Integrated immunovirological profiling validates plasma SARS-CoV-2 RNA as an early predictor of COVID-19 mortality.

peer reviewedDespite advances in COVID-19 management, identifying patients evolving toward death remains challenging. To identify early predictors of mortality within 60 days of symptom onset (DSO), we performed immunovirological assessments on plasma from 279 individuals. On samples collected at DSO11 in a discovery cohort, high severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) viral RNA (vRNA), low receptor binding domain–specific immunoglobulin G and antibody-dependent cellular cytotoxicity, and elevated cytokines and tissue injury markers were strongly associated with mortality, including in patients on mechanical ventilation. A three-variable model of vRNA, with predefined adjustment by age and sex, robustly identified patients with fatal outcome (adjusted hazard ratio for log-transformed vRNA = 3.5). This model remained robust in independent validation and confirmation cohorts. Since plasma vRNA’s predictive accuracy was maintained at earlier time points, its quantitation can help us understand disease heterogeneity and identify patients who may benefit from new therapies

Presentare e comunicare le statistiche: principi, componenti e valutazione della loro qualità

Inhibition of excessive Toll-like receptor 4 (TLR4) signaling is a therapeutic approach pursued for many inflammatory diseases. We report that Mannoside Glycolipid Conjugates (MGCs) selectively blocked TLR4-mediated activation of human monocytes and monocyte-derived dendritic cells (DCs) by lipopolysaccharide (LPS). They potently suppressed pro-inflammatory cytokine secretion and maturation of DCs exposed to LPS, leading to impaired T cell stimulation. MGCs did not interfere with LPS and could act in a delayed manner, hours after LPS stimulation. Their inhibitory action required both the sugar heads and the lipid chain, although the nature of the sugar and the structure of the lipid tail could be modified. They blocked early signaling events at the cell membrane, enhanced internalization of CD14 receptors, and prevented colocalization of CD14 and TLR4, thereby abolishing NF-κB nuclear translocation. When the best lead conjugate was tested in a mouse model of LPS-induced acute lung inflammation, it displayed an anti-inflammatory action by suppressing the recruitment of neutrophils. Thus, MGCs could serve as promising leads for the development of selective TLR4 antagonistic agents for inflammatory diseases

Sustained IFN signaling is associated with delayed development of SARS-CoV-2-specific immunity

Abstract Plasma RNAemia, delayed antibody responses and inflammation predict COVID-19 outcomes, but the mechanisms underlying these immunovirological patterns are poorly understood. We profile 782 longitudinal plasma samples from 318 hospitalized patients with COVID-19. Integrated analysis using k-means reveals four patient clusters in a discovery cohort: mechanically ventilated critically-ill cases are subdivided into good prognosis and high-fatality clusters (reproduced in a validation cohort), while non-critical survivors segregate into high and low early antibody responders. Only the high-fatality cluster is enriched for transcriptomic signatures associated with COVID-19 severity, and each cluster has distinct RBD-specific antibody elicitation kinetics. Both critical and non-critical clusters with delayed antibody responses exhibit sustained IFN signatures, which negatively correlate with contemporaneous RBD-specific IgG levels and absolute SARS-CoV-2-specific B and CD4+ T cell frequencies. These data suggest that the “Interferon paradox” previously described in murine LCMV models is operative in COVID-19, with excessive IFN signaling delaying development of adaptive virus-specific immunity

Impacts des produits phytopharmaceutiques sur la biodiversité et les services écosystémiques. Rapport de l’expertise scientifique collective

