Towards FAIR GNSS data: challenges and open problems

C

Genetic landscape of a large cohort of Primary Ovarian Insufficiency : New genes and pathways and implications for personalized medicine

Background Primary Ovarian Insufficiency (POI), a public health problem, affects 1-3.7% of women under 40 yield-ing infertility and a shorter lifespan. Most causes are unknown. Recently, genetic causes were identified, mostly in single families. We studied an unprecedented large cohort of POI to unravel its molecular pathophysiology.Methods 375 patients with 70 families were studied using targeted (88 genes) or whole exome sequencing with pathogenic/likely-pathogenic variant selection. Mitomycin-induced chromosome breakages were studied in patients' lymphocytes if necessary. Findings A high-yield of 29.3% supports a clinical genetic diagnosis of POI. In addition, we found strong evidence of pathogenicity for nine genes not previously related to a Mendelian phenotype or POI: ELAVL2, NLRP11, CENPE, SPATA33, CCDC150, CCDC185, including DNA repair genes: C17orf53(HROB), HELQ, SWI5 yielding high chromo-somal fragility. We confirmed the causal role of BRCA2, FANCM, BNC1, ERCC6, MSH4, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, ESR2, CAV1, SPIDR, RCBTB1 and ATG7 previously reported in isolated patients/families. In 8.5% of cases, POI is the only symptom of a multi-organ genetic disease. New pathways were identified: NF-kB, post-translational regulation, and mitophagy (mitochondrial autophagy), providing future therapeutic targets. Three new genes have been shown to affect the age of natural menopause supporting a genetic link.Interpretation We have developed high-performance genetic diagnostic of POI, dissecting the molecular pathogene-sis of POI and enabling personalized medicine to i) prevent/cure comorbidities for tumour/cancer susceptibility genes that could affect life-expectancy (37.4% of cases), or for genetically-revealed syndromic POI (8.5% of cases), ii) predict residual ovarian reserve (60.5% of cases). Genetic diagnosis could help to identify patients who may benefit from the promising in vitro activation-IVA technique in the near future, greatly improving its success in treating infertility.Funding Universite? Paris Saclay, Agence Nationale de Biome?decine.Copyright (c) 2022 The Author(s). Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)Peer reviewe

Continuation vs Discontinuation of Renin-Angiotensin System Inhibitors Before Major Noncardiac Surgery

ImportanceBefore surgery, the best strategy for managing patients who are taking renin-angiotensin system inhibitors (RASIs) (angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers) is unknown. The lack of evidence leads to conflicting guidelines.ObjectiveTo evaluate whether a continuation strategy vs a discontinuation strategy of RASIs before major noncardiac surgery results in decreased complications at 28 days after surgery.Design, setting, and participantsRandomized clinical trial that included patients who were being treated with a RASI for at least 3 months and were scheduled to undergo a major noncardiac surgery between January 2018 and April 2023 at 40 hospitals in France.InterventionPatients were randomized to continue use of RASIs (n = 1107) until the day of surgery or to discontinue use of RASIs 48 hours prior to surgery (ie, they would take the last dose 3 days before surgery) (n = 1115).Main outcomes and measuresThe primary outcome was a composite of all-cause mortality and major postoperative complications within 28 days after surgery. The key secondary outcomes were episodes of hypotension during surgery, acute kidney injury, postoperative organ failure, and length of stay in the hospital and intensive care unit during the 28 days after surgery.ResultsOf the 2222 patients (mean age, 67 years [SD, 10 years]; 65% were male), 46% were being treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors at baseline and 54% were being treated with angiotensin receptor blockers. The rate of all-cause mortality and major postoperative complications was 22% (245 of 1115 patients) in the RASI discontinuation group and 22% (247 of 1107 patients) in the RASI continuation group (risk ratio, 1.02 [95% CI, 0.87-1.19]; P = .85). Episodes of hypotension during surgery occurred in 41% of the patients in the RASI discontinuation group and in 54% of the patients in the RASI continuation group (risk ratio, 1.31 [95% CI, 1.19-1.44]). There were no other differences in the trial outcomes.Conclusions and relevanceAmong patients who underwent major noncardiac surgery, a continuation strategy of RASIs before surgery was not associated with a higher rate of postoperative complications than a discontinuation strategy.Trial registrationClinicalTrials.gov Identifier: NCT03374449

