Effect of RasGAP N2 Fragment-Derived Peptide on Tumor Growth in Mice

Peptides that interfere with the natural resistance of cancer cells to genotoxin-induced apoptosis may improve the efficacy of anticancer regimens. We have previously reported that a cell-permeable RasGAP-derived peptide (TAT-RasGAP317-326) specifically sensitizes tumor cells to genotoxin-induced apoptosis in vitro. Here, we examined the in vivo stability of a protease-resistant D-form of the peptide, RI·TAT-RasGAP317-326, and its effect on tumor growth in nude mice bearing subcutaneous human colon cancer HCT116 xenograft tumors. After intraperitoneal injection, RI·TAT-RasGAP317-326 persisted in the blood of nude mice for more than 1 hour and was detectable in various tissues and subcutaneous tumors. Tumor-bearing mice treated daily for 7 days with RI·TAT-RasGAP317-326 (1.65 mg/kg body weight) and cisplatin (0.5 mg/kg body weight) or doxorubicin (0.25 mg/kg body weight) displayed reduced tumor growth compared with those treated with either genotoxin alone (n = 5-7 mice per group; P = .004 and P = .005, respectively; repeated measures analysis of variance [ANOVA, two-sided]). This ability of the RI·TAT-RasGAP317-326 peptide to enhance the tumor growth inhibitory effect of cisplatin was still observed at peptide doses that were at least 150-fold lower than the dose lethal to 50% of mice. These findings provide the proof of principle that RI·TAT-RasGAP317-326 may be useful for improving the efficacy of chemotherapy in patient

Small rock-slope failures conditioned by Holocene permafrost degradation:a new approach and conceptual model based on Schmidt-hammer exposure-age dating, Jotunheimen, southern Norway

Rock-slope failures (RSFs) constitute significant natural hazards but the geophysical processes which control their timing are poorly understood. However, robust chronologies can provide valuable information on the environmental controls on RSF occurrence: information which can inform models of RSF activity in response to climatic forcing. This paper uses Schmidt-hammer exposure-age dating (SHD) of boulder deposits to construct a detailed regional Holocene chronology of the frequency and magnitude of small rock-slope failures (SRSFs) in Jotunheimen, Norway. By focusing on the depositional fans of SRSFs (≤ 103 m3), rather than on the corresponding features of massive RSFs (~108 m3), 92 single-event RSFs are targeted for chronology building. A weighted SHD age-frequency distribution and probability density function analysis indicate four centennial- to millennial-scale periods of enhanced SRSF frequency, with a dominant mode at ~4.5 ka. Using change detection and discreet Meyer wavelet analysis, in combination with existing permafrost depth models, we propose that enhanced SRSF activity was primarily controlled by permafrost degradation. Long-term relative change in permafrost depth provides a compelling explanation for the high-magnitude departures from the SRSF background rate and accounts for (i1) the timing of peak SRSF frequency, (2ii) the significant lag (~2.2 ka) between the Holocene Thermal Maximum and the SRSF frequency peak, and (3iii) the marked decline in frequency in the late-Holocene. This interpretation is supported by geomorphological evidence, as the spatial distribution of SRSFs is strongly correlated with the aspect-dependent lower altitudinal limit of mountain permafrost in cliff faces. Results are indicative of a causal relationship between episodes of relatively warm climate, permafrost degradation and the transition to a seasonal-freezing climatic regime. This study highlights permafrost degradation as a conditioning factor for cliff collapse, and hence the importance of paraperiglacial processes; a result with implications for slope instability in glacial and periglacial environments under global warming scenarios

Characterizing geomorphological change to support sustainable river restoration and management

