Determinants of pharmaceutical R&D

Der Zweck meiner Diplomarbeit war zu zeigen wie sich Preisregulierung von Medikamenten auf die R&D Investitionen von Pharmafirmen auswirken. Zu diesem Thema gibt es bereits einige Veröffentlichungen, die ich im ersten Teil meiner Diplomarbeit kurz zusammenfasse. Danach bin ich auf die vorherrschenden Regulierungs-Schemata, die verwendet werden um Arzneimittelpreise zu regulieren, eingegangen und habe ihre möglichen Effekte diskutiert. Der wichtigste Teil meiner Arbeit war der empirische Teil in dem ich den Einfluss von Preisregulierung auf R&D Ausgaben untersuchte. Für meine Schätzung verwendete ich ein Panel-Datensatz, der die größten Pharmafirmen enthielt bezogen auf die Umsätze im Zeitraum von 2000 bis 2008. Als Maß für Preisregulierung verwendete ich den Anteil am Umsatz in der EMEA Region, den Anteil am Umsatz in den USA und den Anteil am Umsatz im Rest der Welt unter der Annahme, dass in der EMEA Region die Preise stärker reguliert sind verglichen mit den USA. Das Hauptresultat von meiner fixed-effects Schätzung ist, dass Preisregulierung eine signifikante negative Auswirkung auf R&D Investitionen von Pharmafirmen haben. Dieser negative Effekt wird sogar verstärkt, je höher der Anteil am Umsatz in der EMEA Region einer Firma ist. Zum Vergleich habe ich auch noch eine random-effects Schätzung mit denselben Variablen durchgeführt, die übereinstimmende Ergebnisse liefert.The purpose of my thesis was to illustrate how the regulation of drug prices affects pharmaceutical companies R&D investments. Several publications have been made dealing with this topic, which I briefly summarized in the first part of my thesis. After that I summarized the prevailing regulatory schemes that are used to regulate drug prices and discussed their possible effects. The most important part of my thesis is the empirical part where I try to verify the impact of price regulation on R&D spending. For my estimation I used a panel data set containing the 20 biggest pharmaceutical companies in terms of sales in the period of 2000 to 2008. As a regulation proxy I used the share of sales made in the EMEA region, share of sales made in the US and share of sales in the rest of the world based on the assumption, that in the EMEA region prices underlie stricter price regulation compared to the US. The main result out of my fixed effects estimation is that price regulation has a significant negative impact on pharmaceutical companies´ R&D investments; this negative impact is even reinforced the more sales a company makes in the EMEA region. By way of comparison I also performed a random effects estimation with the same variable, which provides consistent results

Top-down Modulations in the Visual Form Pathway Revealed with Dynamic Causal Modeling

Perception entails interactions between activated brain visual areas and the records of previous sensations, allowing for processes like figure–ground segregation and object recognition. The aim of this study was to characterize top-down effects that originate in the visual cortex and that are involved in the generation and perception of form. We performed a functional magnetic resonance imaging experiment, where subjects viewed 3 groups of stimuli comprising oriented lines with different levels of recognizable high-order structure (none, collinearity, and meaning). Our results showed that recognizable stimuli cause larger activations in anterior visual and frontal areas. In contrast, when stimuli are random or unrecognizable, activations are greater in posterior visual areas, following a hierarchical organization where areas V1/V2 were less active with “collinearity” and the middle occipital cortex was less active with “meaning.” An effective connectivity analysis using dynamic causal modeling showed that high-order visual form engages higher visual areas that generate top-down signals, from multiple levels of the visual hierarchy. These results are consistent with a model in which if a stimulus has recognizable attributes, such as collinearity and meaning, the areas specialized for processing these attributes send top-down messages to the lower levels to facilitate more efficient encoding of visual form

Identification of novel Angiogenin (ANG) gene missense variants in German patients with amyotrophic lateral sclerosis

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal progressive neurodegenerative disease characterized by the selective death of motor neurons in the motor cortex, brain stem and spinal cord. Recently, missense variants in the angiogenin gene (ANG), an angiogenic factor expressed in ventral horn motor neurons that is up-regulated by hypoxia, have been found in ALS patients of Irish/Scottish, North American, Italian, French and Dutch descent. To investigate the role of ANG in the German population, we screened for mutations by sequencing the entire coding region of the ANG gene in a large sample of 581 German ALS cases and 616 sex- and age-matched healthy controls. We identified two heterozygous missense variants, F(−13)L and K54E, in two German sporadic ALS cases but not in controls. Both missense variants are novel and have not been previously found in ALS cases. Our results suggest that missense variants in the ANG gene play a role in ALS in the German population and provide further evidence to support the hypothesis that angiogenic factors up-regulated by hypoxia are involved in the pathophysiology of ALS

