Bioengineering thymus organoids to restore thymic function and induce donor-specific immune tolerance to allografts

One of the major obstacles in organ transplantation is to establish immune tolerance of allografts. Although immunosuppressive drugs can prevent graft rejection to a certain degree, their efficacies are limited, transient, and associated with severe side effects. Induction of thymic central tolerance to allografts remains challenging, largely because of the difficulty of maintaining donor thymic epithelial cells in vitro to allow successful bioengineering. Here, the authors show that three-dimensional scaffolds generated from decellularized mouse thymus can support thymic epithelial cell survival in culture and maintain their unique molecular properties. When transplanted into athymic nude mice, the bioengineered thymus organoids effectively promoted homing of lymphocyte progenitors and supported thymopoiesis. Nude mice transplanted with thymus organoids promptly rejected skin allografts and were able to mount antigen-specific humoral responses against ovalbumin on immunization. Notably, tolerance to skin allografts was achieved by transplanting thymus organoids constructed with either thymic epithelial cells coexpressing both syngeneic and allogenic major histocompatibility complexes, or mixtures of donor and recipient thymic epithelial cells. Our results demonstrate the technical feasibility of restoring thymic function with bioengineered thymus organoids and highlight the clinical implications of this thymus reconstruction technique in organ transplantation and regenerative medicine

О безопасности одно- и многоместных IFP-операторов

In this paper, we investigate the safety of unary inflationary fixed point operators (IFPoperators). The safety is a computability in finitely many steps. IFP-operators exactly correspond to recursive SQL-queries hence this problem has a value for database theory. The problem appears from the fact that if recursive queries contain universe functions and relations, then its execution can fall into an infinite loop. Moreover, universal computational devices (Turing machines et al.) can be modelled by such queries. Hence the problem of the finite computability for such queries is undecidable. In our previous works we established some properties of a universe which imply the finite computability of all IFP-operators in the universe. Here, we investigate a connection between an arity of IFP-operators and their safety. We prove that some results for general IFP-operators don’t hold for unary ones. We construct a universe where all unary unnesed IFP-operators are safe. But in this universe there exist unsafe nested unary IFP-operators and unsafe unnested binary IFP-operators. This differs from general IFP-operators because in general case the safety of all unnesed IFP-operators implies the safety of all IFP-operators. Also there exist elementary equivalent universes where some unary unnesed IFPoperators become unsafe. For general IFP-operators it is also impossible.В работе изучается безопасность унарных операторов инфляционной неподвижной точки (IFP-операторов), то есть возможность их вычисления за конечное время. Такие операторы в точности соответствуют рекурсивным SQL-запросам, поэтому изучаемый вопрос имеет непосредственное отношение к базам данных. Исследуемая проблема возникает из-за того, что при одновременном применении в SQL запросе рекурсии и отношений универсума, например, сложения, может оказаться так, что процедура вычисления результата запроса зациклится. Более того, такая комбинация позволяет моделировать работу универсального вычислительного устройства, например, машины Тьюринга, поэтому вопрос о возможности вычисления SQL запроса за конечное время оказывается алгоритмически неразрешимым. В предыдущих работах были введены и изучены некоторые свойства универсумов, которые позволяют гарантировать возможность вычисления любых запросов за конечное время. Здесь мы изучаем вопрос о том, насколько существенна местность IFP-операторов в контексте их безопасности. Основным результатом настоящей работы является демонстрация того, что если ограничиться только унарными IFP-операторами, то не имеют места результаты, справедливые для IFP-операторов в общем случае без ограничения местности. Построен пример универсума, в котором все унарные IFP-операторы, не вложенные один в другой, безопасны. Вместе с тем в этом универсуме существуют небезопасные бинарные IFPоператоры, таким образом, при изменении местности безопасность может утрачиваться. Кроме того, существуют и небезопасные вложенные один в другой унарные операторы. Это контрастирует с общим случаем, в котором такое невозможно. Также существуют элементарно эквивалентные универсумы, в которых те же самые унарные IFP-операторы безопасными не являются. Такое поведение тоже отличается от поведения IFP-операторов произвольной местности

Loss of Adenomatous polyposis coli function renders intestinal epithelial cells resistant to the cytokine IL-22

