälaisia opetussuunnitelman ulkopuolisia asioita kadetit käsittävät oppineensa Kadettikoulussa? Apukysymykset ovat: ”Miten esille tulleet käsitykset liittyvät piilo-opetussuunnitelmaan?” ja ”Miten piilo-opetussuunnitelmaan liitettävät käsitykset ovat muuttuneet ajan myötä?” Tutkimuksen lähestymistapa on kvalitatiivinen. Tutkimuksen aineisto on kerätty avoimin ky-symyksin toteutetulla postihaastattelulla. Tutkimuksessa on haastateltu 92. ja 94. Kadetti-kurssien kadetteja sekä valmistuneita upseereita. Haastatteluaineisto on analysoitu feno-menografisen analyysin periaatteiden mukaisesti. Piilo-opetussuunnitelman kautta opittujen asioiden avulla kadetit oppivat miten Kadettikou-lussa selviydytään, pärjätään ja menestytään. He kehittyvät ihmisenä ja sotilaina ja valmen-tautuvat työelämää varten. Lisäksi Kadettikoulun piilo-opetussuunnitelma kasvattaa ja sosi-aalistaa heitä upseereiksi

Egenvårdsstrategier för personer med högt blodtryck.

Bakgrund: 1 miljard människor världen över lider av hypertoni. Det är en kronisk folksjukdom som påtagligt bidrar till olika kardiovaskulära följdsjukdomar. Med effektiv blodtrycksbehandling kan man minska sjukligheten, dödligheten och även de följdsjukdomar som uppkommer. I samband med följdsjukdomar spelar egenvård en central roll. Syfte: Belysa egenvårdsstrategier för personer med högt blodtryck. Metod: Litteraturöversikt gjordes av 14 vetenskapliga artiklar som söktes i databaserna PubMed och Cinahl. Dessa granskades genom fyra urval och bildade sedan fyra kategorier. Resultat: Det visade sig att goda egenvårdsstrategier så som kost, fysisk aktivitet, viktnedgång, saltreduktion och stresshantering kan sänkta blodtrycket avsevärt. Diskussion: Det kan vara svårt att bibehålla livsstilsförändringar för patienten. Då är det sjuksköterskans uppgift att ge råd och stöd för att motivera personen i sina livsstilsförändringar och egenvårdsstrategier. Slutsatser: De två största egenvårdsstrategier som sänker blodtrycket är kost och fysisk aktivitet