Deuterium-Stabilized (R)-Pioglitazone, PXL065, for Treatment of X-Linked Adrenoleukodystrophy (ALD)

Background and aims: X-linked Adrenoleukodystrophy (ALD) is a rare neurometabolic disorder caused by ABCD1- gene mutations, leading to Very-Long-Chain Fatty Acids (VLCFA; in particular C26:0) accumulation, inflammation, mitochondrial impairment and demyelination. PXL065, a clinical-stage deuterium-stabilized(R)-stereoisomer of pioglitazone, retains pioglitazone non-genomic actions but lacks PPARγ activity. As pioglitazone exhibits beneficial effects in ALD models and PXL065 may avoid PPARγ- related side effects, we investigated PXL065 effects of in preclinical models. Methods: Patient-derived fibroblasts and lymphocytes and Abcd1-KO mouse glial cells were exposed to PXL065 (5-10μM) and pioglitazone (10μM) for 7 days. VLCFA content was measured by mass spectrometry, selected gene expression by RT-qPCR, and mitochondrial function using a Seahorse Analyzer (after 72hr). PXL065 or pioglitazone (15mg/kg QD) were administered to 6-8-week or 13-month old Abcd1-KO mice for 8 and 12 weeks, respectively. VLCFA content (mass spectrometry), sciatic nerve axonal morphology (electronic microscopy), and locomotor function (open field test) were measured. Results: In patient and mouse glial cells, PXL065 and pioglitazone corrected C26:0, improved mitochondrial function, increased compensatory Abcd2-3 transporter gene expression, and decreased inflammatory gene expression. In Abcd1-KO mice, C26:0 levels were normalized in plasma and decreased in spinal cord (-55%, p\u3c0.01) and brain (-49%, p\u3c0.0001). Pioglitazone had no effect in spinal cord. Following PXL065 and pioglitazone treatment, abnormal axonal morphology (stellate-shaped cells) was improved but only PXL065 showed significantly improved locomotor test results. Conclusion: Despite reduced PPARγ activity, PXL065 showed substantial signs of efficacy and superior therapeutic potential vs. pioglitazone (in vivo) supporting clinical development for ALD. A Phase 2a study is planned in 2022

Tissue-Specific Orchestration of Gilthead Sea Bream Resilience to Hypoxia and High Stocking Density

Two different O-2 levels (normoxia: 75-85% O-2 saturation; moderate hypoxia: 42-43% O-2 saturation) and stocking densities (LD: 9.5, and HD: 19 kg/m(3)) were assessed on gilthead sea bream (Sparus aurata) in a 3-week feeding trial. Reduced O-2 availability had a negative impact on feed intake and growth rates, which was exacerbated by HD despite of the improvement in feed efficiency. Blood physiological hallmarks disclosed the enhancement in O-2-carrying capacity in fish maintained under moderate hypoxia. This feature was related to a hypo-metabolic state to cope with a chronic and widespread environmental O-2 reduction, which was accompanied by a differential regulation of circulating cortisol and growth hormone levels. Customized PCR-arrays were used for the simultaneous gene expression profiling of 34-44 selected stress and metabolic markers in liver, white skeletal muscle, heart, and blood cells. The number of differentially expressed genes ranged between 22 and 19 in liver, heart, and white skeletal muscle to 5 in total blood cells. Partial Least-Squares Discriminant Analysis (PLS-DA) explained [R2Y(cum)] and predicted [Q2Y(cum)] up to 95 and 65% of total variance, respectively. The first component (R2Y = 0.2889) gathered fish on the basis of O-2 availability, and liver and cardiac genes on the category of energy sensing and oxidative metabolism (cs, hif-1 alpha, pgc1 alpha, pgc1 beta, sirts 1-2-4-5-6-7), antioxidant defense and tissue repair (prdx5, sod2, mortalin, gpx4, gr, grp-170, and prdx3) and oxidative phosphorylation (nd2, nd5, and coxi) highly contributed to this separation. The second component (R2Y = 0.2927) differentiated normoxic fish at different stocking densities, and the white muscle clearly promoted this separation by a high over-representation of genes related to GH/IGF system (ghr-i, igfbp6b, igfbp5b, insr, igfbp3, and igf-i). The third component (R2Y = 0.2542) discriminated the effect of stocking density in fish exposed to moderate hypoxia by means of hepatic fatty acid desaturases (fads2, scd1a, and scd1b) and muscle markers of fatty acid oxidation (cpt1a). All these findings disclose the different contribution of analyzed tissues (liver >= heart > muscle > blood) and specific genes to the hypoxic- and crowding stress-mediated responses. This study will contribute to better explain and understand the different stress resilience of farmed fish across individuals and species