Peri-operative red blood cell transfusion in neonates and infants: NEonate and Children audiT of Anaesthesia pRactice IN Europe: A prospective European multicentre observational study

BACKGROUND: Little is known about current clinical practice concerning peri-operative red blood cell transfusion in neonates and small infants. Guidelines suggest transfusions based on haemoglobin thresholds ranging from 8.5 to 12 g dl-1, distinguishing between children from birth to day 7 (week 1), from day 8 to day 14 (week 2) or from day 15 (≥week 3) onwards. OBJECTIVE: To observe peri-operative red blood cell transfusion practice according to guidelines in relation to patient outcome. DESIGN: A multicentre observational study. SETTING: The NEonate-Children sTudy of Anaesthesia pRactice IN Europe (NECTARINE) trial recruited patients up to 60 weeks' postmenstrual age undergoing anaesthesia for surgical or diagnostic procedures from 165 centres in 31 European countries between March 2016 and January 2017. PATIENTS: The data included 5609 patients undergoing 6542 procedures. Inclusion criteria was a peri-operative red blood cell transfusion. MAIN OUTCOME MEASURES: The primary endpoint was the haemoglobin level triggering a transfusion for neonates in week 1, week 2 and week 3. Secondary endpoints were transfusion volumes, 'delta haemoglobin' (preprocedure - transfusion-triggering) and 30-day and 90-day morbidity and mortality. RESULTS: Peri-operative red blood cell transfusions were recorded during 447 procedures (6.9%). The median haemoglobin levels triggering a transfusion were 9.6 [IQR 8.7 to 10.9] g dl-1 for neonates in week 1, 9.6 [7.7 to 10.4] g dl-1 in week 2 and 8.0 [7.3 to 9.0] g dl-1 in week 3. The median transfusion volume was 17.1 [11.1 to 26.4] ml kg-1 with a median delta haemoglobin of 1.8 [0.0 to 3.6] g dl-1. Thirty-day morbidity was 47.8% with an overall mortality of 11.3%. CONCLUSIONS: Results indicate lower transfusion-triggering haemoglobin thresholds in clinical practice than suggested by current guidelines. The high morbidity and mortality of this NECTARINE sub-cohort calls for investigative action and evidence-based guidelines addressing peri-operative red blood cell transfusions strategies. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov, identifier: NCT02350348

Simulation et évaluation de modèles d’extrêmes multivariés pour des données environnementales

