Optimierung Ga(NAsP)-basierender Heterostrukturen auf Si-Substrat für Laseranwendungen

Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war die Optimierung Ga(NAsP)-basierter Laserstrukturen auf Si-Substrat und der dafür erforderlichen Materialien. Die maximale Betriebstemperatur solcher Strukturen lag bisher bei 160 K, jedoch wird durch Steigerung der Effizienz ein Betrieb bei Raumtemperatur angestrebt. Die Betrachtung der Prozessierung zeigte ein Optimierungspotenzial auf, das eine größere Homogenität der elektrischen und optischen Kennlinien entlang eines Laserbarrens ermöglicht. Durch eine verbesserte Spaltprozedur mit Spalten über einer Glasfaser konnte die Qualität der Laserfacetten gesteigert werden. Aus Unter­suchungen des Kontaktwiederstandes konnte geschlossen werden, dass die Kontaktierung einer (BGa)P-Schicht mit dem n-Kontakt schlecht reproduzierbare Ergebnisse liefert. Durch Einführung einer verbesserten Ätzprozedur konnte die Homogenität der elektrischen Kennlinie entlang eines Laserbarrens erheblich verbessert werden. Da die Bestimmung von Komposition und Wachstumsrate der verwendeten Mischkristalle nicht trivial möglich ist, wurde eine Abschätzung der Genauigkeit unterschied­licher Charakterisierungsmethoden angestrebt. Der Schwerpunkt lag bei der Charakterisierung des aktiven Materials Ga(NAsP) mittels hochauflösender Röntgenbeugung (XRD) sowie Transmissionselektronen­mikroskopie (TEM). Da Materialkomposition und Schichtdicke einen Einfluss auf die Photolu­mineszenz (PL) ausüben, wurde mithilfe eines theoretischen Modells die zu erwartende Wellenlänge der PL errechnet. Der bei der Ermittlung der Materialkomposition zu erwartende Fehler konnte abgeschätzt werden. Die Bestimmung der Schichtdicke und somit der Wachstumsrate erfolgte erstmals sowohl mittels TEM als auch mittels XRD, sodass entsprechende Abweichungen quantifiziert werden konnten. Zur Optimierung der elektrischen Injektion wurde eine umfangreiche Charakteri­sierung aller stromführenden Schichten vorgenommen. Insbesondere für (BGa)(AsP):Te-Schichten konnte bei einer Messung nach der van-der-Pauw Methode eine unerwartet niedrige Leitfähigkeit gemessen werden. Es konnte ein deutlicher positiver Effekt von thermischem Ausheizen (Annealing) auf Leitfähigkeit und Ladungsträgerdichte an diesen Schichten nachgewiesen werden. Als alternative Methode zur Bestimmung von Schicht- und Kontaktwiderstand kam die Transferlängen-Methode (TLM) zum Einsatz. Der Gesamtwiderstand einer kompletten Laserstruktur konnte mit Hilfe der Beiträge der einzelnen Schichten erfolgreich abgeschätzt werden. Die Auswertung mehrerer Annealing-Prozeduren in einem eigens dafür konzipierten schnellen Ausheizofen (RTA) ermöglichte ein optimiertes Annealing. Mit Hilfe von TEM-Aufnahmen wurden erstmals durch die Annealing­-Prozedur induzierte Defekte im aktiven Material beobachtet. Zusammen mit den Ergebnisse weiterer Charakterisierungsmethoden muss eine Ausdiffusion von As aus den Ga(NAsP)-Schichten angenommen werden. Die zuvor entwickelten Ansätze zur Optimierung von Laserstrukturen wurden abschließend durch Messung der EL an kompletten Laserstrukturen geprüft. Es konnten keine Verlustprozesse gefunden werden, die speziell im Falle elektrischer Injektion die Leistungsfähigkeit einer Laserstruktur begrenzen. Verbesserte Annealing-Prozeduren ermöglichten die Steigerung der Elektrolumineszenz um den Faktor 2,6. Es konnte ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Spannung U0, ab der ein signifi­kanter Pumpstrom durch eine Laserstruktur fließt, und der Dicke sowie der Zusammen­setzung von Bor-haltigen Schichten in der Struktur hergestellt werden. Durch Variation von Dicke und Zusammensetzung von (BGa)(AsP) konnte die elektrische Kennlinie der Strukturen wesentlich verbessert werden, sodass die Spannung U0 um bis zu 7 V und der differentielle Widerstand Rdiff um bis zu 2,6 Ω gesenkt werden konnten. Gegenüber nicht optimierten Vergleichsstrukturen konnte die optische Effizienz um einen Faktor 1,6 gesteigert werden. Dieses Verhalten kann als Beleg dafür gewertet werden, dass der Einbau einer (BGa)(AsP)-Schicht in eine Laserstruktur zur Ausbildung einer Raumla­dungszone in Sperrrichtung führt. Um einen mangelhaften elektrischen Ladungsträgereinschluss als Ursache für eine geringe strahlende Effizienz unter elektrischer Injektion auszuschließen, wurden Strukturen mit modifizierten Hetero-Offsets konzipiert und untersucht. Die Interpretation von PL- bzw. EL-Spektren lieferte keine Hinweise auf einen schlechten elektrischen Einschluss für eine Ladungsträgerspezies. Insgesamt konnten die Elektrolumineszenz der betrachteten Laserstrukturen deutlich verbessert und Verlustprozesse minimiert werden. Darüber hinaus erlaubt die erhebliche Verbesserung der notwendigen Charakterisierungsmethoden nunmehr verlässlichere Aussagen über die Beschaffenheit der betrachteten Strukturen. Es konnten Vorschläge zur weiteren Verbesserung der elektrischen Kennlinie erarbeitet werden, insbesondere durch eine optimierte n-Dotierung von (BGa)(AsP)