Entwicklung eines scannenden Prüfgeräts zur Detektion von Delaminationen in Betonfahrbahndecken

Ein bedeutender Teil (ca. 30 %) der Bundesautobahnen ist in Betonbauweise hergestellt. An solchen Fahrbahnen können spezielle Schadensbilder auftreten, die in Zusammenhang mit chemischen Reaktionen (insbesondere Schädigung aufgrund Alkali-Kieselsäure-Reaktion) oder mechanischer und thermischer Beanspruchung stehen (z. B. Hitzeschäden). Zur zerstörungsfreien Zustandserfassung im Hinblick auf substanzielle Schäden von Fahrbahndecken aus Beton steht derzeit noch kein wirtschaftlich sinnvoll einsetzbares Prüfsystem zur Verfügung, das als Entscheidungsgrundlage für Instandsetzungsmaßnahmen dienen könnte. Zwar gibt es Systeme mit denen z. B. die Tragfähigkeit oder der komplette Straßenaufbau (Georadar) repräsentativ und auch mit hohen Scangeschwindigkeiten abgebildet werden kann. Jedoch ist die Abbildung von auf der Oberfläche nicht sichtbaren horizontalen Rissen und Delaminationen im Inneren der Betondecke nur mit großem Aufwand messtechnisch durchführbar. Deshalb wurde im Rahmen des hier beschriebenen Forschungsvorhabens ein scannendes Messverfahren entwickelt und in einem Prototypensystem implementiert. Das System erlaubt die Durchführung von Messungen auf Basis von elastischen Wellen- und Schwingungsphänomenen, die direkt mit strukturellen Eigenschaften wie z. B. dem Vorhandensein von Rissen korrelierbar sind. Das entwickelte Messsystem nutzt als Grundlage das sog. Impakt-Echo-Verfahren, bei dem durch einen mechanischen Impakt elastische Wellen im Betonkörper ausgelöst, mit geeigneter Sensorik empfangen und mit Methoden der Datenverarbeitung im Hinblick auf Informationen bezüglich Materialkennwerten und Schäden analysiert werden. Im Laufe der Entwicklungsarbeiten wurden messtechnische Komponenten wie Sensorik, Signalquellen und Messelektronik für die speziellen Erfordernisse scannender Messungen an Betonfahrbahndeckenim Bestand konzeptioniert, hergestellt und optimiert. Insbesondere wurde zur Realisierung der scannenden Funktionsweise eine luftschallbasierte Signalaufzeichnung implementiert. Darüber hinaus wurden auf Basis numerischer Simulationen und Realmessungen Methoden zur Datenverarbeitung und korrekten Interpretation der Messdaten erarbeitet. Testmessungen wurden sowohl an ausgebauten Fahrbahnplatten als auch an ausgewählten Fahrbahnen im Bestand durchgeführt. Mit dem System konnten an Fahrbahnen unterschiedlicher Bauart Messergebnisse erzielt werden, die Rückschlüsse auf das Vorhandensein horizontaler Risse ermöglichen. Bei Vorliegen mehrerer Rissebenen ergibt sich durch das Messprinzip die Einschränkung, dass nur die oberste Rissebene detektierbar ist. Die Messergebnisse konnten an ausgewählten Stellen durch Kernbohrungen verifiziert werden. Wo keine direkte Verifikation möglich war, ergab sich eine gute Übereinstimmung mit alternativen Messverfahren (Ultraschall) oder eine plausible Übereinstimmung mit dem allgemeinen Fahrbahnzustand, der z. B. durch Ausbesserungsstellen im umgebenden Bereich der Messlokationen ersichtlich war. Das Prototypensystem erlaubt erstmals eine scannende Erfassung struktureller Schädigung durch horizontale Risse und Delaminationen in Betonfahrbahndecken von einer beweglichen Plattform aus. Obwohl noch Optimierungsmöglichkeiten v. a. hinsichtlich der Scangeschwindigkeit bestehen, ergab sich durch die Bearbeitung des Forschungsvorhabens eine wesentliche Verbesserung bestehender Prüftechnik zur Abbildung kleinskaliger Schäden in Fahrbahndecken aus Beton.A considerable part – approximately 30% – of the German highway network is built of concrete. This construction type is prone to specific types of damage related to chemical reactions, e.g. alkalisilicareaction, or mechanical and thermal stress, e.g. heat induced damage. Detection of such damage at an early stage could help administrators make decisions about repair measures. However, due to the lack of appropriate testing tools, nondestructive evaluation of these structures is still a laborious and expensive task. Therefore, this study presents a new method and apparatus for the scanning evaluation of concrete pavements. The approach makes use of mechanical waves that interact with structural properties of the concrete slab under examination. The system is based on the so called ImpactEcho method, where stress waves excited by a mechanical impact on the concrete surface are analyzed to deduce material properties and damage. During the project, components like measurement electronics, sensors and impact sources were deve-oped, optimized and tailored towards specific aspects of scanning measurements on concrete pavements. As a key component to allow contactless sensing of mechanical waves a microphone array sensor was implemented. Furthermore, concepts and methods for data processing and interpretation were developed by utilizing numerical and field data. A prototype device was tested on disassembled plate sections and also on selected sections of highways in operation. The system appeared capable of detecting horizontal cracks. If multiple delaminations are present, only the uppermost delamination layer can be detected due to the measurement principle. Test results were verified by core drilling at selected locations. If direct confirmation by drilling was not possible, a reasonable agreement with ultrasound pulse-echo measurements or overall pavement condition was found. The developed prototype system enables scanning detection of horizontal cracks and delaminations in concrete pavements in continuous motion. Though there is still potential for improvements, e.g. regarding scanning velocity, the system represents a significant improvement over existing nondestructive testing techniques applicable to concrete pavements