Interleukin-22 (IL-22) is a critical immune defence cytokine that maintains intestinal homeostasis and promotes wound healing and tissue regeneration, which can support the growth of colorectal tumours. Mutations in the adenomatous polyposis coli gene (Apc) are a major driver of familial colorectal cancers (CRCs). How IL-22 contributes to APC-mediated tumorigenesis is poorly understood. To investigate IL-22 signalling in wild-type (WT) and APC-mutant cells, we performed RNA sequencing (RNAseq) of IL-22-treated murine small intestinal epithelial organoids. In WT epithelia, antimicrobial defence and cellular stress response pathways were most strongly induced by IL-22. Surprisingly, although IL-22 activates signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in APC-mutant cells, STAT3 target genes were not induced. Our analyses revealed that ApcMin/Min cells are resistant to IL-22 due to reduced expression of the IL-22 receptor, and increased expression of inhibitors of STAT3, particularly histone deacetylases (HDACs). We further show that IL-22 increases DNA damage and genomic instability, which can accelerate cellular transition from heterozygosity (ApcMin/+) to homozygosity (ApcMin/Min) to drive tumour formation. Our data reveal an unexpected role for IL-22 in promoting early tumorigenesis while excluding a function for IL-22 in transformed epithelial cells

Unique and redundant functions of NKp46+ ILC3s in models of intestinal inflammation

Group 3 ILCs (ILC3s) are innate sources of IL-22 and IL-17 and include lymphoid tissue-inducer (LTi)-like and NKp46(+) subsets. Both depend on RORγt and aryl hydrocarbon receptor, but NKp46(+)ILC3s also require Notch and T-bet for their development and are transcriptionally distinct. The extent to which these subsets have unique functions, especially in the context of T cell– and B cell–sufficient mice, remains largely unclear. To investigate the specific function of NKp46(+)ILC3s among other ILC3 subsets and T cells, we generated mice selectively lacking NKp46(+)ILC3s or all ILC3s and crossed them to T cell–deficient mice, thus maintaining B cells in all mice. In mice lacking T cells, NKp46(+)ILC3s were sufficient to promote inflammatory monocyte accumulation in the anti-CD40 innate colitis model through marked production of GM-CSF. In T cell–competent mice, lack of NKp46(+)ILCs had no impact on control of intestinal C. rodentium infection, whereas lack of all ILC3s partially impaired bacterial control. Thus, NKp46(+)ILC3s have a unique capacity to promote inflammation through GM-CSF–induced accumulation of inflammatory monocytes, but are superseded by LTi-like ILC3s and T cells in controlling intestinal bacterial infection

О теоретических основах аэролимнологии: изучение пресных водоемов и прибрежных территорий с применением воздушных робототехнических средств

Интеграция методологического базиса нескольких разных наук при междисциплинарных исследованиях является характерной чертой новых механизмов решения современных прикладных задач. Формируемые теоретические основы аэролимнологии, как нового научного направления, рассматриваются с точки зрения вклада в нее трех ключевых наук: лимнологии, информатики и робототехники. Приведены классификации методов и способов лимнологических исследований, воздушных робототехнических средств, информационных технологий, перспективных для решения задач в области аэролимнологии. Задача научного направления аэролимнологии формулируется как изучение возможностей и ограничений комбинированных способов дистанционного сенсорного измерения, роботизированного пробоотбора и аналитического исследования параметров экосистем пресных водоемов для мониторинга и предсказания динамики их развития. Среди основных направлений аэролимнологических исследований выделены: построение ортофотопланов и фотограмметрических пространственных моделей рельефа дна и отдельных элементов донного ландшафта и прибрежной зоны разного масштаба; геолого-геофизическое картирование подводной части береговой зоны; изучение фитопланктона, в частности «цветения» воды, вызванного цианобактериями; исследование распределения и миграций крупных представителей гидрофауны; изучение температурных полей и процессов перераспределения водных масс. Обсуждаются ограничения, накладываемые на использование беспилотных летательных аппаратов (БпЛА) при пробоотборе и мониторинге прибрежных водных территорий, прежде всего погодно-климатические, временные, пространственные, технические. Преимущество использования беспилотных летательных аппаратов в аэролимнологии обосновывается увеличением скорости получения данных, возможностью подлета к труднодоступным и территориально удаленным объектам, снижением влияния человеческого фактора. Научная новизна представленного исследования состоит в попытке интеграции междисциплинарных знаний при использовании беспилотных летательных аппаратов и обработке полученных данных на основе технологий искусственного интеллекта при изучении лимнологических объектов и процессов. Отмечается важная роль геоинформационных систем и приводятся примеры карт типизации берегов и геоморфологии Ладожского озера, размещенные на сайте Центра коллективного пользования научным оборудованием «Северо-Западный центр мониторинга и прогнозирования развития территорий» СПБ ФИЦ РАН. Рассматриваются основные этапы методологии проведения аэролимнологических исследований с применением междисциплинарных подходов на основе лимнологии, информатики и робототехнических средств, функционирующих в разных средах