Direct AMPK activation corrects NASH in rodents through metabolic effects and direct action on inflammation and fibrogenesis

No approved therapies are available for nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Adenosine monophosphate–activated protein kinase (AMPK) is a central regulator of cell metabolism; its activation has been suggested as a therapeutic approach to NASH. Here we aimed to fully characterize the potential for direct AMPK activation in preclinical models and to determine mechanisms that could contribute to efficacy for this disease. A novel small-molecule direct AMPK activator, PXL770, was used. Enzyme activity was measured with recombinant complexes. De novo lipogenesis (DNL) was quantitated in vivo and in mouse and human primary hepatocytes. Metabolic efficacy was assessed in ob/ob and high-fat diet–fed mice. Liver histology, biochemical measures, and immune cell profiling were assessed in diet-induced NASH mice. Direct effects on inflammation and fibrogenesis were assessed using primary mouse and human hepatic stellate cells, mouse adipose tissue explants, and human immune cells. PXL770 directly activated AMPK in vitro and reduced DNL in primary hepatocytes. In rodent models with metabolic syndrome, PXL770 improved glycemia, dyslipidemia, and insulin resistance. In mice with NASH, PXL770 reduced hepatic steatosis, ballooning, inflammation, and fibrogenesis. PXL770 exhibited direct inhibitory effects on pro-inflammatory cytokine production and activation of primary hepatic stellate cells. Conclusion: In rodent models, direct activation of AMPK is sufficient to produce improvements in all core components of NASH and to ameliorate related hyperglycemia, dyslipidemia, and systemic inflammation. Novel properties of direct AMPK activation were also unveiled: improved insulin resistance and direct suppression of inflammation and fibrogenesis. Given effects also documented in human cells (reduced DNL, suppression of inflammation and stellate cell activation), these studies support the potential for direct AMPK activation to effectively treat patients with NASH

Analysis of the core abilities of a new job : the case of Remotely Piloted Aircraft (RPA) Operators.

