Transition laminaire-turbulent dans un conduit à paroi débitante

The present work is related to the prediction of oscillations in solid rocket motors inner flow. It consists in a study of the laminar-turbulent transition of the motor’s inner flow, which is represented by a cylindrical injection-driven flow, and the relation between this phenomenon and the natural instability named Parietal Vortex Shedding (PVS). Three aspects have been analyzed. First of all, previous cold-gas experiments – reproducing the injection driven flow – are analyzed in order to highlight the transition laminar-turbulent transition. This transition is then imposed in URANS simulations to enable a study of its influence on the PVS modes. Finally, Large Eddy Simulations are performed to simulate the laminar-turbulent process. A strategy based on spatial steady disturbances is used to ease this process. The mains conclusions of this work are the following ones. The laminar-turbulent transition is a consequence of the spatial amplification of PVS modes. Simulations of this process highlight a strong influence of the injected numerical disturbances. The URANS simulations show that this transition reduces the amplification of PVS modes, and the resulting pressure oscillations levels. These results confirm the role of the transition in the absence of pressure oscillations when the motor cavity is long. A distinctive feature of this transition is its dependence on the radial position, which leads to the coexistence of a laminar region in the channel core and a turbulent region near the injecting wall at a given axial position.Ce travail s’inscrit dans le cadre de la prévision des oscillations de pression interne des moteurs à propergol solide. Il consiste à étudier la transition laminaire-turbulent de l’écoulement interne, modélisé par celui dans un conduit cylindrique à paroi débitante, et son lien avec l’instabilité naturelle de cet écoulement, le Vortex Shedding Pariétal (VSP). La démarche s’est organisée en trois temps. Des mesures antérieures sur un montage gaz froid, reproduisant l’écoulement modèle, sont analysées afin de mettre en évidence la transition laminaire-turbulent. Cette transition est ensuite imposée dans des simulations URANS afin de permettre l’étude de son influence sur les modes VSP. Enfin, une approche LES est mise en place pour simuler le développement de la transition dans les conditions de l’expérience ; dans ce but, une stratégie de perturbation spatiale de l’écoulement est utilisée. Cette étude met en avant quatre résultats principaux. La transition laminaire-turbulent découle de l’amplification spatiale des modes VSP. La simulation de ce processus met en évidence une forte influence de la perturbation numérique ajoutée à l’écoulement. D’autre part, les simulations URANS montrent que la transition réduit l’amplification des modes VSP et les oscillations de pression interne résultantes. Le rôle de la transition dans l’absence d’oscillations de pression lorsque le domaine a un grand rapport d’aspect, jusqu’alors supposé dans la littérature, est ainsi confirmé. Une particularité importante de cette transition est qu’elle dépend de la position radiale, l’écoulement étant turbulent près de la paroi débitante et laminaire au cœur

Prise en compte des effets de lubrification lors de la simulation de la collision de deux particules dans un fluide

Dans la simulation des écoulements particulaires denses, il est nécessaire d'avoir des modèles de collision performants. Afin de garder un pas de temps et un maillage raisonnables il est nécessaire d'inclure dans ces modèles la collision à sec et la lubrification. On expose un modèle d'interaction particule-particule particule-paroi basé sur l'approche de W.P. Breugem. Ce modèle a été validé pour des particules de taille finie avec une approche de pénalisation sur domaines fictifs. Il vérifie les coefficients de restitution expérimentaux pour une large gamme de nombre de Stokes

In vitro and in vivo antileishmanial efficacy of a combination therapy of diminazene and artesunate against Leishmania donovani in BALB /c mice

The in vitro and in vivo activity of diminazene (Dim), artesunate (Art) and combination of Dim and Art (Dim-Art) against Leishmania donovani was compared to reference drug; amphotericin B. IC50 of Dim-Art was found to be $2.28 \pm 0.24 \mu$ g/mL while those of Dim and Art were $9.16 \pm 0.3 \mu$ g/mL and $4.64 \pm 0.48 \mu$ g/mL respectively. The IC50 for Amphot B was $0.16 \pm 0.32 \mu$ g/mL against stationary-phase promastigotes. In vivo evaluation in the L. donovani BALB/c mice model indicated that treatments with the combined drug therapy at doses of 12.5 mg/kg for 28 consecutive days significantly ($p < 0.001$) reduced parasite burden in the spleen as compared to the single drug treatments given at the same dosages. Although parasite burden was slightly lower ($p < 0.05$) in the Amphot B group than in the Dim-Art treatment group, the present study demonstrates the positive advantage and the potential use of the combined therapy of Dim-Art over the constituent drugs, Dim or Art when used alone. Further evaluation is recommended to determine the most efficacious combination ratio of the two compounds.Comment: 4 Pages, 3 Figure