Five views of a secret: does cognition change during middle adulthood?

This study examined five aspects of change (or stability) in cognitive abilities in middle adulthood across a 12-year period. Data come from the Interdisciplinary Study on Adult Development. The sample consisted of N = 346 adults (43.8 years on average, 48.6% female). In total, 11 cognitive tests were administered to assess fluid and crystallized intelligence, memory, and processing speed. In a first series of analyses, strong measurement invariance was established. Subsequently, structural stability, differential stability, stability of divergence, absolute stability, and the generality of changes were examined. Factor covariances were shown to be equal across time, implying structural stability. Stability coefficients were around .90 for fluid and crystallized intelligence, and speed, indicating high, yet not perfect differential stability. The coefficient for memory was .58. Only in processing speed the variance increased across time, indicating heterogeneity in interindividual development. Significant mean-level changes emerged, with an increase in crystallized intelligence and decline in the other three abilities. A number of correlations among changes in cognitive abilities were significant, implying that cognitive change

On the relationship of first-episode psychosis to the amphetamine-sensitized state: a dopamine D2/3 receptor agonist radioligand study.

Schizophrenia is characterized by increased behavioral and neurochemical responses to dopamine-releasing drugs. This prompted the hypothesis of psychosis as a state of "endogenous" sensitization of the dopamine system although the exact basis of dopaminergic disturbances and the possible role of prefrontal cortical regulation have remained uncertain. To show that patients with first-episode psychosis release more dopamine upon amphetamine-stimulation than healthy volunteers, and to reveal for the first time that prospective sensitization induced by repeated amphetamine exposure increases dopamine-release in stimulant-naïve healthy volunteers to levels observed in patients, we collected data on amphetamine-induced dopamine release using the dopamine D2/3 receptor agonist radioligand [11C]-(+)-PHNO and positron emission tomography. Healthy volunteers (n = 28, 14 female) underwent a baseline and then a post-amphetamine scan before and after a mildly sensitizing regimen of repeated oral amphetamine. Unmedicated patients with first-episode psychosis (n = 21; 6 female) underwent a single pair of baseline and then post-amphetamine scans. Furthermore, T1 weighted magnetic resonance imaging of the prefrontal cortex was performed. Patients with first-episode psychosis showed larger release of dopamine compared to healthy volunteers. After sensitization of healthy volunteers their dopamine release was significantly amplified and no longer different from that seen in patients. Healthy volunteers showed a negative correlation between prefrontal cortical volume and dopamine release. There was no such relationship after sensitization or in patients. Our data in patients with untreated first-episode psychosis confirm the "endogenous sensitization" hypothesis and support the notion of impaired prefrontal control of the dopamine system in schizophrenia

A large scale hearing loss screen reveals an extensive unexplored genetic landscape for auditory dysfunction

The developmental and physiological complexity of the auditory system is likely reflected in the underlying set of genes involved in auditory function. In humans, over 150 non-syndromic loci have been identified, and there are more than 400 human genetic syndromes with a hearing loss component. Over 100 non-syndromic hearing loss genes have been identified in mouse and human, but we remain ignorant of the full extent of the genetic landscape involved in auditory dysfunction. As part of the International Mouse Phenotyping Consortium, we undertook a hearing loss screen in a cohort of 3006 mouse knockout strains. In total, we identify 67 candidate hearing loss genes. We detect known hearing loss genes, but the vast majority, 52, of the candidate genes were novel. Our analysis reveals a large and unexplored genetic landscape involved with auditory function