The hydrology and geomorphology of most rivers has been fundamentally altered through a long history of human interventions including modification of river channels, floodplains, and wider changes in the landscape that affect water and sediment delivery to the river. Resultant alterations in fluvial forms and processes have negatively impacted river ecology via the loss of physical habitat, disruption to the longitudinal continuity of the river, and lateral disconnection between aquatic, wetland, and terrestrial ecosystems. Through a characterization of geomorphological change, it is possible to peel back the layers of time to investigate how and why a river has changed. Process rates can be assessed, the historical condition of rivers can be determined, the trajectories of past changes can be reconstructed, and the role of specific human interventions in these geomorphological changes can be assessed. To achieve this, hydrological, geomorphological, and riparian vegetation characteristics are investigated within a hierarchy of spatial scales using a range of data sources. A temporal analysis of fluvial geomorphology supports process-based management that targets underlying problems. In this way, effective, sustainable management and restoration solutions can be developed that recognize the underlying drivers of geomorphological change, the constraints imposed on current fluvial processes, and the possible evolutionary trajectories and timelines of change under different future management scenarios. Catchment/river basin planning, natural flood risk management, the identification and appraisal of pressures, and the assessment of restoration needs and objectives would all benefit from a thorough temporal analysis of fluvial geomorphology

Instabilité de terrain dans les Préalpes fribourgeoises (Suisse) au cours du Tardiglaciaire et de l'Holocène: influence des changements climatiques, des fluctuations de la végétation et de l'activité humaine