ILC3 function as a double-edged sword in inflammatory bowel diseases

Inflammatory bowel diseases (IBD), composed mainly of Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), are strongly implicated in the development of intestinal inflammation lesions. Its exact etiology and pathogenesis are still undetermined. Recently accumulating evidence supports that group 3 innate lymphoid cells (ILC3) are responsible for gastrointestinal mucosal homeostasis through moderate generation of IL-22, IL-17, and GM-CSF in the physiological state. ILC3 contribute to the progression and aggravation of IBD while both IL-22 and IL-17, along with IFN-γ, are overexpressed by the dysregulation of NCR− ILC3 or NCR+ ILC3 function and the bias of NCR+ ILC3 towards ILC1 as well as regulatory ILC dysfunction in the pathological state. Herein, we feature the group 3 innate lymphoid cells’ development, biological function, maintenance of gut homeostasis, mediation of IBD occurrence, and potential application to IBD therapy

Успешная хирургическая коррекция расслоения восходящего отдела аорты у пациента с трансплантированной почкой

Cardiovascular disease is the leading cause of death in patients with a transplanted kidney and in graft loss. We present the first clinical case of successful surgical correction of ascending aortic dissection (DeBakey type I) in a young patient with a functioning kidney graft. The patient underwent the first cadaveric kidney transplantation (KTx), which was complicated by acute humoral rejection and suboptimal graft function. High blood pressure, anemia, elevated blood levels of triglycerides, phosphorus, parathyroid hormone, and uric acid were recorded. A repeat KTx was performed five years later; the patient’s condition and kidney function were satisfactory. Three years later,the patient started experiencing severe pain along the thoracic and lumbar spine; his blood creatinine level was 408 μmol/L. Computed tomography and echocardiography diagnosed DeBakey type I aortic dissection (AD) with critical narrowing of the true aortic lumen at certain levels, dissection of aortic branches. Aortic resection surgery with prosthetic replacement of the ascending aorta according to David procedure with reimplantation of coronary artery orifices according to Kouchoukos technique, prosthetic replacement of the aortic arch with debranching of brachiocephalic artery and left common carotid artery were successfully performed as planned under endotracheal anesthesia, cardiopulmonary bypass and selective pharmacological cold cardioplegia. The peculiarities of the course, possible causes and outcomes of surgical correction of thoracic AD in the patient are discussed.Сердечно-сосудистые заболевания – ведущая причина высокой смертности пациентов с трансплантированной почкой и потери трансплантата. Представляем первое клиническое наблюдение успешной хирургической коррекции расслоения восходящего отдела аорты (I типа по DeBakey) у молодого пациента с функционирующим почечным трансплантатом. Пациент перенес первую трансплантацию трупной почки, осложнившуюся острым гуморальным отторжением и неоптимальной функцией трансплантата. Регистрировались артериальная гипертония, анемия, повышенные уровни в крови триглицеридов, фосфора, паратиреоидного гормона, мочевой кислоты. Повторная трансплантация почки выполнена через пять лет, состояние пациента и функция почки были удовлетворительными. Через три года появились сильнейшие боли по ходу грудного и поясничного отделов позвоночника, креатинин крови 408 мкмоль/л. По результатам компьютерной томографии и эхокардиографии диагностировано расслоение аорты I типа по DeBakey с критическим сужением истинного просвета аорты на отдельных уровнях, расслоением ветвей аорты. В условиях эндотрахеальной анестезии, искусственного кровообращения и селективной фармакохолодовой кардиоплегии в плановом порядке успешно выполнена операция резекции аорты с протезированием восходящего отдела аорты по методике Дэвида с реимплантацией устьев коронарных артерий по Кочукос, протезирование дуги аорты с дебранчиногом плечеголовного ствола и левой общей сонной артерии. Обсуждаются особенности течения, возможные причины и результат хирургической коррекции расслоения грудной аорты у пациента

Successful surgical correction of ascending aortic dissection in a kidney transplant patient