Analysis of a potential process for reliable construction of quieter roads in concrete paving using pervious concrete

Die Sensibilität der Bevölkerung in Bezug auf Straßenlärm ist in den letzten Jahrzehnten zunehmend gestiegen. Die bisherige Standardbauweise von Betondecken ist Waschbeton, welche im Vergleich zum Referenzwert mit -2 dB(A) als lärmmindernd angesetzt wird. Offenporige Deckschichten können hingegen eine Pegelminderung von bis zu 5 dB(A) bewirken. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens wurde zunächst die Prozesskette bei der Herstellung von Offenporigem Beton (OPB) herausgearbeitet, um zukünftig einen prozessoptimierten Einbau bei dieser Bauweise zu gewährleisten. Hierzu wurden in einer Literaturrecherche Informationen früherer Versuchsstrecken gesammelt und ausgewertet. Parallel dazu wurde, auf Grundlage einer bestehenden OPB-Rezeptur, eine im Hinblick auf die Verarbeitbarkeit, bei Einhaltung der Anforderungen an die Festbetoneigenschaften, optimierte Rezeptur erstellt. Anhand der Ergebnisse aus der Recherche sowie der Rezepturoptimierung wurde eine Versuchstrecke auf einem Autobahnparkplatz in der Planung sowie der Ausführung begleitet. Bei der Herstellung der Versuchsstrecke wurden die Prozessparameter dokumentiert sowie die Frisch- und Festbetoneigenschaften bestimmt. Im Anschluss an den Bau der Versuchsstrecke wurde die Umsetzbarkeit der im Vorfeld herausgearbeiteten Einzelprozesse analysiert und Anpassungen für zukünftige Baumaßnahmen mit OPB definiert. Zur weiteren Charakterisierung der Versuchstrecke wurden entstandene Risse lokalisiert und durch regelmäßige in-situ Messungen überwacht. Zur Untersuchung der Materialeigenschaften des OPB wurden Bohrkerne aus der Strecke entnommen. Diese Daten bildeten die Eingangsdaten für eine Finite Elemente Simulation des Rissverhaltens in der OPB-Schicht. Dabei wurden die praxisrelevanten Beanspruchungen, wie Witterung und Verkehr als Beanspruchungen auf das System betrachtet. Abschließend wurde ein allgemeines Monitoringkonzept für offenporige Betondecken erarbeitet. Dieses enthält die Ermittlung der für Fahrbahndecken üblichen Gebrauchseigenschaften sowie speziell für offenporige Systeme zu untersuchende Kennwerte. Zudem wurden Hinweise zur Anwendbarkeit standardisierter Verfahren gegeben.The sensitivity of the population towards road noise has increased in recent decades. The current standard construction method for concrete pavements is exposed aggregate concrete, which reduces noise by 2 dB(A) compared to normal concrete pavement. Pervious concrete pavements, however, can reduce noise levels by up to 5 dB(A). Within the scope of this research project, the process of pervious concrete production was first worked out in order to guarantee an optimized installation when using this construction method in the future. For this purpose, information from earlier test sections were collected and evaluated in a desk study. At the same time, an optimized pervious concrete mix design was created on the basis of an existing mix design with regard to processability while complying with the required characteristics of the hardened concrete. Based on the results of the desk study and the experimental mix design optimization, a test section on a highway rest area was accompanied during the planning and execution phase. On the test section, the process parameters were documented and the fresh and hardened concrete characteristics were determined. Following the construction of the test section, the effectiveness of the individual process steps were analyzed with regard to their mode of operation. To further characterize the pavement material in the test section, cracks were localized and monitored and the material was examined using drill cores and on-site measurements. These results formed the input data for a finite element simulation of the cracking behavior in the previous concrete layer. The practical stresses, such as weather and traffic, were considered as stresses on the system. Finally, a general monitoring concept for use on pervious concrete pavements was developed. It contains the determination of typical performance characteristics for road pavements as well as performance characteristics specific to pervious pavements. In addition, information was provided on the applicability of standardized methodologies for pervious structures