Accurate estimation of the occurrence probabilities of extreme environmental events is a major issue for risk assessment. For example, in coastal engineering, the design of structures installed at or near the coasts must be such that they can withstand the most severe events they may encounter in their lifetime. This thesis focuses on the simulation of multivariate extremes, motivated by applications to significant wave height, and on the evaluation of models predicting the occurrences of extreme events.In the first part of the manuscript, we propose and study a stochastic simulator that, given offshore conditions, produces jointly offshore and coastal extreme significant wave heights (Hs). We rely on bivariate Peaks over Threshold and develop a non-parametric simulation scheme of bivariate generalised Pareto distributions. From such joint simulator, we derive a conditional simulation model. Both simulation algorithms are applied to numerical experiments and to extreme Hs near the French Brittanny coast. A further development is addressed regarding the marginal modelling of Hs. To take into account non-stationarities, we adapt the extended generalised Pareto model, letting the marginal parameters vary with the peak period and the peak direction.The second part of this thesis provides a more theoretical development. To evaluate different prediction models for extremes, we study the specific case of binary classifiers, which are the simplest type of forecasting and decision-making situation: an extreme event did or did not occur. Risk functions adapted to binary classifiers of extreme events are developed, answering our second question. Their properties are derived under the framework of multivariate regular variation and hidden regular variation, allowing to handle finer types of asymptotic independence. This framework is applied to extreme river discharges.L'estimation précise des probabilités d'occurrence des événements extrêmes environnementaux est une préoccupation majeure dans l'évaluation des risques. Pour l'ingénierie côtière par exemple, le dimensionnement de structures implantées sur ou à proximité des côtes doit être tel qu'elles résistent aux événements les plus sévères qu'elles puissent rencontrer au cours de leur vie. Cette thèse porte sur la simulation d'événements extrêmes multivariés, motivée par des applications aux hauteurs significatives de vagues, et sur l'évaluation de modèles de prédiction d'occurrence d'événements extrêmes.Dans la première partie du manuscrit, nous proposons et étudions un simulateur stochastique qui génère conjointement, en fonction de certaines conditions d'état de mer au large, des extrêmes de hauteur significative de vagues (Hs) au large et à la côte. Pour cela, nous nous appuyons sur l'approche par dépassements de seuils bivariés et nous développons un algorithme de simulation non-paramétrique de lois de Pareto généralisées bivariées. À partir de ce simulateur d'événements cooccurrents, nous dérivons un modèle de simulation conditionnel. Les deux algorithmes de simulation sont mis en oeuvre sur des expériences numériques et appliqués aux extrêmes de Hs près des côtes bretonnes françaises. Un autre développement est traité quant à la modélisation des lois marginales des Hs. Afin de prendre en compte leur non-stationnaritée, nous adaptons une extension de la loi de Pareto généralisée, en considérant l'effet de la période et de la direction pic sur ses paramètres.La deuxième partie de cette thèse apporte un développement plus théorique. Pour évaluer différents modèles de prédiction d'extrêmes, nous étudions le cas spécifique des classifieurs binaires, qui constituent la forme la plus simple de prévision et de processus décisionnel : un événement extrême s'est produit ou ne s'est pas produit. Des fonctions de risque adaptées à la classification binaire d'événements extrêmes sont développées, ce qui nous permet de répondre à notre deuxième question. Leurs propriétés sont établies dans le cadre de la variation régulière multivariée et de la variation régulière cachée, permettant de considérer des formes plus fines d'indépendance asymptotique. Ces développements sont ensuite appliqués aux débits de rivière extrêmes

Simulation et évaluation de modèles d’extrêmes multivariés pour des données environnementales

