Enduring Neurobehavioral Effects of Early Life Trauma Mediated Through Learning and Corticosterone Suppression

Early life trauma alters later life emotions, including fear. To better understand mediating mechanisms, we subjected pups to either predictable or unpredictable trauma, in the form of paired or unpaired odor-0.5 mA shock conditioning which, during a sensitive period, produces an odor preference and no learning respectively. Fear conditioning and its neural correlates were then assessed after the sensitive period at postnatal day (PN)13 or in adulthood, ages when amygdala-dependent fear occurs. Our results revealed that paired odor-shock conditioning starting during the sensitive period (PN8–12) blocked fear conditioning in older infants (PN13) and pups continued to express olfactory bulb-dependent odor preference learning. This PN13 fear learning inhibition was also associated with suppression of shock-induced corticosterone, although the age appropriate amygdala-dependent fear learning was reinstated with systemic corticosterone (3 mg/kg) during conditioning. On the other hand, sensitive period odor-shock conditioning did not prevent adult fear conditioning, although freezing, amygdala and hippocampal 2-DG uptake and corticosterone levels were attenuated compared to adult conditioning without infant conditioning. Normal levels of freezing, amygdala and hippocampal 2-DG uptake were induced with systemic corticosterone (5 mg/kg) during adult conditioning. These results suggest that the contingency of early life trauma mediates at least some effects of early life stress through learning and suppression of corticosterone levels. However, developmental differences between infants and adults are expressed with PN13 infants' learning consistent with the original learned preference, while adult conditioning overrides the original learned preference with attenuated amygdala-dependent fear learning

Efeito da manipulação neonatal sobre a preferência sexual em machos e fêmeas

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Insecure attachment during infancy predicts greater amygdala volumes in early adulthood

Background The quality of the early environment is hypothesized to be an influence on morphological development in key neural areas related to affective responding, but direct evidence to support this possibility is limited. In a 22-year longitudinal study, we examined hippocampal and amygdala volumes in adulthood in relation to early infant attachment status, an important indicator of the quality of the early caregiving environment. Methods Participants (N = 59) were derived from a prospective longitudinal study of the impact of maternal postnatal depression on child development. Infant attachment status (24 Secure; 35 Insecure) was observed at 18 months of age, and MRI assessments were completed at 22 years. Results In line with hypotheses, insecure versus secure infant attachment status was associated with larger amygdala volumes in young adults, an effect that was not accounted for by maternal depression history. We did not find early infant attachment status to predict hippocampal volumes. Conclusions Common variations in the quality of early environment are associated with gross alterations in amygdala morphology in the adult brain. Further research is required to establish the neural changes that underpin the volumetric differences reported here, and any functional implications

Neurocircuitry underlying stress and emotional regulation in animals prenatally exposed to alcohol and subjected to chronic mild stress in adulthood

Individuals exposed to alcohol during gestation show higher rates of psychopathologies. The hyperresponsivity to stress induced by prenatal alcohol exposure (PAE) may be related to this increased rate of psychopathologies, especially because this population is more likely to be exposed to stressful environments throughout life. However, alcohol-induced changes in the overlapping neurocircuitries that underlie stress and the expression of psychopathologies are not fully understood. Here, we performed a comprehensive analysis of the neural activity within central areas known to play key roles in both emotional and stress regulation. Adult male and female offspring from PAE, pair-fed, and ad libitum-fed control conditions were exposed to chronic mild stress (CMS). Following CMS, the neural activity (c-fos mRNA) of the amygdala, ventral hippocampal formation, medial prefrontal cortex (mPFC), and paraventricular nucleus of hypothalamus (PVN) was assessed in response to an acute stress (elevated plus maze). Our results demonstrate that, overall, PAE decreased neura

Analysis of two methods of isometric muscle contractions during the anti-G straining maneuver

