Pathogenic variants in the DEAH-box RNA helicase DHX37 are a frequent cause of 46,XY gonadal dysgenesis and 46,XY testicular regression syndrome

XY individuals with disorders/differences of sex development (DSD) are characterized by reduced androgenization caused, in some children, by gonadal dysgenesis or testis regression during fetal development. The genetic etiology for most patients with 46,XY gonadal dysgenesis and for all patients with testicular regression syndrome (TRS) is unknown

Exome sequencing identifies germline variants in DIS3 in familial multiple myeloma

[Excerpt] Multiple myeloma (MM) is the third most common hematological malignancy, after Non-Hodgkin Lymphoma and Leukemia. MM is generally preceded by Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS) [1], and epidemiological studies have identified older age, male gender, family history, and MGUS as risk factors for developing MM [2]. The somatic mutational landscape of sporadic MM has been increasingly investigated, aiming to identify recurrent genetic events involved in myelomagenesis. Whole exome and whole genome sequencing studies have shown that MM is a genetically heterogeneous disease that evolves through accumulation of both clonal and subclonal driver mutations [3] and identified recurrently somatically mutated genes, including KRAS, NRAS, FAM46C, TP53, DIS3, BRAF, TRAF3, CYLD, RB1 and PRDM1 [3,4,5]. Despite the fact that family-based studies have provided data consistent with an inherited genetic susceptibility to MM compatible with Mendelian transmission [6], the molecular basis of inherited MM predisposition is only partly understood. Genome-Wide Association (GWAS) studies have identified and validated 23 loci significantly associated with an increased risk of developing MM that explain ~16% of heritability [7] and only a subset of familial cases are thought to have a polygenic background [8]. Recent studies have identified rare germline variants predisposing to MM in KDM1A [9], ARID1A and USP45 [10], and the implementation of next-generation sequencing technology will allow the characterization of more such rare variants. [...]French National Cancer Institute (INCA) and the Fondation Française pour la Recherche contre le Myélome et les Gammapathies (FFMRG), the Intergroupe Francophone du Myélome (IFM), NCI R01 NCI CA167824 and a generous donation from Matthew Bell. This work was supported in part through the computational resources and staff expertise provided by Scientific Computing at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai. Research reported in this paper was supported by the Office of Research Infrastructure of the National Institutes of Health under award number S10OD018522. The content is solely the responsibility of the authors and does not necessarily represent the official views of the National Institutes of Health. The authors thank the Association des Malades du Myélome Multiple (AF3M) for their continued support and participation. Where authors are identified as personnel of the International Agency for Research on Cancer / World Health Organization, the authors alone are responsible for the views expressed in this article and they do not necessarily represent the decisions, policy or views of the International Agency for Research on Cancer / World Health Organizatio

Contribution à l'étude de l'alloréactivité NK en greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (implication des récepteurs KIR)

La greffe allogénique de CSH représente un modèle d'alloréactivité cellulaire au cours de la reconstitution hématopoïétique. Les conséquences immunologiques induites peuvent être délétères (rejet et GvHD) ou bénéfique (GvL). Les molécules HLA impliquées dans ces réactions représentent par ailleurs les ligands spécifiques de récepteurs exprimés à la surface des cellules NK de l'immunité innée. Parmi ces récepteurs, les marqueurs KIR, très polymorphes, sont exprimés de manière clonale et contrôlent la réactivité allogénique NK. Au laboratoire, nous nous sommes intéressés à l'alloréactivité NK et à la contribution des interactions KIR/HLA en greffe allogénique de CSH. Les résultats ont révélé des combinaisons génotypes KIR donneur/receveur " à risques " sur la GvHD. Une régulation transcriptionnelle des gènes KIR en reconstitution post-greffe de CSH apparaît déterminante sur la réaction GvH. Enfin, les mécanismes en jeu dans l'alloréactivité NK semblent impliquer l'ensemble des récepteurs activateurs et inhibiteurs exprimés à la surface des cellules NK, dans un contexte HLA déterminé.Allogeneic HSCT is a good way to study cellular alloreactivity during haematopoietic reconstitution. Implied immunologic consequences can be either deleterious (reject or GvHD) or beneficial (GvL). HLA molecules are involved in those reactions and moreover, represent the specific ligands of KIR receptors expressed on NK cell in the innate immune system. Among these receptors, polymorphic KIR markers are clonally distributed to control NK allogeneic reactivity. In the laboratry, we focused on NK alloreactivity and KIR/HLA interactions in allogeneic HSCT. Results showed that some KIR genotype combinations between donor and recipient were at risk for GvH reaction. Moreover, KIR gene transcriptional regulation during post-HSCT period appeared to be relevant on GvH reaction. Last, all activating and inhibiting NK expressed receptors seemed to be involved in alloreactivity mechanisms, through a HLA-modulated repertoire.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Diversité génétique des marqueurs KIR des cellules NK dans les populations française, finlandaise et sénégalaise (implication en greffe de moelle allogénique)