Accurate estimation of the occurrence probabilities of extreme environmental events is a major issue for risk assessment. For example, in coastal engineering, the design of structures installed at or near the coasts must be such that they can withstand the most severe events they may encounter in their lifetime. This thesis focuses on the simulation of multivariate extremes, motivated by applications to significant wave height, and on the evaluation of models predicting the occurrences of extreme events.In the first part of the manuscript, we propose and study a stochastic simulator that, given offshore conditions, produces jointly offshore and coastal extreme significant wave heights (Hs). We rely on bivariate Peaks over Threshold and develop a non-parametric simulation scheme of bivariate generalised Pareto distributions. From such joint simulator, we derive a conditional simulation model. Both simulation algorithms are applied to numerical experiments and to extreme Hs near the French Brittanny coast. A further development is addressed regarding the marginal modelling of Hs. To take into account non-stationarities, we adapt the extended generalised Pareto model, letting the marginal parameters vary with the peak period and the peak direction.The second part of this thesis provides a more theoretical development. To evaluate different prediction models for extremes, we study the specific case of binary classifiers, which are the simplest type of forecasting and decision-making situation: an extreme event did or did not occur. Risk functions adapted to binary classifiers of extreme events are developed, answering our second question. Their properties are derived under the framework of multivariate regular variation and hidden regular variation, allowing to handle finer types of asymptotic independence. This framework is applied to extreme river discharges.L'estimation précise des probabilités d'occurrence des événements extrêmes environnementaux est une préoccupation majeure dans l'évaluation des risques. Pour l'ingénierie côtière par exemple, le dimensionnement de structures implantées sur ou à proximité des côtes doit être tel qu'elles résistent aux événements les plus sévères qu'elles puissent rencontrer au cours de leur vie. Cette thèse porte sur la simulation d'événements extrêmes multivariés, motivée par des applications aux hauteurs significatives de vagues, et sur l'évaluation de modèles de prédiction d'occurrence d'événements extrêmes.Dans la première partie du manuscrit, nous proposons et étudions un simulateur stochastique qui génère conjointement, en fonction de certaines conditions d'état de mer au large, des extrêmes de hauteur significative de vagues (Hs) au large et à la côte. Pour cela, nous nous appuyons sur l'approche par dépassements de seuils bivariés et nous développons un algorithme de simulation non-paramétrique de lois de Pareto généralisées bivariées. À partir de ce simulateur d'événements cooccurrents, nous dérivons un modèle de simulation conditionnel. Les deux algorithmes de simulation sont mis en oeuvre sur des expériences numériques et appliqués aux extrêmes de Hs près des côtes bretonnes françaises. Un autre développement est traité quant à la modélisation des lois marginales des Hs. Afin de prendre en compte leur non-stationnaritée, nous adaptons une extension de la loi de Pareto généralisée, en considérant l'effet de la période et de la direction pic sur ses paramètres.La deuxième partie de cette thèse apporte un développement plus théorique. Pour évaluer différents modèles de prédiction d'extrêmes, nous étudions le cas spécifique des classifieurs binaires, qui constituent la forme la plus simple de prévision et de processus décisionnel : un événement extrême s'est produit ou ne s'est pas produit. Des fonctions de risque adaptées à la classification binaire d'événements extrêmes sont développées, ce qui nous permet de répondre à notre deuxième question. Leurs propriétés sont établies dans le cadre de la variation régulière multivariée et de la variation régulière cachée, permettant de considérer des formes plus fines d'indépendance asymptotique. Ces développements sont ensuite appliqués aux débits de rivière extrêmes

Champ de vitesses de l'ITRF Propriétés cinématiques de la croûte terrestre et Condition de non rotation globale

As recommended by the conventions of the International Reference Earth Rotation and Reference systems service (IERS), the ITRF datum definition imposes the application of the No-Net-Rotation condition over the horizontal motion of the Earth crust allowing to define the time evolution of its orientation. The NNR frame is kinematically defined by imposing null angular momentum of the Earth crust with respect to the frame. Up to now, the NNR condition is implicitly defined by aligning the ITRF velocity field to the geophysical model NNR-NUVEL-1A. The availability of a significant number of sites in the ITRF2005 allows the estimation of kinematic model of major tectonic plates, based uniquely on space geodesy data. The central theme of this thesis is the explicit application of the NNR condition using the ITRF2005 velocity field only. In order to achieve this goal, a method allowing to interpolate the velocity field was developed. It is based on the method of least squares collocation. Assuming a spherical earth, the interpolation is operated plate by plate after removing the rigid motion beforehand. The interpolation is applied over the angular velocity field, allowing to preserve the spherical motion characteristic of the velocity field and to define a covariance model which is independant from the coordinate system and then remain valid on large areas. The rotation poles describing the kinematic of 15 tectonic plates have been determined using the ITRF2005 velocity field. The latter is interpolated over ten plates having sufficient data. The rotation rate between the ITRF2005 and the NNR model is then estimated using the interpolated velocity field.La définition du Repère International de Référence Terrestre (ITRF) telle qu'elle est recommandée par les conventions de l'IERS nécessite d'appliquer une condition de non rotation globale (NNR) portant sur les mouvements horizontaux de la croûte terrestre afin de définir l'évolution temporelle de l'orientation de l'ITRF. Le repère NNR est défini de manière cinématique en imposant que le moment cinétique global de la croûte terrestre par rapport au repère soit nul. A ce jour, cette condition est définie implicitement par l'alignement du champ de vitesses de l'ITRF sur le modèle NNR-NUVEL1A. Le nombre important de sites de l'ITRF 2005 permet d'obtenir un modèle cinématique des plaques majeures basé uniquement sur les données de géodésie spatiale. La problématique de cette thèse est d'appliquer explicitement la condition NNR à partir du champ de vitesses de l'ITRF2005 uniquement. Pour cela, une méthode permettant d'interpoler un champ de vitesses horizontales basée sur la collocation par moindres carrés a été développée. La terre est supposée sphérique. L'interpolation est menée plaque par plaque ; le mouvement rigide de chaque plaque étant retiré au préalable. Afin de tenir compte de la géométrie du mouvement, et de définir un modèle de covariance indépendant du système de coordonnées restant valide sur de grandes zones d'études, l'interpolation porte sur les vitesses angulaires. Les pôles de rotation décrivant la cinématique de quinze plaques sont déterminés à partir du champ de vitesses de l'ITRF2005. Ce dernier est interpolé sur dix plaques ayant suffisamment de données. La rotation entre l'ITRF2005 et le repère NNR est estimée en utilisant le champ de vitesses interpolé