This study investigated the difference in Mean Arterial Pressure (MAP) and Cardiac Output (CO) between two methods of isometric muscle contractions during the Anti-G Straining Maneuver (AGSM). 12 subjects (ages 18 to 38 yrs, height 176.8 +/- 7.4 cm, body mass 78.8 +/- 15.6 kg, percent body fat 14.3 +/- 6.6%) participated in the study. The study was a one-way within-subject design with test conditions counterbalanced. Two methods of isometric muscle contractions lasting 30 seconds each were assessed; an isometric push contraction and an isometric muscle tensing contraction. The dependent parameters were MAP and CO. The average MAP during the push contraction was 123 mmHg, SD +/- 11 and for tense was 118 mmHg, SD +/- 8. CO was 7.6 L/min, SD +/- 1.6 for push and 7.9 L/min, SD +/- 2.0 for tense method. Dependent t-tests revealed t(11) = 1.517, p = 0.157 for MAP and t(11) = 0.875, p = 0.400 for CO. This study demonstrated that the two methods of isometric muscle contractions were not statistically different with regards to MAP and CO. Therefore, both forms of isometric contractions may be potentially useful when performing the muscle contraction portion of the AGSM

Alterações endócrinas do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas em ratas manipuladas no período neonatal

A manipulação no período neonatal tem sido utilizada há algumas décadas como modelo experimental para analisar os mecanismos pelos quais variações precoces no ambiente do animal afetam o desenvolvimento de sistemas neurais, dando origem a alterações comportamentais e neuroendócrinas estáveis na vida adulta. Nos ratos, a manipulação neonatal consiste do manuseio suave dos filhotes nos primeiros dias de vida em geral, durante as duas semanas após o parto. Quando adultos, os animais submetidos a essa manipulação apresentam uma menor secreção de glicocorticóides pela adrenal quando expostos a estímulos estressores, e um retorno mais rápido à concentração plasmática basal quando comparados aos ratos não manipulados. Trabalhos prévios demonstram que além de alterar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a manipulação pode alterar o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, ratas manipuladas apresentam ciclos anovulatórios e uma diminuição do comportamento sexual. Com isso, o nosso objetivo nesse trabalho foi analisar o perfil de secreção de estradiol e progesterona em ratas manipuladas no período neonatal nas quatro fases do ciclo estral, como também, verificar o efeito da manipulação sobre as concentrações plasmáticas de LH e FSH em ratas ovariectomizadas e com reposição hormonal No experimento I foram estudados dois grupos de ratas adultas: não manipuladas (fêmeas que nos 10 primeiros dias de vida não foram tocadas pelo experimentador ou tratador); e manipuladas (ratas que nos 10 primeiros dias pós-parto foram diariamente manipuladas pelo experimentador por 1 minuto, retornando para a mãe logo em seguida). Quando adultas, o ciclo estral das ratas foi controlado, e aquelas com 3 a 4 ciclos regulares seguidos tiveram a veia jugular externa canulada em cada uma das fases do ciclo estral (metaestro, diestro, estro e proestro). No dia seguinte ao da cirurgia às 8 horas da manhã, iniciaram-se as coletas de sangue (800µL) de 3 em 3 horas. O sangue foi centrifugado, o plasma coletado e destinado ao radioimunoensaio para estradiol e progesterona. As ratas cujo sangue foi coletado no proestro tiveram o número de óvulos contados na manhã seguinte. No experimento II, as ratas manipuladas e não manipuladas foram ovariectomizadas e 3 semanas após receberam injeções subcutâneas de estradiol por 3 dias consecutivos às 9 horas da manhã, no quarto dia receberam progesterona às 10 horas e às 11 horas tiveram a veia jugular canulada Neste mesmo dia às 13 horas, iniciaram-se as coletas de sangue (600µL) que foram realizadas de hora em hora, até às 18 horas. O sangue foi centrifugado o plasma coletado e destinado ao radioimunoensaio para LH e FSH. Os resultados mostraram que as ratas manipuladas no período neonatal apresentam uma redução nas concentrações plasmáticas de estradiol no proestro e de progesterona no metaestro e no estro comparadas às não manipuladas. O número de óvulos encontrados na manhã do estro está reduzido nas ratas manipuladas quando comparado às não manipuladas, confirmando resultados prévios. A alteração destes esteróides gonadais pode explicar a redução do número de óvulos das fêmeas manipuladas. As concentrações plasmáticas de LH e de FSH não são diferentes entre os dois grupos, indicando que a responsividade do eixo hipotálamo-hipófise parece não ser alterada pela manipulação, no entanto é necessário realizar mais experimentos para que afirmações possam ser feitas a respeito da responsividade do eixo

