Specific binding of a hexanucleotide to HIV-1 reverse transcriptase: a novel class of bioactive molecules

Short oligonucleotides below 8–10 nt in length adopt relatively simple structures. Accordingly, they represent interesting and so far unexplored lead compounds as molecular tools and, potentially, for drug development as a rational improvement of efficacy seem to be less complex than for other classes of longer oligomeric nucleic acid. As a ‘proof of concept’, we describe the highly specific binding of the hexanucleotide UCGUGU (Hex-S3) to human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT) as a model target. Ultraviolet (UV) cross-linking studies and competition experiments with primer/template substrates and a RT-directed aptamer suggest site-specific binding of Hex-S3 to the large subunit (p66) of the viral enzyme. The affinity of 5.3 μM is related to hexanucleotide-specific suppression of HIV-1 replication in human cells by up to three orders of magnitude indicating that Hex-S3 exerts specific and biologically relevant activity. Experimental evidence described here further suggests a systematic hexamer array-based search for new tools for molecular biology and novel lead compounds in nucleic acid-based drug development

2018 EULAR recommendations for physical activity in people with inflammatory arthritis and osteoarthritis

Regular physical activity (PA) is increasingly promoted for people with rheumatic and musculoskeletal diseases as well as the general population. We evaluated if the public health recommendations for PA are applicable for people with inflammatory arthritis (iA; Rheumatoid Arthritis and Spondyloarthritis) and osteoarthritis (hip/knee OA) in order to develop evidence-based recommendations for advice and guidance on PA in clinical practice. The EULAR standardised operating procedures for the development of recommendations were followed. A task force (TF) (including rheumatologists, other medical specialists and physicians, health professionals, patient-representatives, methodologists) from 16 countries met twice. In the first TF meeting, 13 research questions to support a systematic literature review (SLR) were identified and defined. In the second meeting, the SLR evidence was presented and discussed before the recommendations, research agenda and education agenda were formulated. The TF developed and agreed on four overarching principles and 10 recommendations for PA in people with iA and OA. The mean level of agreement between the TF members ranged between 9.8 and 8.8. Given the evidence for its effectiveness, feasibility and safety, PA is advocated as integral part of standard care throughout the course of these diseases. Finally, the TF agreed on related research and education agendas. Evidence and expert opinion inform these recommendations to provide guidance in the development, conduct and evaluation of PA-interventions and promotion in people with iA and OA. It is advised that these recommendations should be implemented considering individual needs and national health systems.EULA

Acute increase of alpha-synuclein inhibits synaptic vesicle recycling evoked during intense stimulation

This work was supported by grants from the NIH/National Institute of Neurological Disorder and Stroke RO1 NS078165 (to J.R.M.), the Morton Cure Paralysis Fund (to J.R.M.), and the Branfman Family Foundation (to J.M.G.) and by a Dorothea Bennett graduate fellowship (to D.J.B.)

Out of the wave: The meaning of suffering and relief from suffering as described in autobiographies by survivors of the 2004 Indian Ocean tsunami

The aim of this study was to explore the meaning of suffering and relief from suffering as described in autobiographies by tourists who experienced the tsunami on 26 December 2004 and lost loved ones. A lifeworld approach, inspired by the French philosopher Merleau-Ponty's phenomenology of perception, was chosen for the theoretical framework. This catastrophe totally changed the survivors' world within a moment. In this new world, there were three main phases: the power of remaining focused, a life of despair, and the unbearable becoming bearable. Life turns into a matter of making the unbearable bearable. Such challenging experiences are discussed in terms of the philosophy of Weil, Jaspers, and Merleau-Ponty. The survivors of the tsunami catastrophe were facing a boundary situation and “le malheur,” the unthinkable misfortune. Even at this lowest level of misfortune, joy is possible to experience. This is part of the survivors' ambivalent experiences of their lifeworld. In this world of the uttermost despair there are also rays of hope, joy, and new life possibilities

Higher COVID-19 pneumonia risk associated with anti-IFN-α than with anti-IFN-ω auto-Abs in children