The role of folate transport in antifolate drug action in <i>Trypanosoma brucei</i>

The aim of this study was to identify and characterize mechanisms of resistance to antifolate drugs in African trypanosomes. Genome-wide RNAi library screens were undertaken in bloodstream form Trypanosoma brucei exposed to the antifolates methotrexate and raltitrexed. In conjunction with drug susceptibility and folate transport studies, RNAi knockdown was used to validate the functions of the putative folate transporters. The transport kinetics of folate and methotrexate were further characterized in whole cells. RNA interference target sequencing experiments identified a tandem array of genes encoding a folate transporter family, TbFT1–3, as major contributors to antifolate drug uptake. RNAi knockdown of TbFT1–3 substantially reduced folate transport into trypanosomes and reduced the parasite's susceptibly to the classical antifolates methotrexate and raltitrexed. In contrast, knockdown of TbFT1–3 increased susceptibly to the non-classical antifolates pyrimethamine and nolatrexed. Both folate and methotrexate transport were inhibited by classical antifolates but not by non-classical antifolates or biopterin. Thus, TbFT1–3 mediates the uptake of folate and classical antifolates in trypanosomes, and TbFT1–3 loss-of-function is a mechanism of antifolate drug resistance

Recent advances in Leishmania reverse genetics : Manipulating a manipulative parasite

In this review we describe the expanding repertoire of molecular tools with which to study gene function in Leishmania. Specifically we review the tools available for studying functions of essential genes, such as plasmid shuffle and DiCre, as well as the rapidly expanding portfolio of available CRISPR/Cas9 approaches for large scale gene knockout and endogenous tagging. We include detail on approaches that allow the direct manipulation of RNA using RNAi and protein levels via Tet or DiCre induced overexpression and destabilization domain mediated degradation. The utilisation of current methods and the development of more advanced molecular tools will lead to greater understanding of the role of essential genes in the parasite and thereby more robust drug target validation, thereby paving the way for the development of novel therapeutics to treat this important disease

Metabolomic analyses of Leishmania reveal multiple species differences and large differences in amino acid metabolism

Comparative genomic analyses of Leishmania species have revealed relatively minor heterogeneity amongst recognised housekeeping genes and yet the species cause distinct infections and pathogenesis in their mammalian hosts. To gain greater information on the biochemical variation between species, and insights into possible metabolic mechanisms underpinning visceral and cutaneous leishmaniasis, we have undertaken in this study a comparative analysis of the metabolomes of promastigotes of L. donovani, L. major and L. mexicana. The analysis revealed 64 metabolites with confirmed identity differing 3-fold or more between the cell extracts of species, with 161 putatively identified metabolites differing similarly. Analysis of the media from cultures revealed an at least 3-fold difference in use or excretion of 43 metabolites of confirmed identity and 87 putatively identified metabolites that differed to a similar extent. Strikingly large differences were detected in their extent of amino acid use and metabolism, especially for tryptophan, aspartate, arginine and proline. Major pathways of tryptophan and arginine catabolism were shown to be to indole-3-lactate and arginic acid, respectively, which were excreted. The data presented provide clear evidence on the value of global metabolomic analyses in detecting species-specific metabolic features, thus application of this technology should be a major contributor to gaining greater understanding of how pathogens are adapted to infecting their hosts

Laminar-turbulent transition in injection-driven flows

Ce travail s’inscrit dans le cadre de la prévision des oscillations de pression interne des moteurs à propergol solide. Il consiste à étudier la transition laminaire-turbulent de l’écoulement interne,modélisé par celui dans un conduit cylindrique à paroi débitante, et son lien avec l’instabilité naturelle de cet écoulement, le Vortex Shedding Pariétal (VSP). La démarche s’est organisée en trois temps. Des mesures antérieures sur un montage gaz froid, reproduisant l’écoulement modèle,sont analysées afin de mettre en évidence la transition laminaire-turbulent. Cette transition est ensuite imposée dans des simulations URANS afin de permettre l’étude de son influence sur les modes VSP. Enfin, une approche LES est mise en place pour simuler le développement de la transition dans les conditions de l’expérience ; dans ce but, une stratégie de perturbation spatiale de l’écoulement est utilisée. Cette étude met en avant quatre résultats principaux. La transition laminaire-turbulent découle de l’amplification spatiale des modes VSP. La simulation de ce processus met en évidence une forte influence de la perturbation numérique ajoutée à l’écoulement. D’autre part, les simulations URANS montrent que la transition réduit l’amplification des modes VSP et les oscillations de pression interne résultantes. Le rôle de la transition dans l’absence d’oscillations de pression lorsque le domaine a un grand rapport d’aspect, jusqu’alors supposé dans la littérature,est ainsi confirmé. Une particularité importante de cette transition est qu’elle dépend de la position radiale, l’écoulement étant turbulent près de la paroi débitante et laminaire au cœur.The present work is related to the prediction of oscillations in solid rocket motors inner flow. It consists in a study of the laminar-turbulent transition of the motor’s inner flow, which is represented by a cylindrical injection-driven flow, and the relation between this phenomenon and the natural instability named Parietal Vortex Shedding (PVS). Three aspects have been analyzed.First of all, previous cold-gas experiments – reproducing the injection driven flow – are analyzed in order to highlight the transition laminar-turbulent transition. This transition is then imposedin URANS simulations to enable a study of its influence on the PVS modes. Finally, Large Eddy Simulations are performed to simulate the laminar-turbulent process. A strategy based on spatial steady disturbances is used to ease this process. The mains conclusions of this work are the following ones. The laminar-turbulent transition is a consequence of the spatial amplification of PVS modes. Simulations of this process highlight a strong influence of the injected numerical disturbances. The URANS simulations show that this transition reduces the amplification of PVSmodes, and the resulting pressure oscillations levels. These results confirm the role of the transitionin the absence of pressure oscillations when the motor cavity is long. A distinctive feature ofthis transition is its dependence on the radial position, which leads to the coexistence of a laminar region in the channel core and a turbulent region near the injecting wall at a given axial position

