Voies d'accès aux imidazo[1,2-b]pyridazines par synthèse parallèle

Mon projet de thèse porte sur la découverte de nouvelles voies d accès aux imidazo[1,2-b]pyridazines. Ce travail a été réalisé dans le cadre d une convention de type CIFRE entre les laboratoires Fournier et le CEA. Le but qui m a été fixé limite mon projet à l utilisation de voies de synthèse adaptées à la chimie combinatoire permettant de produire une chimiothèque de quelques centaines de composés. Nous avons étudié trois stratégies de synthèse. La première stratégie se base sur la cyclisation de Tschitschibabin. Cette réaction consiste en la condensation d une aminopyridazine et d un dérivé alpha-halocarbonylé. L optimisation de cette réaction n a pas permis d obtenir des conditions de réaction acceptables pour la préparation de chimiothèques. En parallèle, nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse pour l obtention de notre hétérocycle que nous avons nommé la cyclisation de Tschitschibabin inversée. La première étape de cette voie de synthèse consiste à former un amide à partir d une aminopyridazine et un acide alpha-bromocarboxylique. La deuxième étape est une cyclisation de cet amide pour obtenir le produit cyclisé 2-hydroxyimidazo[1,2-b]pyridazine. La deuxième stratégie de synthèse envisagée a permis la synthèse d un précurseur fonctionnalisable sur lequel nous avons introduit trois points de diversité par des réactions classiques de chimie organique (440 molécules). La dernière stratégie étudiée s inspire de la réaction multicomposants. La réaction met en jeu une amine, un aldéhyde et un isonitrile et permet de générer rapidement un grand nombre de molécules en une seule étape. Les essais d optimisation n ont pas permis d améliorer les résultats obtenus.My PhD project deals with the discovery of new access to imidazo[1,2-b]pyridazines derivatives. This work was conducted in a close collaboration between the Fournier laboratories and the CEA (CIFRE contract). Our project was limited to the use of synthesis that undergo combinatorial chemistry and permit the production of several hundread of molecules. Three strategies were studied. The first one was based on the cyclisation of Tschitschibabin. This reaction lies on a condensation between an aminopyridazine and an alpha-halocarbonyle derivative. All the conditions carried out were not successuful for the production of libraries. In this field, we have imagined a new way to synthesize our heterocycle which we named the inversed Tschitschibabin s cyclisation. The first step is the formation of an amide from an aminopyridazine and an alpha-bromocarboxylic acid. The obtained product is cyclised to the desired 2-hydroxyimidazo[1,2-b]pyridazine structure. The second strategy studied has allowed the synthesis of a pivotal scaffold for which we introduced three points of diversity by well known organic reactions. We have synthesised a 440-member imidazo[1,2-b]pyridazine library. The last strategy is inspired from a multicomponent reaction which involves an amine, an haldehyde and an isocyanide. This reaction allows the production of a large number of moleules in one step using combinatorial techniques. Unfortunatley, all the conditions carried out were not successuful for the production of libraries.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF

The discovery and development of inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH)

Giftig algblomning, säldöd och påverkan från Nordsjön har ökat oron men också riskerna för Skagerrak.Skagerrak är det minst undersökta av våra havsområden. Kustområdena, och i synnerhet fjordarna, har ägnats mycket intresse, men de hydrografiska förhållandena i öppna Skagerrak har ansetts vara oceaniska och Skagerrak har inte trotts vara utsatt för föroreningar eller eutrofiering.Som en inledning till en ökande undersökning och övervakning av Skagerraks miljöförhållanden presenteras här en sammanfattning av Skagerraks hydrografi.</p