A Klebsiella pneumoniae ST307 outbreak clone from Germany demonstrates features of extensive drug resistance, hypermucoviscosity, and enhanced iron acquisition

Background Antibiotic-resistant Klebsiella pneumoniae are a major cause of hospital- and community-acquired infections, including sepsis, liver abscess, and pneumonia, driven mainly by the emergence of successful high-risk clonal lineages. The K. pneumoniae sequence type (ST) 307 lineage has appeared in several different parts of the world after first being described in Europe in 2008. From June to October 2019, we recorded an outbreak of an extensively drug-resistant ST307 lineage in four medical facilities in north-eastern Germany. Methods Here, we investigated these isolates and those from subsequent cases in the same facilities. We performed whole-genome sequencing to study phylogenetics, microevolution, and plasmid transmission, as well as phenotypic experiments including growth curves, hypermucoviscosity, siderophore secretion, biofilm formation, desiccation resilience, serum survival, and heavy metal resistance for an in-depth characterization of this outbreak clone. Results Phylogenetics suggest a homogenous phylogram with several sub-clades containing either isolates from only one patient or isolates originating from different patients, suggesting inter-patient transmission. We identified three large resistance plasmids, carrying either NDM-1, CTX-M-15, or OXA-48, which K. pneumoniae ST307 likely donated to other K. pneumoniae isolates of different STs and even other bacterial species (e.g., Enterobacter cloacae) within the clinical settings. Several chromosomally and plasmid-encoded, hypervirulence-associated virulence factors (e.g., yersiniabactin, metabolite transporter, aerobactin, and heavy metal resistance genes) were identified in addition. While growth, biofilm formation, desiccation resilience, serum survival, and heavy metal resistance were comparable to several control strains, results from siderophore secretion and hypermucoviscosity experiments revealed superiority of the ST307 clone, similar to an archetypical, hypervirulent K. pneumoniae strain (hvKP1). Conclusions The combination of extensive drug resistance and virulence, partly conferred through a “mosaic” plasmid carrying both antibiotic resistance and hypervirulence-associated features, demonstrates serious public health implications.Peer Reviewe

Evaluation of the GRC/ICRC Livestock Programme in the Earthquake-affected Areas of Pakistan-administered Kashmir

Institut für Geographische Wissenschaften, Freie Universität Berlinresearc

Pharmaceutical regulation in Europe and its impact on corporate R&D

Objectives: Many European countries regulate the markets for prescription drugs in order to cope with rising health expenditures. On the other hand, regulation distorts incentives to invest in pharmaceutical R&D. This study aims at empirically assessing the impact of regulation on pharmaceutical R&D expenditures. Methods: We analyze a sample of 20 leading pharmaceutical companies between 2000 and 2008. The share of sales in Europe serves as a proxy for the degree of pharmaceutical regulation. We control for other firm specific determinants of R&D such as cash flow, company size, leverage ratio, growth rate, and Tobin¿s q. Results: Our results suggest a nonlinear relationship between European sales ratio and R&D intensity. Beyond a threshold of 33% of sales generated in Europe, a higher presence in Europe is associated with lower R&D investments. Conclusion: The results can be interpreted as further evidence of the deteriorating effect of regulation on firm¿s incentives to invest in R&D