Ambivalent activity of nicotinamide against Leishmania parasites : therapeutic adjuvant and main NAD+ precursor

Le nicotinamide est une vitamine fournie par l'alimentation et utilisée en thérapie dans le traitement de certaines pathologies humaines. Chez Leishmania, un protozoaire parasite responsable des leishmanioses, cette vitamine présente une action toxique contre le parasite et une action synergique avec l'antimoine, la principale molécule utilisée dans le traitement des leishmanioses. En recherchant le mode d'action de cette vitamine, nous avons observé qu'elle était en réalité un précurseur essentiel à la synthèse du NAD+ chez le parasite, un cofacteur responsable de la plupart des réactions d'oxydoréduction chez tous les êtres vivants. Leishmania étant en effet dépourvu des voies de synthèse de novo du NAD+, il doit le générer à partir de précurseurs qu'il importe depuis son environnement (nicotinamide, nicotinamide riboside, acide nicotinique). Cette auxotrophie du parasite pour le NAD+ révèle donc un rôle ambivalent du nicotinamide, à la fois toxique à fortes concentrations et pourtant essentiel à sa survie en tant que précurseur majeur du NAD+. À partir des bases de données, nous avons reconstitué l'ensemble de la voie de synthèse du NAD+ chez Leishmania. Parmi les enzymes impliquées, nous avons identifié une nicotinamidase qui n'a pas d'homologue chez les mammifères, et qui assure la conversion du nicotinamide en acide nicotinique, première étape à la synthèse du NAD+. Cette enzyme étant un candidat intéressant pour le développement de molécules ciblant spécifiquement le parasite, nous avons réalisé la caractérisation fonctionnelle de ce gène. Son inactivation induit une diminution importante de la concentration en NAD+ chez le parasite et provoque un arrêt de la prolifération en culture, ainsi qu'une incapacité des mutants à établir une infection durable chez la souris. L'obtention de la structure de la nicotinamidase de L. infantum nous offre désormais la possibilité de développer des inhibiteurs spécifiques contre cette nouvelle cible thérapeutique.Nicotinamide is a vitamin provided by food that is already used in human therapy. In Leishmania protozoan parasites, this molecule shows toxic activity against parasites and has synergistic activity with antimonials, the main drugs used to treat leishmaniasis. By investigating the mode of action of this cheap vitamin, we discovered that nicotinamide is in fact the main precursor of NAD+ synthesis in Leishmania, a redox cofactor essential for all living cells. Leishmania are indeed devoid of a de novo NAD+ pathway and must synthesize it by scavenging precursors from their environment (nicotinamide, nicotinic acid and nicotinamide riboside). This NAD+ auxotrophy reveals a mixed pattern of activity of nicotinamide in Leishmania, i.e. toxic at high concentrations but also essential for parasite survival through its role in NAD+ synthesis. All enzymes of the Leishmania NAD+ salvage pathway were then identified from genome databases. We focused on a putative nicotinamidase, which has no homolog in mammals and governs the conversion of nicotinamide to nicotinic acid, the first step in the NAD+ salvage pathway. Since this enzyme could be considered as an attractive therapeutic target to develop specific parasite inhibitors, we performed a functional analysis of the corresponding gene. Targeted deletion of the nicotinamidase encoding gene induced a marked drop in parasite NAD+ content and a phenotype with strongly delayed growth. Additionally, these mutants are unable to establish durable infections in mice. The crystal structure of the nicotinamidase from L. infantum will allow us to develop specific inhibitors against this new therapeutic target