Leucine-rich repeat kinase 2 interacts with p21-activated kinase 6 to control neurite complexity in mammalian brain

Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) is a causative gene for Parkinson's disease, but the physiological function and the mechanism(s) by which the cellular activity of LRRK2 is regulated are poorly understood. Here, we identified p21-activated kinase 6 (PAK6) as a novel interactor of the GTPase/ROC domain of LRRK2. p21-activated kinases are serine-threonine kinases that serve as targets for the small GTP binding proteins Cdc42 and Rac1 and have been implicated in different morphogenetic processes through remodeling of the actin cytoskeleton such as synapse formation and neuritogenesis. Using an in vivo neuromorphology assay, we show that PAK6 is a positive regulator of neurite outgrowth and that LRRK2 is required for this function. Analyses of post-mortem brain tissue from idiopathic and LRRK2 G2019S carriers reveal an increase in PAK6 activation state, whereas knock-out LRRK2 mice display reduced PAK6 activation and phosphorylation of PAK6 substrates. Taken together, these results support a critical role of LRRK2 GTPase domain in cytoskeletal dynamics in vivo through the novel interactor PAK6, and provide a valuable platform to unravel the mechanism underlying LRRK2-mediated pathophysiology. We propose p21-activated kinase 6 (PAK6) as a novel interactor of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2), a kinase involved in Parkinson's disease (PD). In health, PAK6 regulates neurite complexity in the brain and LRRK2 is required for its function, (a) whereas PAK6 is aberrantly activated in LRRK2-linked PD brain (b) suggesting that LRRK2 toxicity is mediated by PAK6

A homologue of the Parkinson's disease-associated protein LRRK2 undergoes a monomer-dimer transition during GTP turnover.

Mutations in LRRK2 are a common cause of genetic Parkinson's disease (PD). LRRK2 is a multi-domain Roco protein, harbouring kinase and GTPase activity. In analogy with a bacterial homologue, LRRK2 was proposed to act as a GTPase activated by dimerization (GAD), while recent reports suggest LRRK2 to exist under a monomeric and dimeric form in vivo. It is however unknown how LRRK2 oligomerization is regulated. Here, we show that oligomerization of a homologous bacterial Roco protein depends on the nucleotide load. The protein is mainly dimeric in the nucleotide-free and GDP-bound states, while it forms monomers upon GTP binding, leading to a monomer-dimer cycle during GTP hydrolysis. An analogue of a PD-associated mutation stabilizes the dimer and decreases the GTPase activity. This work thus provides insights into the conformational cycle of Roco proteins and suggests a link between oligomerization and disease-associated mutations in LRRK2

LRRK2 protein levels are determined by kinase function and are crucial for kidney and lung homeostasis in mice

Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) cause late-onset Parkinson's disease (PD), but the underlying pathophysiological mechanisms and the normal function of this large multidomain protein remain speculative. To address the role of this protein in vivo, we generated three different LRRK2 mutant mouse lines. Mice completely lacking the LRRK2 protein (knock-out, KO) showed an early-onset (age 6 weeks) marked increase in number and size of secondary lysosomes in kidney proximal tubule cells and lamellar bodies in lung type II cells. Mice expressing a LRRK2 kinase-dead (KD) mutant from the endogenous locus displayed similar early-onset pathophysiological changes in kidney but not lung. KD mutants had dramatically reduced full-length LRRK2 protein levels in the kidney and this genetic effect was mimicked pharmacologically in wild-type mice treated with a LRRK2-selective kinase inhibitor. Knock-in (KI) mice expressing the G2019S PD-associated mutation that increases LRRK2 kinase activity showed none of the LRRK2 protein level and histopathological changes observed in KD and KO mice. The autophagy marker LC3 remained unchanged but kidney mTOR and TCS2 protein levels decreased in KD and increased in KO and KI mice. Unexpectedly, KO and KI mice suffered from diastolic hypertension opposed to normal blood pressure in KD mice. Our findings demonstrate a role for LRRK2 in kidney and lung physiology and further show that LRRK2 kinase function affects LRRK2 protein steady-state levels thereby altering putative scaffold/GTPase activity. These novel aspects of peripheral LRRK2 biology critically impact ongoing attempts to develop LRRK2 selective kinase inhibitors as therapeutics for PD