Le développement de la technologie d'avions sans pilote entraîne la création des métiers d'Opérateurs Systèmes de Drones et l'apparition de compétences nouvelles et spécifiques. Le principal enjeu de la thèse est de contribuer à l'élaboration d'une procédure de sélection. Nous avons analysé les métiers d'OSD afin 1) d'identifier le profil optimal, 2) d'évaluer le profil réel des OSD, 3) de comparer les profils des OSD avec ceux des élèves-officiers de l’École de l'Air, puis 4) proposer des perspectives de recherches. Notre approche exploratoire repose sur une validité écologique : les données ont été recueillies auprès de la population des OSD de l'unique escadron opérationnel de drone de l'armée de l'air française. Le profil optimal en termes d'aptitudes a été mis en évidence avec notre adaptation du F-JAS. Le profil réel des OSD a été évalué par des tests visuo-spatiaux et un inventaire de personnalité. Le profil des OSD requiert à un haut niveau les aptitudes de gestion des ressources attentionnelles dans le domaine visuo-spatial, mais également dans les sphères inter et intra-personnelles. D'un point de vue scientifique, cette thèse s'est intéressée aux spécificités de métiers pour lesquels il existe peu d'études en France vis-à-vis des besoins qualitatifs importants pour le recrutement et la formation, dans le domaine civilo-militaire. Les résultats permettent une meilleure connaissance des compétences requises par les OSD. Notre méthodologie pourra être réutilisée au profit d'autres spécialités telles que les pilotes d'avion de combat.The development of this new technology causes the creation of RPA operator's jobs and the mergence of new and specific abilities. The main objective of the thesis is thus to allow a selection to be proposed. We ran job analysis 1) to identify the optimal profile for success with twice job analysis's methods, 2 ) to assess the real profile of the current RPA operators, 3) to compare the RPA operators profile with a profile of a cadet population, and then 4) we proposed directions for future researches and perspectives needed for RPA operators. Our explorational approach had be adapted using ground material data collected in the unique MALE RPA's squadron of French Air France. We adapted the Fleishman Job Analysis Survey and then we defined the optimal profile in terms of crucial and main abilities. The real profile in terms of crucial abilities was assessed with visuospatial tests and personality inventory. Results showed that the optimal profile required high level of attentional resources's abilitities in the visuospatial field, and also in interactive-social sdomain. From a scientific perspective, this thesis focuses on the specificities of new jobs for which they are few studies towards the qualitative requirements for recruitment and training, both in the civilian and the military domain. Il will offer a better understanding of the skills required to perform the tasks of RPAs operator, and the methodology we used, could be applied on other job's in aeronautics. By exemple, fighter and airlift pilots could be the next studied populations

Mitochondrial efficiency flexibility in fasting Muscovy ducklings and king penguin chicks

Tout au long de leur vie, les espèces animales vont transformer de l'énergie apportée par l'alimentation en énergie utilisable par la cellule. Cependant, dans l'environnement naturel, l'accès à la ressource alimentaire est souvent limité et dépendant des conditions climatiques. Cette contrainte oblige les espèces sauvages à mettre en place des compromis d'allocation d'énergie permettant de favoriser la survie, la croissance ou la reproduction. Les espèces aviaires représentent de bons modèles pour étudier les adaptations aux contraintes environnementales puisqu'elles ont colonisé la quasi-totalité du globe et notamment les niches écologiques les plus « extrêmes ». Parmi les oiseaux sauvages vivant en conditions défavorables, notre intérêt s'est porté sur le manchot royal (Adptenodytes patagonicus) et plus particulièrement sur son poussin qui, au cours la 1ère année de vie va subir un jeûne hivernal de 4 à 5 mois au cours duquel les nourrissages sont peu fréquents et aléatoires. Ainsi, cette espèce est naturellement adaptée à des conditions thermiques défavorables pouvant être associées à des phases de jeûne alimentaire. Plusieurs travaux ont montré que malgré l'exposition prolongée au froid, la dépense énergétique diminue au cours des phases de jeûne, permettant ainsi d'économiser les réserves énergétiques et de préserver les protéines nécessaires aux fonctions cellulaires. La forte proportion que représente le muscle squelettique lui confère une part importante de la dépense énergétique. Des études ont montré que malgré son implication dans la thermogenèse, l'activité oxydative (consommation d'oxygène) mitochondriale est diminuée au cours du jeûne hivernal. Cependant, ces travaux ont porté uniquement sur l'étude de la capacité oxydative et non sur le couplage entre les oxydations et les phosphorylations (synthèse d'ATP). Ce couplage représente l'efficacité avec laquelle les mitochondries vont produire de l'énergie (ATP) en consommant de l'oxygène. C'est donc un paramètre important dans la gestion des réserves énergétiques. Mes travaux de thèse ont reposé sur l'hypothèse selon laquelle, la plasticité de l'efficacité mitochondriale du muscle squelettique expliquerait en partie les capacités de survie des oiseaux en conditions défavorables, aussi bien lorsque ces derniers sont exposés à une contrainte thermique importante que lorsqu'ils sont soumis à un jeûne prolongéThroughout their life, wild species face periods of food-deprivation that induce energy tradeoffs between survival, growth and reproduction. These fasting periods occur either when food availability is lacking due to adverse climatic conditions or because individuals are engaged in biological processes that prevent food access. This later reason is particularly well illustrated in the king penguin (Aptenodytes patagonicus), a sea bird that has to moult and reproduce on shore whereas he feed exclusively at sea. Moreover king penguin chicks exhibit exceptional survival capacities during their first year of life when they experience a long period of fast in winter. Thus, this species that lives in sub-Antarctic latitudes, is exposed to environmental and physiological energy constraints during food shortage periods. Since king penguins are endotherms, they need to maintain their body temperature at high level despite variations of ambient temperature. Thus thermoregulation is one of the most expensive process and skeletal muscles account for the greater part of heat production in birds. Several studies showed that despite long term cold exposure, energy expenditure of fasting birds decreases allowing energy savings and especially protein sparing. Since skeletal muscles have high implications in energy expenditure and heat production the question of their implication in energy saving mechanisms arises. During my PhD project I studied skeletal muscle metabolism through mitochondrial efficiency. These sub-cellular organelles are the last effectors of energy transduction from nutrient into ATP, an usable energy for cells. Our hypothesis is based on the flexibility of mitochondrial efficiency as a regulator of energy sparing mechanisms which would explain long term resistance to starvation. My studies were conducted in a wild species, the king penguin chicks, that are naturally acclimated to cold environment and experienced long term fasting stage. To further investigate mitochondrial plasticity in response to energy constraints, I developed several experimental procedures in controlled conditions on a laboratory model (Muscovy ducklings