L'accroissement des fréquences et de l'impact de processus d'instabilités de terrain tels que des coulées de boue, laves torrentielles, glissements de terrain ou éboulements, au cours de la dernière décennie, a démontré la nécessité de mieux connaître les causes et la dynamique de ces processus. Ce travail de recherche s'inscrit dans une démarche visant à préciser les relations complexes ayant existé, au cours du Tardiglaciaire et de l'Holocène, entre l'occurrence de phénomènes instables et les fluctuations de paramètres externes défavorables, tels que le climat, la végétation ou encore l'influence anthropique. Diverses méthodes ont été appliquées dans le but de collecter des données relatives à l'activité des instabilités de terrain d'une part, et des précisions quant aux fluctuations des conditions paléoenvironnementales d'autre part. Six sites d'étude, localisés dans les Préalpes fribourgeoises, ont permis d'établir de riches données sur l'activité des instabilités de terrain depuis le retrait glaciaire. Il s'agit des localités du Hohberg, de Falli Hölli, de Schlossisboden et de la Pürrena, situées à proximité du Lac Noir, et des localités de Villarbeney et de Jaun. Sur chaque site, une prospection a été réalisée afin de collecter des échantillons de bois préservés à l'intérieur de masses instables. Au total, 69 échantillons ont pu être datés sur l'ensemble des sites, avec toutefois une majorité de datations provenant des localités du Hohberg, de Falli Hölli et de Schlossisboden. Deux méthodes de datation ont été appliquées sur les échantillons, en fonction du volume et de l'état de préservation des bois collectés. Il s'agit de la dendrochronologie, réalisée sur des troncs bien préservés et exposant des séquences de cernes suffisamment longues, et de la datation au radiocarbone, effectuée sur les échantillons ne pouvant convenir à une analyse dendrochronologique. Une série inédite de 69 datations associées à des processus d'instabilités de terrain a ainsi pu être établie pour les Préalpes fribourgeoises. L'interprétation de chaque datation en terme d'événement d'instabilité a permis de mettre en évidence l'existence de phénomènes récurrents de coulées de boue, laves torrentielles et glissements de terrain sur les versants étudiés au fil des siècles et millénaires passés. La morphologie et le paysage actuels des sites se sont mis en place par la succession de multiples événements instables au cours des derniers 15'000 ans. Les sites restent toutefois soumis à de constantes modifications liées à l'existence de phénomènes d'instabilités de terrain actuels. La mise en commun de toutes les datations réalisées sur les sites d'étude permet de définir une chronologie de l'activité des instabilités de terrain durant le Tardiglaciaire et l'Holocène. En effet, la distribution des événements instables au cours du temps n'est pas homogène. Elle détermine de nettes concentrations d'activité durant certaines périodes, tandis que d'autres intervalles de temps sont caractérisés par des absences ou des fréquences très basses de mouvements de terrain. Quatre périodes d'activité élevée des instabilités de terrain ont pu être définies. Il s'agit des intervalles de temps suivants: 11000-10250, 6250-4800, 3600-2100 et 1700-300 cal BP. Cette chronologie d'événements instables dans les Préalpes fribourgeoises constitue une base de données unique et de haute qualité, en raison du nombre élevé de données qu'elle intègre, et de la grande distribution temporelle concernée. Ce travail a également permis d'accroître les connaissances sur l'activité des mouvements de terrain à l'échelle de la Suisse. En effet, de nouvelles datations provenant de sites suisses ont pu être mises en parallèles avec des données existantes, afin de définir une nouvelle chronologie des instabilités de terrain pour l'ensemble du territoire suisse. Cinq périodes de haute fréquence d'activité des mouvements de terrain sont ainsi proposées, dont les quatre plus récentes correspondent de manière synchrone avec les données des Préalpes fribourgeoises. Il s'agit des cinq intervalles de temps suivants: 14000-13000, 11600-10200, 7000-4800, 3800-2100 et 1900-150 cal BP. Ces résultats démontrent l'existence de mouvements de terrain dès le retrait glaciaire, puis au début de l'Holocène suite à la brève récurrence glaciaire du Dryas Récent, et finalement au cours de l'Holocène moyen et supérieur. Parallèlement à l’acquisition de données d’instabilités de terrain, nous avons également voulu préciser la nature des facteurs pouvant influencer de manière défavorable la stabilité des versants préalpins. Nous avons ainsi cherché à obtenir des informations paléoenvironnementales locales, pouvant être comparées avec les données d'instabilités de terrain établies pour les Préalpes fribourgeoises. L'exécution d'un forage dans les sédiments du Lac Noir (Schwarzsee) a révélé de riches informations sur l'évolution du couvert végétal et du contexte érosif des versants aux environs du lac, ainsi que sur la dynamique de peuplement. La situation géographique du lac, à proximité des principaux sites d'instabilités, a permis d'effectuer des comparaisons locales entre les enregistrements de mouvements de terrain et l'évolution de paramètres environnementaux. Des