Les récepteurs KIR sont exprimés à la surface des cellules Natural Killer et possèdent un rôle dans l'immunité innée antivirale et antitumorale. Comme leurs ligands HLA de classe I, ces molécules, caractérisées par un polymorphisme génique et allélique important, représentent de bons candidats en tant que marqueurs de génétique humaine. Par ailleurs, de nombreuses études récentes effectuées chez la souris puis chez l'homme ont montré que les récepteurs KIR jouaient un rôle capital dans la greffe de moelle osseuse, notamment dans la survenue de GvHa post-greffe. De nombreuses équipes sont ainsi actuellement à la recherche du " modèle parfait " d'incompatibilité/compatibilité KIR, le " perfect mismatch " de Klas Karre, entre le donneur et le receveur, qui diminuerait le taux de rejet, de GvH aigue post-greffe et améliorerait le taux de survie. Dans ce contexte, ce travail consistait à élargir les connaissances sur la diversité génétique des récepteurs KIR dans 4 populations différentes (française, guadeloupéenne, finlandaise et sénégalaise), à travers les fréquences géniques, génotypiques et haplotypiques, et de permettre à terme de sélectionner le donneur de moelle "idéal". Les résultats ont permis de caractériser chaque population testée à travers leurs profils en récepteurs KIR, soulignant l'extrême diversité génotypique observée dans la population guadeloupéenne et la spécificité génotypique particulièrement marquée dans la population sénégalaise. L'arbre des distances génétiques déterminé à partir de ces données révèle une grande proximité génétique entre la France et la Finlande, et à l'inverse une distance génétique importante entre le Sénégal et la Finlande. Ces données, liées à la diversité génétique KIR, devront être prises en compte dans la sélection des donneurs de CSH si le rôle de ces molécules KIR est confirmé.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF

KIR matching in hematopoietic stem cell transplantation

International audienceAlthough the key role of MHC-restricted T lymphocytes in hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has been known for a long time, recent data have focused on complementary or alternative effector cell populations, and in particular on NK cells. Spontaneously generated NK cell alloreactivity from stem cell grafts involves specific interactions between NK receptors, including killer immunoglobulin-like receptors (KIRs) and their MHC class I ligands. The combined effects of HLA and KIR polymorphic genes might explain discrepancies in the impact of donor-recipient matching observed in HSCT

Diversité et exploitation des équidés au Tardiglaciaire en Europe occidentale (implications pour les stratégies de subsistance et les modes de vie au Magdalénien et à l'Azilien du Bassin parisien)

Une analyse des interactions entre les sociétés humaines et les populations de chevaux est envisagée dans le cadre du Tardiglaciaire en Europe occidentale, période d'instabilité climatique et environnementale. L'analyse de la diversité des équidés a été réalisée en fonctions de trois régions : le Bassin parisien, le Plateau suisse et la Charente. Des analyses en morphométrie conventionnelle sur différentes parties squelettiques débouchent sur l'observation d'une régionalisation des populations de chevaux, se démarquant du taxon de référence, Equuq caballus arcelini, Guadelli 1991. La fragmentation des aires de répartition implique des faible flux génétiques entre les régions, une forte densité démographique et l'absence de migrations à grande échelle. En revanche, il est possible d'avancer que les chevaux ont fréquenté des habitats similaires (plaines de fonds des vallées, berges de cours d'eau, marais). L'analyse de l'exploitation des équidés a permis d'appréhender les schémas socio-économiques au Magdalénien et à l'Azilien ancien dans le Bassin parisien, aidée en cela par une étude comparative des Magdaléniens du Plateau suisse. Dans ces régions, l'existence de grands sites de boucherie montre une exploitation annuelle des groupes familiaux de chevaux, abattus lors de chasses collectives. Inversement, partout où les spectres de chevaux sont dominés par le renne, les chevaux ont été abattus lors de chasses plus modestes. Le modèle de " complémentarité fonctionnelle " des sites magdaléniens est envisagé, malgré les incertitudes chronologiques liées à l'existence d'un plateau radiocarbone. Pour l'Azilien ancien, les stratégies d'exploitation se démarquent par l'emploi de tactiques d'approche ou de poursuite répétées à diverses saisons, mais moins efficientes. La plausible contemporanéité de ces deux entités culturelles dans le Bassin parisien pourrait avoir été favorisée par la présence de grandes populations de chevaux.Analysis of human societies and horse populations interactions is viewed in the Western Europe Late Glacial context, an unstable climatic and environnemental period. The diversity of equids have been realised toward three areas : the Paris Basin, the Switzerland Plateau, and the Charente. The usual morphometrics analysis of several anatornical parts come out onto a regional pattern of horse populations, distinct of the specific reference, Equus caballus arcelini, Guadelli 1991. The distribution areas fragmentation imply a low level of genetic flux between them, a high démographie density and the absence of large scale migrations. On the other hand, it could be pointed out that all those horses evolved in the same kind of habitats (lowland meadows, river banks, marshes). The analysis of the equids exploitation allow to understand the socio-economic features of Paris Basin's Madgalenian and early Azilian bands, helped by a comparative study of Switzerland Plateau Magdalenians. In those areas, the evidence of large butchery sites show a year round exploitation of horse harems, killed during collective hunts. Conversely, in the reindeer dominated sites, horses have been obtained by less ambitious hunts. The "functionnal complementary" model of Madgalenian sites seems to be the more probable, despite the radiocarbon plateau chronological uncertainties. In the early Azilian case, the exploitation strategies are distinguished by less efficient but repeted approach or chase hunts, at différent seasons. The probable coexistence of those two Paris Basin cultural entities could have been possible thanks to the large horse populations presence.NANTERRE-BU PARIS10 (920502102) / SudocPARIS-Museum Hist.Naturelle (751052304) / SudocSudocFranceF