Manipulação neonatal, aprendizado olfatório e reprodução em ratos

Em ratos, um procedimento simples, como “manipular” os filhotes por alguns minutos durante as duas primeiras semanas de vida, pode marcar decisivamente o desenvolvimento do indivíduo. Assim, esse modelo experimental tem sido muito utilizado para se examinar os mecanismos pelos quais variações precoces do ambiente do animal podem afetar seu desenvolvimento. A manipulação neonatal tem como conseqüência, na vida adulta, uma série de alterações comportamentais e neuroendócrinas que se caracterizam basicamente por uma diminuição do medo. Por outro lado, esse procedimento também induz a uma diminuição da função reprodutiva tanto em machos quanto em fêmeas. No entanto, os mecanismos neurais afetados por essas intervenções no período neonatal são pouco conhecidos. Em filhotes de ratos, a identificação da mãe é vital para a sobrevivência. Esse reconhecimento ocorre devido ao aprendizado olfatório, que se dá por condicionamento, através do pareamento do cuidado maternal (estímulo tátil) com o cheiro da mãe. O estímulo tátil, realizado pela mãe, atua sobre o locus coeruleus promovendo um aumento na liberação de noradrenalina no bulbo olfatório, que vai resultar na fosforilação do CREB, fundamental para a formação da memória olfatória. Os resultados apresentados nessa tese mostram que a manipulação neonatal repetida interfere com esse aprendizado olfatório, impedindo o reconhecimento do odor maternal. Esse efeito da manipulação neonatal é dependente de sexo, pois apenas as fêmeas foram afetadas. A manipulação neonatal interfere com a via noradrenalina/CREB, pois as ratas do grupo manipulação repetida aos 7 dias após o nascimento apresentam uma redução no conteúdo de noradrenalina no bulbo olfatório e um aumento no conteúdo de MHPG (metabólito da noradrenalina), indicando um aumento da atividade noradrenérgica no bulbo olfatório. Esse aumento pode interferir com a fosforilação do CREB, uma vez que os ratos manipulados não apresentam um aumento na fosforilação do CREB. Portanto, a ausência do reconhecimento da mãe, pelo filhote manipulado, provavelmente seja devido a um aumento da estimulação tátil que o filhote recebe o que, por sua vez, altera o sistema noradrenérgico, que está envolvido na regulação da fosforilação do CREB, fundamental para a formação da memória olfatório no bulbo olfatório. Além de interferir na relação mãe-filhote, experiências no início da vida do indivíduo podem determinar o comportamento sexual do animal quando adulto, isto provavelmente ocorre porque os odores que são associados à infância, apresentam um valor na vida adulta, entretanto, o papel desse odor muda da infância (reconhecimento da mãe) para a vida adulta (reprodução). Os resultados apresentados nessa tese mostraram que a manipulação neonatal repetida reduz a motivação sexual tanto em machos quanto em fêmeas, evidenciado pelo teste de preferência sexual. O efeito da manipulação neonatal sobre a ausência de preferência sexual é dependente de sexo, pois em machos a experiência sexual foi capaz de reverter esse efeito, o que não aconteceu em fêmeas. Assim como a motivação sexual adequada, a regulação da secreção do hormônio liberador de gondadotrofinas (GnRH) também é essencial para o sucesso reprodutivo. O GnRH desempenha um papel crucial na receptividade sexual e na ovulação. O sistema noradrenérgico e o óxido nitrérgico apresentam um papel fundamental na regulação indireta da secreção do GnRH. Ratas manipuladas no período neonatal, quando adultas, apresentam um aumento do conteúdo de GnRH na área pré-óptica medial. Os resultados apresentados nessa tese mostraram que a manipulação neonatal repetida não altera o conteúdo de noradrenalina e MHPG na pré-óptica medial e hipotálamo médio basal. No entanto, o conteúdo de óxido nítrico no hipotálamo está reduzido nas ratas do grupo manipulação repetida, podendo ser uma das prováveis causa do aumento do conteúdo de GnRH na pré-óptica medial da rata manipulada no período neonatal, resultando na redução do pico de LH na tarde do proestro e conseqüentemente na redução da ovulação. Em conclusão, a manipulação no período neonatal interfere negativamente no estabelecimento de relações sociais como a relação mãe-filhote e a escolha do parceiro sexual