Quelles aptitudes pour devenir Opérateurs de Système de Drones ?Recherche de dimensions cognitives et conatives

International audienceette étude s’inscrit dans la réalisation d’une thèse dont l’objectif final est de développer une procédure de sélection d’Opérateurs de Système de Drone (OSD). Nous nous intéressons aux OSD de drone à Moyenne Altitude Longue Endurance (MALE). Ce type de drone est comparable à un avion à la différence près qu’il est piloté à distance par plusieurs opérateurs au sol et qu’il a une autonomie de 24 h. Le simple fait de piloter le drone à distance a des répercutions sur les conditions de travail des OSD dans leur station au sol : ils doivent être dotés à la fois d’excellentes aptitudes cognitives et être capable de travailler en équipage. Nous cherchons ici les aptitudes cruciales pour le développement des compétences des OSD qui prendront en compte, tant les aspects cognitifs (analyse des processus ; procédures de traitement d’informations) que ceux conatifs (traits de personnalité ; processus sous-jacents). METHODE Terrain et participants L’étude est menée au sein de l’Escadron expérimental de Drone. Les participants font partie de la majorité du vivier d’opérateurs expérimentés de l’armée de l’air. Il s’agit d’une vingtaine de personnes réparties selon trois spécialités : - opérateur pilote (OP), - coordinateur tactique, - interprétateur image. Matériel et procédure L’étude de poste comprend plusieurs étapes : - Réalisation d’entretiens semi-directifs auprès d’experts de chaque spécialité d’OSD - Construction d’une grille des tâches et caractéristiques de l’activité - Ajustement de l’outil F-JAS (Fleishman – Job Analysis Survey, 1984) permettant l’élaboration et la passation de questionnaires adaptés à chacune des trois spécialités Les investigations se déroulent sur terrains opérationnels pour optimiser la validité écologique des données. RESULTATS Une première analyse de la plateforme permet de mesurer la complexité liée à la gestion de la caméra lors des phases de manœuvre de l’aéronef par l’OP. L’analyse des entretiens avec la grille d’analyse de Batal (1989) sert de base pour une description qualitative des tâches, qui est ensuite complétée par l’analyse des données du F-JAS « Opérateurs pilotes». Cela permet d’identifier les aptitudes estimées indispensables en éprouvant l’hypothèse de la saillance des aptitudes perceptivo cognitives (souplesse et la rapidité de structuration, orientation spatiale), vis à vis d’autres compétences jugées inutiles (raisonnement inductif). Ces résultats seront présentés en considérant les différences interindividuelles (évaluation différentielle des aptitudes requises). CONCLUSIONS, PROLONGEMENTS ET APPLICATIONS Cette recherche contribue à l’analyse d’un métier nouveau pour lequel peu de recherches existent vis à vis des besoins qualitatifs importants pour le recrutement et la formation, amplifiés par l’ouverture inéluctable des « drones » au secteur civil. Nous poursuivrons l’analyse par la passation des F-JAS auprès des autres spécialistes et recueillerons des informations sur les difficultés réelles vécues par les OSD selon la méthode des « incidents critiques » de Flanagan (1954). Afin d’obtenir un éclairage prospectif sur ces premiers résultats, nous interviendrons auprès d’experts du Centre d’Expérimentation Aérienne Militaire, pour tendre vers l’obtention du « profil idéal d’OSD » et faciliter l’identification des meilleures candidatures. Nous serons alors en mesure de construire des situations-test valides représentatives d’essais professionnels sophistiqués