Morphométrie géométrique et archéozoologie : Concepts, méthodes et applications

International audienceLes chasseurs-cueilleurs épipaléolithiques du Proche-Orient ont introduit les sangliers (Sus scrofa) à Chypre, et les colons du Néolithique précéramique (PPN) ont chassé les descendants sauvages de ces sangliers. Cependant, l'origine géographique des sangliers chypriotes et la façon dont ils ont été intégrés dans les premières formes d'élevage de porcs restent non résolues.Nous présentons l’étude de suinés datés entre 11 000 à 9 000 cal. BP provenant des sites PPN de Klimonas et Shillourokambos. Nous les avons comparés aux populations contemporaines du Proche-Orient et aux populations néolithiques et modernes de Corse, en explorant leur origine et leur évolution à l'aide de signaux biosystémiques des molaires et du calcanéum (os du talon), en utilisant la morphométrie géométrique 2D et 3D.Nous avons constaté que la lignée PPN chypriote de Sus scrofa est originaire du Levant Nord. Cependant, son idiosyncrasie phénotypique suggère qu’elle a évolué vers une sous-espèce insulaire que nous avons nommée Sus scrofa circeus, en référence à Circé, la déesse de la métamorphose qui a changé les compagnons d'Ulysse en cochons. L'homogénéité phénotypique entre les sangliers du PPNA de Klimonas et les populations gérées du PPNB Shillourokambos suggère que la domestication locale a été entreprise sur ce sanglier endémique, renforçant l'idée que Chypre était bien intégrée à l’épicentre du processus de domestication animale

Unprecedented Coumarin-Pyronin Hybrid Dyes: Synthesis, Fluorescence Properties and Theoretical Calculations

A novel class of rosamine dyes bearing a 7-substituted 4-hydroxycoumarin unit as meso-heteroaryl ring is presented. The latent C-nucleophilic character of 4-hydroxycoumarin derivatives (i.e., their C-3 position as nucleophilic center) has been drawn on in the designing of two unprecedented synthetic routes towards these atypical xanthene dyes. They are based on an effective formal Knoevenagel condensation with either pyronin derivatives or a mixed bis-aryl ether bearing both an aldehyde and a masked phenylogous amine, possibly applicable to a wide range of latent cyclic C-nucleophiles. We also report experimental and theoretical photophysical investigations of these unique coumarin-pyronin hybrid structures and particularly their form low-lying quenching states, some of dark twisted intramolecular charge transfer (TICT) nature, depending on the medium (CHCl3 and water). Furthermore, two fluorophore compounds 9 and 11 have been applied for imaging in paraformaldehyde-fixed A549 cells to gain insights into their permeation and localization

Coumarin‐Pyronin Hybrid Dyes: Synthesis, Fluorescence Properties and Theoretical Calculations**

International audienceA novel class of rosamine dyes bearing a 7-substituted 4-hydroxycoumarin unit as meso-heteroaryl ring is presented. The latent C-nucleophilic character of 4-hydroxycoumarin derivatives (i.e., their C-3 position as nucleophilic center) has been drawn on in the designing of two unprecedented synthetic routes towards these atypical xanthene dyes. They are based on an effective formal Knoevenagel condensation with either pyronin derivatives or a mixed bis-aryl ether bearing both an aldehyde and a masked phenylogous amine, possibly applicable to a wide range of latent cyclic C-nucleophiles. We also report experimental and theoretical photophysical investigations of these unique coumarin-pyronin hybrid structures and particularly their form low-lying quenching states, some of dark twisted intramolecular charge transfer (TICT) nature, depending on the medium (CHCl3 and water). Furthermore, two fluorophore compounds 9 and 11 have been applied for imaging in paraformaldehyde-fixed A549 cells to gain insights into their permeation and localization