Simulation et évaluation de modèles d’extrêmes multivariés pour des données environnementales

L'estimation précise des probabilités d'occurrence des événements extrêmes environnementaux est une préoccupation majeure dans l'évaluation des risques. Pour l'ingénierie côtière par exemple, le dimensionnement de structures implantées sur ou à proximité des côtes doit être tel qu'elles résistent aux événements les plus sévères qu'elles puissent rencontrer au cours de leur vie. Cette thèse porte sur la simulation d'événements extrêmes multivariés, motivée par des applications aux hauteurs significatives de vagues, et sur l'évaluation de modèles de prédiction d'occurrence d'événements extrêmes.Dans la première partie du manuscrit, nous proposons et étudions un simulateur stochastique qui génère conjointement, en fonction de certaines conditions d'état de mer au large, des extrêmes de hauteur significative de vagues (Hs) au large et à la côte. Pour cela, nous nous appuyons sur l'approche par dépassements de seuils bivariés et nous développons un algorithme de simulation non-paramétrique de lois de Pareto généralisées bivariées. À partir de ce simulateur d'événements cooccurrents, nous dérivons un modèle de simulation conditionnel. Les deux algorithmes de simulation sont mis en oeuvre sur des expériences numériques et appliqués aux extrêmes de Hs près des côtes bretonnes françaises. Un autre développement est traité quant à la modélisation des lois marginales des Hs. Afin de prendre en compte leur non-stationnaritée, nous adaptons une extension de la loi de Pareto généralisée, en considérant l'effet de la période et de la direction pic sur ses paramètres.La deuxième partie de cette thèse apporte un développement plus théorique. Pour évaluer différents modèles de prédiction d'extrêmes, nous étudions le cas spécifique des classifieurs binaires, qui constituent la forme la plus simple de prévision et de processus décisionnel : un événement extrême s'est produit ou ne s'est pas produit. Des fonctions de risque adaptées à la classification binaire d'événements extrêmes sont développées, ce qui nous permet de répondre à notre deuxième question. Leurs propriétés sont établies dans le cadre de la variation régulière multivariée et de la variation régulière cachée, permettant de considérer des formes plus fines d'indépendance asymptotique. Ces développements sont ensuite appliqués aux débits de rivière extrêmes.Accurate estimation of the occurrence probabilities of extreme environmental events is a major issue for risk assessment. For example, in coastal engineering, the design of structures installed at or near the coasts must be such that they can withstand the most severe events they may encounter in their lifetime. This thesis focuses on the simulation of multivariate extremes, motivated by applications to significant wave height, and on the evaluation of models predicting the occurrences of extreme events.In the first part of the manuscript, we propose and study a stochastic simulator that, given offshore conditions, produces jointly offshore and coastal extreme significant wave heights (Hs). We rely on bivariate Peaks over Threshold and develop a non-parametric simulation scheme of bivariate generalised Pareto distributions. From such joint simulator, we derive a conditional simulation model. Both simulation algorithms are applied to numerical experiments and to extreme Hs near the French Brittanny coast. A further development is addressed regarding the marginal modelling of Hs. To take into account non-stationarities, we adapt the extended generalised Pareto model, letting the marginal parameters vary with the peak period and the peak direction.The second part of this thesis provides a more theoretical development. To evaluate different prediction models for extremes, we study the specific case of binary classifiers, which are the simplest type of forecasting and decision-making situation: an extreme event did or did not occur. Risk functions adapted to binary classifiers of extreme events are developed, answering our second question. Their properties are derived under the framework of multivariate regular variation and hidden regular variation, allowing to handle finer types of asymptotic independence. This framework is applied to extreme river discharges