analyses palynologiques, sédimentologiques et minéralogiques, réalisées sur les sédiments lacustres, ont permis d'établir des corrélations synchrones entre des périodes de fréquences élevées d'instabilités de terrain et des phases de réduction des surfaces boisées. L'augmentation de la déforestation dès 3650 cal BP, liée à l'activité anthropique, coïncide en effet avec une croissance de la fréquence des mouvements de terrain. L'impact important de la couverture végétale sur la stabilité des versants a ainsi pu être démontré à l'échelle des Préalpes fribourgeoises. De plus, l'histoire du Lac Noir a pu être précisée, puisqu'il a été possible d'attribuer un âge d'environ 6100 cal BP à l'origine du lac. Celui-ci a donc été créé bien après le retrait glaciaire de la vallée de la Singine, par l'intermédiaire de mouvements de terrain majeurs, probablement associés au site de Schlossisboden, ayant engendré la fermeture de la vallée et la création du Lac Noir. Hormis l'influence notoire des fluctuations de la végétation et des sociétés humaines sur la stabilité des versants, le principal contrôle de l'activité des instabilités de terrain est réalisé par le climat ou plus précisément les changements climatiques. La comparaison entre les chronologies d'instabilités de terrain fribourgeoises et suisses et des enregistrements paléoclimatiques relevés dans la littérature mettent en évidence une très bonne correspondance, tout au long du Tardiglaciaire et de l'Holocène, entre des périodes de fréquences élevées d'instabilités de terrain et des phases de détérioration du climat. Ces détériorations climatiques, défavorables à la stabilité des versants, sont caractérisées par des conditions plus humides et plus froides. Ces observations permettent de considérer le climat comme facteur défavorable de premier ordre. Les données traitées dans ce travail, associées à des échelles de moyen et long termes, permettent ainsi de confirmer le rôle majeur joué par le climat dans les systèmes d'instabilités de terrain. De plus, un impact secondaire mais toutefois significatif, généré par les fluctuations de la végétation, a pu être démontré à l'échelle des Préalpes fribourgeoises. Les changements du couvert végétal sont associés aux oscillations du climat d'une part, mais également au développement de sociétés humaines. L'influence anthropique peut ainsi être considérée comme un facteur défavorable indirect mais important, dans la mesure où elle contrôle la stabilité des versants alpins et préalpins par l'intermédiaire de l'utilisation du sol.Im vergangenen Jahrzehnt verursachte eine Häufung von Hanginstabilitäten in Form von Muren, Hangrutschung und Felsstürzen verheerende finanzielle und substanzielle Schäden an Nutzfläche und Infrastruktur in verschiedenen Regionen der Schweiz. Seither wird zunehmend erkannt, wie wichtig es ist, die kurz- und langfristigen Ursachen und Auslösemechanismen dieser Ereignisse zu verstehen. Ziel dieser Arbeit ist es, die komplexen Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von Hangbewegungen und externen Parametern wie Klima, Vegetation und menschliche Einflüsse vom Spätglazial bis ins Holozän aufzuzeigen und zu analysieren. Dabei wurde ein breites Spektrum von Methoden angewandt, um Daten über fossile Hangbewegungen zu sammeln, und um die Änderungen der nacheiszeitlichen Umweltbedingungen möglichst präzise nachvollziehen zu können. Die Untersuchung von sechs ausgesuchten Lokalitäten in den Freiburger Voralpen (Hohberg, Falli Hölli, Schlossisboden, Pürrena, Villarbeney und Jaun) lieferte sehr detaillierte Informationen über die regionale Aktivität von Hangbewegungen seit dem Spätglazial. Jede Lokalität wurde zunächst prospektiert, um fossiles Holz zu sammeln, das im Rutschungskörper konserviert wurde. Je nach Probenvolumen und Erhaltungsgrad wurden die so gewonnenen 69 Holzproben mit zwei verschiedenen Methoden datiert. An gut erhaltenen Baumstämmen, die eine Jahresringabfolge von ausreichender Länge aufwiesen, wurde eine dendrochronologische Altersbestimmung durchgeführt. Liess der Zustand der Probe dies nicht zu, wurde auf die Radiokarbonmethode zurückgegriffen. Auf diese Weise konnte eine Serie von 69 Datierungen mit fossilen Hangrutschen in den Freiburger Voralpen in Zusammenhang gebracht werden. Interpretiert man die Datierungen als rutschaktive Perioden, so ergibt sich ein Bild der zeitlichen Verteilung der Aktivität von Murgängen und Hangrutschen im Verlauf der letzten Jahrhunderte und Jahrtausende. Die Morphologie und das heutige Landschaftsbild der untersuchten Lokalitäten resultieren aus der wiederholten (Re)Aktivierung/ Desaktivierung der Rutschungen im Verlauf der letzten 15000 Jahre, unterliegen aber bis zum heutigen Tage andauernder Veränderung durch rezente Hangbewegungen. Durch die Zusammenstellung aller 69 Datierungen ergibt sich eine Chronologie, welche die Aktivität der Hangbewegungen in den Freiburger Voralpen vom Spätglazial bis ins Holozän widerspiegelt. Die Verteilung der Ereignisse ist nicht homogen. Perioden hoher Aktivität wechseln sich mit Ruhepausen, bzw. Perioden sehr geringer Aktivität ab. Vier Perioden hoher Rutschungsaktivität können für das Untersuchungsgebiet definiert werden: 11000-10250, 6250-4800, 3600-2100 und 1700-300 cal