Alterações endócrinas do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas em ratas manipuladas no período neonatal

A manipulação no período neonatal tem sido utilizada há algumas décadas como modelo experimental para analisar os mecanismos pelos quais variações precoces no ambiente do animal afetam o desenvolvimento de sistemas neurais, dando origem a alterações comportamentais e neuroendócrinas estáveis na vida adulta. Nos ratos, a manipulação neonatal consiste do manuseio suave dos filhotes nos primeiros dias de vida em geral, durante as duas semanas após o parto. Quando adultos, os animais submetidos a essa manipulação apresentam uma menor secreção de glicocorticóides pela adrenal quando expostos a estímulos estressores, e um retorno mais rápido à concentração plasmática basal quando comparados aos ratos não manipulados. Trabalhos prévios demonstram que além de alterar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, a manipulação pode alterar o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, ratas manipuladas apresentam ciclos anovulatórios e uma diminuição do comportamento sexual. Com isso, o nosso objetivo nesse trabalho foi analisar o perfil de secreção de estradiol e progesterona em ratas manipuladas no período neonatal nas quatro fases do ciclo estral, como também, verificar o efeito da manipulação sobre as concentrações plasmáticas de LH e FSH em ratas ovariectomizadas e com reposição hormonal No experimento I foram estudados dois grupos de ratas adultas: não manipuladas (fêmeas que nos 10 primeiros dias de vida não foram tocadas pelo experimentador ou tratador); e manipuladas (ratas que nos 10 primeiros dias pós-parto foram diariamente manipuladas pelo experimentador por 1 minuto, retornando para a mãe logo em seguida). Quando adultas, o ciclo estral das ratas foi controlado, e aquelas com 3 a 4 ciclos regulares seguidos tiveram a veia jugular externa canulada em cada uma das fases do ciclo estral (metaestro, diestro, estro e proestro). No dia seguinte ao da cirurgia às 8 horas da manhã, iniciaram-se as coletas de sangue (800µL) de 3 em 3 horas. O sangue foi centrifugado, o plasma coletado e destinado ao radioimunoensaio para estradiol e progesterona. As ratas cujo sangue foi coletado no proestro tiveram o número de óvulos contados na manhã seguinte. No experimento II, as ratas manipuladas e não manipuladas foram ovariectomizadas e 3 semanas após receberam injeções subcutâneas de estradiol por 3 dias consecutivos às 9 horas da manhã, no quarto dia receberam progesterona às 10 horas e às 11 horas tiveram a veia jugular canulada Neste mesmo dia às 13 horas, iniciaram-se as coletas de sangue (600µL) que foram realizadas de hora em hora, até às 18 horas. O sangue foi centrifugado o plasma coletado e destinado ao radioimunoensaio para LH e FSH. Os resultados mostraram que as ratas manipuladas no período neonatal apresentam uma redução nas concentrações plasmáticas de estradiol no proestro e de progesterona no metaestro e no estro comparadas às não manipuladas. O número de óvulos encontrados na manhã do estro está reduzido nas ratas manipuladas quando comparado às não manipuladas, confirmando resultados prévios. A alteração destes esteróides gonadais pode explicar a redução do número de óvulos das fêmeas manipuladas. As concentrações plasmáticas de LH e de FSH não são diferentes entre os dois grupos, indicando que a responsividade do eixo hipotálamo-hipófise parece não ser alterada pela manipulação, no entanto é necessário realizar mais experimentos para que afirmações possam ser feitas a respeito da responsividade do eixo