Critical abilities required to the training of RPA MALE operators in the French Air Force : “working towards zero accidents in drones piloting“

International audienceThe current study focused on the use of the Harfang in the French Air Force. This Medium Altitude Long Endurance Remotely Piloted Aircraft (MALE RPA) is integrated in air traffic and is managed by a threespecialists crew: a RPA Pilot (RPA pilot), a Tactical Coordinator (TC) and an Imagery Analyst (IA). The quality of Situational Awareness (SA) at both individual and crew level is a determining factor for safety. We considered that building an optimal SA is strongly influenced by the development of competencies during training. As the training efficiency can be improved by an adapted selection of candidates, our study aimed to define the optimal profile of each Harfang specialist in order to select the best candidates' profile. A preliminary step was to compare the optimal profile (assessed by job analysis surveys) to the current profile of operators (assessed by psychological tests), to consider the efficiency of the training. Because candidates have not yet developed specific competencies, we made a comparison of profiles in terms of abilities. We identified cognitive and socio-emotional critical abilities which are required to the development of each Harfang specialist competencies. We adapted and applied the Fleishman Job Analysis Survey (F-JAS-Fleishman, Quaintance, & Broedling, 1984) to the whole population of Harfang operators (N = 30) who had to define the optimal profile of each specialist. Then we used visuospatial tests and personality inventory to assess the level of critical abilities identified with the F-JAS. Results showed global consensual optimal profiles for each Harfang specialist. This means that the population of operators identified the same critical abilities needed to become a competent operator. Results to visuospatial tests confirmed that operators required the critical abilities identified by the F-JAS. But, we observed some interindividual variability which may have an influence on the efficiency of training. A selection based on the assessment of critical abilities will reduce the interindividual variability and will facilitate the training standardisation. In fact, this standardisation is necessary to reduce the human error and then will improve safety

Quelles sont les aptitudes cruciales pour les postes d’opérateurs de systèmes de drones « Harfang » ?