BP. Diese Ereignischronologie stellt einen präzisen und für die Schweiz und Europa einzigartigen Datensatz dar, da ein langer Zeitabschnitt mit einer hohen Datendichte abgedeckt wird. Diese Arbeit liefert zugleich auch neue Erkenntnisse über Aktivitätsperioden instabiler Hänge in überregionalem Masstab. Der Vergleich der neu gewonnenen Daten mit Daten aus der Literatur führte zu einer aktualisierten Chronologie der fossilen Hangbewegungen in der gesamten Schweiz. Fünf Perioden erhöhter Rutschungsaktivität werden vorgeschlagen: 14000-13000, 11600-10200, 7000- 4800, 3800-2100 und 1900-150 cal BP, wobei die jüngeren vier Phasen mit denen aus den Freiburger Voralpen übereinstimmen. Diese Zahlen belegen verstärkte Hangbewegungen jeweils kurz nach einem Rückzug der Gletscher – am Ende der letzten Eiszeit und nach dem kurzen Gletschervorstoss der jüngeren Dryas, sowie weitere Hangbewegungen im mittleren und oberen Holozän. Im zweiten Teil dieser Arbeit werden die Faktoren näher bestimmt, welche die Stabilität der voralpinen Hänge während des Spätglazials und Holozäns kontrollierten. Dazu wurden mittels einer Kernbohrung in den Sedimenten des Schwarzsees (Lac Noir) Daten, welche Änderungen der Umweltbedingungen belegen, gesammelt und mit der Chronologie der Perioden hoher Rutschungsaktivität in den Freiburger Voralpen verglichen. Die durchgeführten palynologischen, sedimentologischen und mineralogischen Analysen lieferten wichtige Erkenntnisse über die Entwicklung der Vegetation, das Erosionsmuster im Einzugsgebiet des Sees, sowie die Siedlungsdynamik der Region. Die Lage des Sees in unmittelbarer Nähe des Hauptuntersuchungsgebiets erlaubt dabei den direkten Vergleich von zeitlichem Ablauf der Rutschungsgeschichte und Änderungen der Umweltbedingungen in kleinräumlichen Masstab. Es lässt sich eine gute Übereinstimmung zwischen Perioden der Reduktion der Waldfläche und Perioden erhöhter Rutschungsaktivität beobachten. So fällt z.B. die verstärkte Abholzung durch Siedler ab 3650 cal BP mit dem Beginn der lokalen Aktivitätsperiode von 3600-2100 cal BP zusammen. Der grosse Einfluss der Vegetationsdecke auf die Hangstabilität kann somit für das Beispiel der Freiburger Voralpen belegt werden. Ferner ergeben sich neue Erkenntnisse über das Alter des Schwarzsees. Die Datierung der Seentstehung auf 6100 cal BP zeigt, dass sich das Gewässer lange nachdem sich die eiszeitlichen Gletscher aus dem Tal der Sense zurückgezogen hatten vom Fuss einer grossen Rutschung aufgestaut wurde, die wahrscheinlich zum Schlossisboden-Rutschungssystem am Nordufer des Sees gehört. Noch vor dem signifikanten Einfluss von Vegetationsveränderungen und menschlicher Aktivität auf die Hangstabilität ist das Klima, bzw. Klimaveränderung der entscheidende Faktor. Der Vergleich der hier für den Raum Freiburg entwickelten Rutschungschronologie und Umweltveränderungen mit Literaturdaten aus der restlichen Schweiz zeigt vom Spätglazial bis ins Holozän einen sehr engen Zusammenhang zwischen Perioden erhöhter Rutschungsaktivität und Klimawechseln hin zu humideren und kälteren Verhältnissen. Diese Beobachtungen legen nahe, das Klima als den wichtigsten Steuerungsfaktor für Hanginstabilitäten anzusehen. Alle zusammengetragenen Daten und Interpretationen bestätigen den grossen Einfluss des Klimas auf das System Hangrutschung. Der zweite wichtige Faktor, Veränderungen der Vegetationsdecke, kann am Beispiel der Freiburger Voralpen belegt werden, wobei die Vegetation sowohl vom Klima, als auch vom Menschen direkt beeinflusst wird. Der menschliche Einfluss, d.h. Rodung und Landnutzung, kann also als indirekter, aber signifikanter Steuerungsfaktor für die Destabilisierung von Hängen aufgefasst werden.Slope instabilities such as mudflows, debris flows or landslides have lately raised much concern in Switzerland, since various major events have occurred during the last decade, resulting in major landscape disturbances, as well as costly damage to infrastructure. This demonstrated the necessity to better understand the causes and dynamics of such processes. This research work aims at defining the complex relationships that prevailed, during the Late Glacial and the Holocene, between the occurrence of mass movements and the fluctuation of external parameters such as climate, vegetation, and anthropogenic impact. Various methods were carried out in order to collect data related to slope instabilities on one hand, and to constrain the fluctuations of paleoenvironmental conditions on the other hand. The six following sites, located in the Fribourg Prealps, provided rich data on slope instabilities since glacier retreat: Hohberg, Falli Hölli, Schlossisboden, Pürrena, Villarbeney, and Jaun. Prospecting was accomplished on each site, in order to collect fossil wood buried and preserved within unstable slopes. 