We found that 19 (10.4%) of 183 unvaccinated children hospitalized for COVID-19 pneumonia had autoantibodies (auto-Abs) neutralizing type I IFNs (IFN-alpha 2 in 10 patients: IFN-alpha 2 only in three, IFN-alpha 2 plus IFN-omega in five, and IFN-alpha 2, IFN-omega plus IFN-beta in two; IFN-omega only in nine patients). Seven children (3.8%) had Abs neutralizing at least 10 ng/ml of one IFN, whereas the other 12 (6.6%) had Abs neutralizing only 100 pg/ml. The auto-Abs neutralized both unglycosylated and glycosylated IFNs. We also detected auto-Abs neutralizing 100 pg/ml IFN-alpha 2 in 4 of 2,267 uninfected children (0.2%) and auto-Abs neutralizing IFN-omega in 45 children (2%). The odds ratios (ORs) for life-threatening COVID-19 pneumonia were, therefore, higher for auto-Abs neutralizing IFN-alpha 2 only (OR [95% CI] = 67.6 [5.7-9,196.6]) than for auto-Abs neutralizing IFN-. only (OR [95% CI] = 2.6 [1.2-5.3]). ORs were also higher for auto-Abs neutralizing high concentrations (OR [95% CI] = 12.9 [4.6-35.9]) than for those neutralizing low concentrations (OR [95% CI] = 5.5 [3.1-9.6]) of IFN-omega and/or IFN-alpha 2

Abstracts from the 20th International Symposium on Signal Transduction at the Blood-Brain Barriers

https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/138963/1/12987_2017_Article_71.pd

Immunoglobulin, glucocorticoid, or combination therapy for multisystem inflammatory syndrome in children: a propensity-weighted cohort study.

BACKGROUND: Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C), a hyperinflammatory condition associated with SARS-CoV-2 infection, has emerged as a serious illness in children worldwide. Immunoglobulin or glucocorticoids, or both, are currently recommended treatments. METHODS: The Best Available Treatment Study evaluated immunomodulatory treatments for MIS-C in an international observational cohort. Analysis of the first 614 patients was previously reported. In this propensity-weighted cohort study, clinical and outcome data from children with suspected or proven MIS-C were collected onto a web-based Research Electronic Data Capture database. After excluding neonates and incomplete or duplicate records, inverse probability weighting was used to compare primary treatments with intravenous immunoglobulin, intravenous immunoglobulin plus glucocorticoids, or glucocorticoids alone, using intravenous immunoglobulin as the reference treatment. Primary outcomes were a composite of inotropic or ventilator support from the second day after treatment initiation, or death, and time to improvement on an ordinal clinical severity scale. Secondary outcomes included treatment escalation, clinical deterioration, fever, and coronary artery aneurysm occurrence and resolution. This study is registered with the ISRCTN registry, ISRCTN69546370. FINDINGS: We enrolled 2101 children (aged 0 months to 19 years) with clinically diagnosed MIS-C from 39 countries between June 14, 2020, and April 25, 2022, and, following exclusions, 2009 patients were included for analysis (median age 8·0 years [IQR 4·2-11·4], 1191 [59·3%] male and 818 [40·7%] female, and 825 [41·1%] White). 680 (33·8%) patients received primary treatment with intravenous immunoglobulin, 698 (34·7%) with intravenous immunoglobulin plus glucocorticoids, 487 (24·2%) with glucocorticoids alone; 59 (2·9%) patients received other combinations, including biologicals, and 85 (4·2%) patients received no immunomodulators. There were no significant differences between treatments for primary outcomes for the 1586 patients with complete baseline and outcome data that were considered for primary analysis. Adjusted odds ratios for ventilation, inotropic support, or death were 1·09 (95% CI 0·75-1·58; corrected p value=1·00) for intravenous immunoglobulin plus glucocorticoids and 0·93 (0·58-1·47; corrected p value=1·00) for glucocorticoids alone, versus intravenous immunoglobulin alone. Adjusted average hazard ratios for time to improvement were 1·04 (95% CI 0·91-1·20; corrected p value=1·00) for intravenous immunoglobulin plus glucocorticoids, and 0·84 (0·70-1·00; corrected p value=0·22) for glucocorticoids alone, versus intravenous immunoglobulin alone. Treatment escalation was less frequent for intravenous immunoglobulin plus glucocorticoids (OR 0·15 [95% CI 0·11-0·20]; p<0·0001) and glucocorticoids alone (0·68 [0·50-0·93]; p=0·014) versus intravenous immunoglobulin alone. Persistent fever (from day 2 onward) was less common with intravenous immunoglobulin plus glucocorticoids compared with either intravenous immunoglobulin alone (OR 0·50 [95% CI 0·38-0·67]; p<0·0001) or glucocorticoids alone (0·63 [0·45-0·88]; p=0·0058). Coronary artery aneurysm occurrence and resolution did not differ significantly between treatment groups. INTERPRETATION: Recovery rates, including occurrence and resolution of coronary artery aneurysms, were similar for primary treatment with intravenous immunoglobulin when compared to glucocorticoids or intravenous immunoglobulin plus glucocorticoids. Initial treatment with glucocorticoids appears to be a safe alternative to immunoglobulin or combined therapy, and might be advantageous in view of the cost and limited availability of intravenous immunoglobulin in many countries. FUNDING: Imperial College London, the European Union's Horizon 2020, Wellcome Trust, the Medical Research Foundation, UK National Institute for Health and Care Research, and National Institutes of Health