The current study focuses on the profiles required to become Remotely Piloted Aircraft Systems (RPAS) operators in the French Air Force. The Harfang system is operated by three different specialists located into a Ground Control Station. The Pilot Operator controls for the aircraft and sensors, the Imagery Analyst analyses the full motion video in real time and the Tactical Coordinator manages both team and missions. This system is in charge of missions relative to Intelligence, Surveillance and Reconnaissance (ISR) collection. In order to anticipate the development of a specific RPAS operators' career field in the French Air Force, a standardized selection is needed to propose the most appropriate applicants to the training. This selection requires to identify the best predictors for success. We ran two job analyses. The first analysis, directed to the work station, led to describe activities for each of the three specialists. The second analysis, directed to the individual himself, led to collect the level of complexity for required cognitive, psychomotor and interactive-social abilities related to the previously identified activities. Interviews were used to perform the job analysis focused on the work situation, and an adapted version of F-JAS (Fleishman - Job Analysis Survey) was developed to assess levels of abilities required for activities. The whole population of Harfang operators (N = 30) was solicited for the study. Results showed the optimal profile for each specialist in terms of highest assessed abilities for cognitive, psychomotor and interactive-social domain. Thus, the profile of Pilot Operators is focused on cognitive abilities and especially on attentional abilities. The profile of Tactical Coordinators is balanced between cognitive and interactive-social abilities whereas the profile of Imagery Analysts is highly specialized in cognitive abilities. Results are discussed according to the literature. The methodology used in the current study consisted in an adaptation of the F-JAS. The association of abilities to the operators' activities offers the possibility to update or to add some new activities like the armed capability. Another strength of this methodology is the possibility to be applied on other job's in aeronautics. By example, fighter pilots (e.g. Rafale) and airlift pilots (e.g. A400M) could be the next studied populations. In fact, training of RPAS operators as well as training of pilots have to be adaptive to keep connected with both the RPA systems in constant technical evolution and the new generations of aircraft (e.g. glass-cockpit generation).L’armée de l’air française est dotée de systèmes de drones de surveillance contrôlés par des équipages au sol. Un équipage est constitué d’un Pilote A Distance en charge du contrôle du vecteur et de la caméra. Il est secondé par un Opérateur Images en charge de l’analyse des données recueillies. L’ensemble de la mission est géré par le Coordinateur Tactique en charge de communiquer avec les quartiers généraux. Une connaissance précise des compétences mises en œuvre à chaque poste est indispensable pour réfléchir à la mise en place d’une procédure efficace de sélection des candidats. La présente étude a analysé les pro-fils optimaux de chaque poste en termes d’aptitudes cruciales sollicitées au plus haut niveau pour développer les compétences nécessaires à ces postes. Les Pilotes A distances présentent un profil complexe sollicitant des aptitudes variées mais majoritairement issues de la sphère perceptivo-cognitive. Le profil optimal des Coordinateurs Tactiques se caractérise par des niveaux élevés d’aptitudes dans les sphères inter- et intra-personnelles autant que dans la sphère perceptivo-cognitive.Quant aux Opérateurs Images, leur profil optimal est très spécialisé et centré sur la sphère perceptivo-cognitive. Les résultats sont interprétés en rapport avec la littérature scientifique quant à l’évolution des situations de travail ainsi que des caractéristiques de la procédure de sélection

Aptitudes cognitives mises en jeu lors du pilotage d’un système de drone.: Identification des aptitudes mises en œuvre par les Opérateurs de Système de Drones

International audienceDans un système de drones Moyenne Altitude Longue Endurance (MALE), l’Opérateur deVol (ODV) effectue depuis sa station au sol une double tâche qui consiste à piloter un vecteuraérien similaire à un avion et à gérer la caméra permettant d’observer les territoires. Soninterface de travail implique des contraintes fortes. En effet, Self, Ercoline, Olson, etTvaryanas (2006) précisent que la conduite des systèmes de drones provoque unedésorientation spatiale générée par : (1) un manque de flux visuel due à un affichage pauvre,(2) une difficulté à discerner un objet, (3) une difficulté à juger les distances entre deux objetset (4) des dissonances visuo-vestibulaires liées à l’éloignement physique de l’avion. Afin decontrecarrer ces effets, les ODV doivent être dotés d’un socle d’aptitudes cognitives suffisantpour développer les habilités requises à ce poste complexe. L’objectif de notre étude est dedéterminer la nature de ce socle. Les résultats montrent une prédominance des aptitudespurement cognitives, permettant de sélectionner les tests les plus adaptés pour lerecrutement et de prédéterminer les critères de performance utiles pour les futures études devalidation externe