69 wood samples were dated by two methods, according to sample volumes and preservation. Dendrochronology was applied on well preserved trunks exposing long enough tree-ring sequences, while radiocarbon dating was carried out on samples that could not be used for dendrochronological analysis. This led to the creation of a 69-data series associated with instability processes in the Fribourg Prealps. Considering each date as an unstable event gave evidence of the existence of recurrent phenomena such as mudflows, debris flows, and landslides during the past centuries and millennia. The present morphology and landscape of all sites are the result of a succession of such instability processes over the past 15’000 cal years. However, prealpine slopes are still affected by continuous modifications, related to present slope instabilities. The sum of the 69 dates generates an event chronology reflecting the activity of mass movements during the Late Glacial and the Holocene. The distribution of instability events through time is heterogeneous. Distinct clusters of dates appear during specific periods of time, while a lack or a very low frequency of events characterizes other time intervals. Four periods of increased slope instability could be defined: 11000-10250, 6250-4800, 3600-2100 and 1700-300 cal years BP. This chronology can be considered as a unique and high-quality database in Switzerland and in Europe, since it contains a large amount of data and is associated with a large time interval covering the past 15’000 cal years. This work also leads to a better knowledge of past activity of unstable slopes in Switzerland. New original data arising from Swiss study sites, coupled with existing published results, define a new chronology of past mass movements, concerning the whole Swiss territory. Five periods characterized by increased frequencies of slope instability are distributed during the Late Glacial and the Holocene, among which the four most recent ones correspond with the Fribourg Prealps data. The five periods are: 14000-13000, 11600-10200, 7000-4800, 3800-2100 and 1900-150 cal years BP. These results give evidence of early mass movements occurring shortly after glacier retreat, as well as following the short-lived Younger Dryas glaciation. Parallel to the acquisition of data and chronologies related to slope instabilities, we also specify the nature of controlling factors that affected prealpine and alpine slope stabilities during the Late Glacial and the Holocene. We performed investigations in order to constrain local paleoenvironmental parameters that are correlated with the slope instability records of the Fribourg Prealps. A 13m-long core was drilled in the Lac Noir (Schwarzsee) sediments. Palynological, sedimentological and mineralogical analyses were carried out on the lacustrine sediments and revealed information about the evolution of the vegetation cover and erosive context of the lake’s surrounding slopes. The location of Lac Noir close to the main instability study sites allowed comparisons between the chronology of mass movements and the fluctuation of environmental parameters. Correlations could be established between periods of increased slope instability and periods associated with a reduction of wooded areas. The increase of forest clearing, starting at 3650 cal BP and related to anthropogenic activity, coincides with the beginning of enhanced frequencies of mass movements. The major influence of vegetation cover on slope stability could thus be demonstrated, at the scale of the Fribourg Prealps. Moreover, the history of the Lac Noir could be constrained and an age of about 6100 cal years BP is proposed. This result proves that Lac Noir was created long after the glaciers retreated from the Singine valley. The lake’s creation most probably resulted from major mass movements forming a dam that occurred during the mid-Holocene on the Schlossisboden site, located on the northern shore of the lake. Besides the significant influence of vegetation fluctuations and human settlements on slope stability, the major factor controlling the activity of mass movements through time is climate, or more specifically climatic changes. The comparison between Fribourg and Swiss chronologies of slope instabilities and paleoclimatic records presented in published studies gives evidence of a very close correspondance between periods of high frequencies of mass movements and periods of climate deterioration. Such deteriorations, deeply affecting slope stability, are characterized by more humid and cold conditions. Such observations allow to considerate climate as the most important controlling factor of instability phenomena. All data and interpretations presented in this research confirm the major role attributed to climate in the various processes of slope instability. Moreover, the fluctuations of vegetation can be considered as secondary controlling factors of slope instabilities in the Fribourg Prealps during Late Glacial and the Holocene. The oscillations of vegetation cover are not only associated with climate changes, but also with the development of human settlements. The anthropogenic influence can, therefore, be considered as an indirect but significant controlling factor of prealpine and alpine slope instability, since man affects slope stability and erosion processes by imposing continuous disturbances due to agriculture and land use

Gutachten über das Bauprojekt der Gotthardbahn betreffend Baunormalien und Tracirungsgrundsätze : Bern, im August 1876

von E. Dapples und G. Kolle

: A climate proxy ?

National audienc

Silurian Ischadites tenuis n.sp. (Receptaculitids) from Indiana /

v.35:no.2 (1975