Cardiovascular disease is the leading cause of death in patients with a transplanted kidney and in graft loss. We present the first clinical case of successful surgical correction of ascending aortic dissection (DeBakey type I) in a young patient with a functioning kidney graft. The patient underwent the first cadaveric kidney transplantation (KTx), which was complicated by acute humoral rejection and suboptimal graft function. High blood pressure, anemia, elevated blood levels of triglycerides, phosphorus, parathyroid hormone, and uric acid were recorded. A repeat KTx was performed five years later; the patient’s condition and kidney function were satisfactory. Three years later,the patient started experiencing severe pain along the thoracic and lumbar spine; his blood creatinine level was 408 μmol/L. Computed tomography and echocardiography diagnosed DeBakey type I aortic dissection (AD) with critical narrowing of the true aortic lumen at certain levels, dissection of aortic branches. Aortic resection surgery with prosthetic replacement of the ascending aorta according to David procedure with reimplantation of coronary artery orifices according to Kouchoukos technique, prosthetic replacement of the aortic arch with debranching of brachiocephalic artery and left common carotid artery were successfully performed as planned under endotracheal anesthesia, cardiopulmonary bypass and selective pharmacological cold cardioplegia. The peculiarities of the course, possible causes and outcomes of surgical correction of thoracic AD in the patient are discussed

Clinical significance of plasma osmolarity in acute heart failure in patients with ST-segment elevation myocardial infarction

Aim. To assess the clinical significance of plasma osmolarity and its regulation in acute heart failure in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) under various revascularization strategies.Material and methods. The study included patients hospitalized with a preliminary diagnosis of STEMI and clinically significant dyspnea (n=198). Plasma osmolarity was determined upon admission by estimation. To assess the intensity of vasopressin synthesis, the copeptin level was determined using an enzyme immunoassay. The study endpoints were inhospital mortality and early complications of MI.Results. The patients in the sample were comparable by sex, age, major cardiovascular risk factors and clinical phenotype of MI that served as a reason for hospitalization. The highest rate of MI early complications and inhospital mortality was among patients with initial plasma hypoosmolarity (68,6 and 40,4%, respectively). Serum copeptin levels tended to increase in patients with initially low plasma osmolarity (p=0,178). Low baseline plasma osmolarity was associated with an increased risk of death (odds ratio (OR) 0,465, 95% confidence interval (CI) 0,238; 0,911, p=0,024), mainly due to the subgroup of patients with a conservative management strategy (OR 0,335, 95% CI 0,140; 0,803, p=0,012).Conclusion. Plasma osmolarity assessed upon admission can be used to predict inhospital mortality in patients with acute heart failure and STEMI

The Roles of Cholesterol and Its Metabolites in Normal and Malignant Hematopoiesis.

Hematopoiesis is sustained throughout life by hematopoietic stem cells (HSCs) that are capable of self-renewal and differentiation into hematopoietic progenitor cells (HPCs). There is accumulating evidence that cholesterol homeostasis is an important factor in the regulation of hematopoiesis. Increased cholesterol levels are known to promote proliferation and mobilization of HSCs, while hypercholesterolemia is associated with expansion of myeloid cells in the peripheral blood and links hematopoiesis with cardiovascular disease. Cholesterol is a precursor to steroid hormones, oxysterols, and bile acids. Among steroid hormones, 17β-estradiol (E2) induces HSC division and E2-estrogen receptor α (ERα) signaling causes sexual dimorphism of HSC division rate. Oxysterols are oxygenated derivatives of cholesterol and key substrates for bile acid synthesis and are considered to be bioactive lipids, and recent studies have begun to reveal their important roles in the hematopoietic and immune systems. 27-Hydroxycholesterol (27HC) acts as an endogenous selective estrogen receptor modulator and induces ERα-dependent HSC mobilization and extramedullary hematopoiesis. 7α,25-dihydroxycholesterol (7α,25HC) acts as a ligand for Epstein-Barr virus-induced gene 2 (EBI2) and directs migration of B cells in the spleen during the adaptive immune response. Bile acids serve as chemical chaperones and alleviate endoplasmic reticulum stress in HSCs. Cholesterol metabolism is dysregulated in hematologic malignancies, and statins, which inhibit de novo cholesterol synthesis, have cytotoxic effects in malignant hematopoietic cells. In this review, recent advances in our understanding of the roles of cholesterol and its metabolites as signaling molecules in the regulation of hematopoiesis and hematologic malignancies are summarized