Simulation et évaluation de modèles d’extrêmes multivariés pour des données environnementales

Accurate estimation of the occurrence probabilities of extreme environmental events is a major issue for risk assessment. For example, in coastal engineering, the design of structures installed at or near the coasts must be such that they can withstand the most severe events they may encounter in their lifetime. This thesis focuses on the simulation of multivariate extremes, motivated by applications to significant wave height, and on the evaluation of models predicting the occurrences of extreme events.In the first part of the manuscript, we propose and study a stochastic simulator that, given offshore conditions, produces jointly offshore and coastal extreme significant wave heights (Hs). We rely on bivariate Peaks over Threshold and develop a non-parametric simulation scheme of bivariate generalised Pareto distributions. From such joint simulator, we derive a conditional simulation model. Both simulation algorithms are applied to numerical experiments and to extreme Hs near the French Brittanny coast. A further development is addressed regarding the marginal modelling of Hs. To take into account non-stationarities, we adapt the extended generalised Pareto model, letting the marginal parameters vary with the peak period and the peak direction.The second part of this thesis provides a more theoretical development. To evaluate different prediction models for extremes, we study the specific case of binary classifiers, which are the simplest type of forecasting and decision-making situation: an extreme event did or did not occur. Risk functions adapted to binary classifiers of extreme events are developed, answering our second question. Their properties are derived under the framework of multivariate regular variation and hidden regular variation, allowing to handle finer types of asymptotic independence. This framework is applied to extreme river discharges.L'estimation précise des probabilités d'occurrence des événements extrêmes environnementaux est une préoccupation majeure dans l'évaluation des risques. Pour l'ingénierie côtière par exemple, le dimensionnement de structures implantées sur ou à proximité des côtes doit être tel qu'elles résistent aux événements les plus sévères qu'elles puissent rencontrer au cours de leur vie. Cette thèse porte sur la simulation d'événements extrêmes multivariés, motivée par des applications aux hauteurs significatives de vagues, et sur l'évaluation de modèles de prédiction d'occurrence d'événements extrêmes.Dans la première partie du manuscrit, nous proposons et étudions un simulateur stochastique qui génère conjointement, en fonction de certaines conditions d'état de mer au large, des extrêmes de hauteur significative de vagues (Hs) au large et à la côte. Pour cela, nous nous appuyons sur l'approche par dépassements de seuils bivariés et nous développons un algorithme de simulation non-paramétrique de lois de Pareto généralisées bivariées. À partir de ce simulateur d'événements cooccurrents, nous dérivons un modèle de simulation conditionnel. Les deux algorithmes de simulation sont mis en oeuvre sur des expériences numériques et appliqués aux extrêmes de Hs près des côtes bretonnes françaises. Un autre développement est traité quant à la modélisation des lois marginales des Hs. Afin de prendre en compte leur non-stationnaritée, nous adaptons une extension de la loi de Pareto généralisée, en considérant l'effet de la période et de la direction pic sur ses paramètres.La deuxième partie de cette thèse apporte un développement plus théorique. Pour évaluer différents modèles de prédiction d'extrêmes, nous étudions le cas spécifique des classifieurs binaires, qui constituent la forme la plus simple de prévision et de processus décisionnel : un événement extrême s'est produit ou ne s'est pas produit. Des fonctions de risque adaptées à la classification binaire d'événements extrêmes sont développées, ce qui nous permet de répondre à notre deuxième question. Leurs propriétés sont établies dans le cadre de la variation régulière multivariée et de la variation régulière cachée, permettant de considérer des formes plus fines d'indépendance asymptotique. Ces développements sont ensuite appliqués aux débits de rivière extrêmes