Återanvända och återvinna byggnadsmaterial : En undersökning av materialen trä och betong ur byggnadsstommen

I denna rapport undersöks återanvändnings- och återvinningspotentialen för stommaterial ur byggnader i Sverige. De två materialen som har undersökts är betong och trä. Rapporten innehåller en litteraturstudie över återanvändning och återvinning. En fallstudie har även utförts på två byggnader. Den första byggnaden är ett småhus med träkonstruktion. Den andra byggnaden är ett flerbostadshus med betongkonstruktion. Byggsektorn står för stora mängder utsläpp och har en stor påverkan på miljön. Av allt material som ligger på deponi står byggbranschen för ca 35 % av allt material. Ett alternativ för att minska byggbranschens påverkan på miljön är att återanvända och återvinna material i högre grad. Hantering av avfall ska prioriteras enligt EUs direktiv gällande avfall. I direktivet finns avfallstrappan som rangordnar avfall efter vad som ska prioriteras över andra alternativ. Betong är ett material som både går att återanvända och återvinna. Att återvinna betong är en vanlig process som innebär att betong krossas och sedan används som ballast till ny betong. Denna process kan innebära att betongens kvalitet ändras. Återanvändning av betong utförs inte i samma utsträckning men har stor potential i framtiden. Materialet trä bör följa kaskadmodellen för att förlänga dess livslängd. Kaskadmodellen beskriver hur träets livslängd kan förlängas innan den går till förbränning med energiutvinning. Fallstudien i denna rapport har utförts på två teoretiska byggnader. Byggnaderna har grundats på undersökningen BETSI och ska representera ett medelvärde av byggnader i Sverige. Fallstudien undersöker hur mycket material som går att återanvända och återvinna ur byggstommen. Resultatet visar på att all betong har en stor potential att återanvändas och återvinnas. Allt trä som används i de två byggnaderna bör följa kaskadmodellen där de komponenter som går att återanvända återanvänds

Återanvända och återvinna byggnadsmaterial : En undersökning av materialen trä och betong ur byggnadsstommen

I denna rapport undersöks återanvändnings- och återvinningspotentialen för stommaterial ur byggnader i Sverige. De två materialen som har undersökts är betong och trä. Rapporten innehåller en litteraturstudie över återanvändning och återvinning. En fallstudie har även utförts på två byggnader. Den första byggnaden är ett småhus med träkonstruktion. Den andra byggnaden är ett flerbostadshus med betongkonstruktion. Byggsektorn står för stora mängder utsläpp och har en stor påverkan på miljön. Av allt material som ligger på deponi står byggbranschen för ca 35 % av allt material. Ett alternativ för att minska byggbranschens påverkan på miljön är att återanvända och återvinna material i högre grad. Hantering av avfall ska prioriteras enligt EUs direktiv gällande avfall. I direktivet finns avfallstrappan som rangordnar avfall efter vad som ska prioriteras över andra alternativ. Betong är ett material som både går att återanvända och återvinna. Att återvinna betong är en vanlig process som innebär att betong krossas och sedan används som ballast till ny betong. Denna process kan innebära att betongens kvalitet ändras. Återanvändning av betong utförs inte i samma utsträckning men har stor potential i framtiden. Materialet trä bör följa kaskadmodellen för att förlänga dess livslängd. Kaskadmodellen beskriver hur träets livslängd kan förlängas innan den går till förbränning med energiutvinning. Fallstudien i denna rapport har utförts på två teoretiska byggnader. Byggnaderna har grundats på undersökningen BETSI och ska representera ett medelvärde av byggnader i Sverige. Fallstudien undersöker hur mycket material som går att återanvända och återvinna ur byggstommen. Resultatet visar på att all betong har en stor potential att återanvändas och återvinnas. Allt trä som används i de två byggnaderna bör följa kaskadmodellen där de komponenter som går att återanvända återanvänds