Chaque année, entre 55 000 et 70 000 tonnes de substances actives phytopharmaceutiques, incluant celles utilisables en agriculture biologique et de biocontrôle, sont vendues sur le territoire français métropolitain et d’outre-mer et sont utilisées pour la protection des cultures ou l’entretien des jardins, espaces végétalisés et infrastructures (JEVI). Dans le même temps, le rapport sur l’évaluation mondiale de la biodiversité et des services écosystémiques établi en 2019 par la Plateforme intergouvernementale scientifique et politique sur la biodiversité et les services écosystémiques (IPBES) dresse le bilan alarmant d’une érosion sans précédent de la biodiversité. La pollution chimique générée par les activités humaines, incluant les produits phytopharmaceutiques (PPP), est identifiée parmi les causes de cette érosion. Cette pollution s’ajoute à d’autres pressions, comme les destructions d’habitats causées par l’urbanisation, l’intensification des pratiques agricoles et sylvicoles, et les conséquences du changement climatique. Face à ce constat, la réglementation européenne en matière de mise sur le marché des PPP vise un degré élevé de protection, avec en particulier pour principe d’éviter tout effet inacceptable sur l’environnement. Toutefois, elle ne parvient pas complètement à atteindre cet objectif, en raison notamment d’une prise en compte insuffisante de la diversité des interactions telles qu’elles se produisent dans l’environnement (entre substances, entre organismes, avec une variété de facteurs physico-chimiques, etc.).C’est dans ce contexte que les ministres chargés de l’Environnement, de l’Agriculture et de la Recherche ont sollicité INRAE et l’Ifremer pour réaliser un état des lieux des connaissances scientifiques relatives aux impacts des PPP sur la biodiversité et les services écosystémiques. La précédente expertise scientifique collective (ESCo) portant sur Pesticides, agriculture et environnement avait été réalisée en 2005. Leprésent exercice consiste à en actualiser les résultats, en les élargissant à l’ensemble du continuum terre-mer et en incluant les usages de PPP relevant des zones non agricoles (JEVI). A la différence de celle de 2005, cette ESCo est positionnée en aval de l’utilisation des PPP, pour traiter du devenir et des impacts de ces substances une fois introduites dans l’environnement. Elle ne traite pas des pratiques ou systèmes agricoles permettant de réduire les utilisations de PPP, ni des stratégies préventives de régulation des bioagresseurs. Ces thématiques font l’objet d’autres travaux en cours, notamment une autre ESCo conduite par INRAE sur la gestion des couverts végétaux pour la régulation naturelle des bioagresseurs dont les résultats sont attendus à l’automne 2022. Ces deux exercices s’inscrivent dans le cadre du Plan Ecophyto II+, en complément de l’expertise Pesticides et santé humaine publiée par l’Inserm en 2021.Le périmètre de la présente ESCo couvre les différents milieux (terrestre, atmosphérique, aquatiques continental et marin, à l’exception des eaux souterraines) dans leur continuité, du lieu d’application jusqu’à l’océan, en France métropolitaine et d’outre-mer, à partir de connaissances produites ou transposables dans ce type de contexte (climat, PPP utilisés, biodiversité présente, etc.). Il intègre tous les produits destinés à la protection des cultures ou à l’entretien des JEVI, qu’il s’agisse de PPP conventionnels ou de produits ou agents de biocontrôle, dès lors qu’ils sont susceptibles de se retrouver dans l’environnement du fait d’une utilisation actuelle ou plus ancienne. Le cadre d’analyse mis en place considère la biodiversité dans ses dimensions structurelle et fonctionnelle, et il intègre la question des services écosystémiques. L’attention est ainsi plus particulièrement portée sur des travaux qui documentent la mise en évidence des risques et des effets dans des conditions environnementales réalistes, et à des niveaux d’organisation biologique (ex. individu, population, communauté, écosystème) susceptibles de faciliter le lien à établir avec la biodiversité ainsi qu’avec les fonctions et services écosystémiques

Impacts des produits phytopharmaceutiques sur la biodiversité et les services écosystémiques. Rapport de l’expertise scientifique collective

Chaque année, entre 55 000 et 70 000 tonnes de substances actives phytopharmaceutiques, incluant celles utilisables en agriculture biologique et de biocontrôle, sont vendues sur le territoire français métropolitain et d’outre-mer et sont utilisées pour la protection des cultures ou l’entretien des jardins, espaces végétalisés et infrastructures (JEVI). Dans le même temps, le rapport sur l’évaluation mondiale de la biodiversité et des services écosystémiques établi en 2019 par la Plateforme intergouvernementale scientifique et politique sur la biodiversité et les services écosystémiques (IPBES) dresse le bilan alarmant d’une érosion sans précédent de la biodiversité. La pollution chimique générée par les activités humaines, incluant les produits phytopharmaceutiques (PPP), est identifiée parmi les causes de cette érosion. Cette pollution s’ajoute à d’autres pressions, comme les destructions d’habitats causées par l’urbanisation, l’intensification des pratiques agricoles et sylvicoles, et les conséquences du changement climatique. Face à ce constat, la réglementation européenne en matière de mise sur le marché des PPP vise un degré élevé de protection, avec en particulier pour principe d’éviter tout effet inacceptable sur l’environnement. Toutefois, elle ne parvient pas complètement à atteindre cet objectif, en raison notamment d’une prise en compte insuffisante de la diversité des interactions telles qu’elles se produisent dans l’environnement (entre substances, entre organismes, avec une variété de facteurs physico-chimiques, etc.).C’est dans ce contexte que les ministres chargés de l’Environnement, de l’Agriculture et de la Recherche ont sollicité INRAE et l’Ifremer pour réaliser un état des lieux des connaissances scientifiques relatives aux impacts des PPP sur la biodiversité et les services écosystémiques. La précédente expertise scientifique collective (ESCo) portant sur Pesticides, agriculture et environnement avait été réalisée en 2005. Leprésent exercice consiste à en actualiser les résultats, en les élargissant à l’ensemble du continuum terre-mer et en incluant les usages de PPP relevant des zones non agricoles (JEVI). A la différence de celle de 2005, cette ESCo est positionnée en aval de l’utilisation des PPP, pour traiter du devenir et des impacts de ces substances une fois introduites dans l’environnement. Elle ne traite pas des pratiques ou systèmes agricoles permettant de réduire les utilisations de PPP, ni des stratégies préventives de régulation des bioagresseurs. Ces thématiques font l’objet d’autres travaux en cours, notamment une autre ESCo conduite par INRAE sur la gestion des couverts végétaux pour la régulation naturelle des bioagresseurs dont les résultats sont attendus à l’automne 2022. Ces deux exercices s’inscrivent dans le cadre du Plan Ecophyto II+, en complément de l’expertise Pesticides et santé humaine publiée par l’Inserm en 2021.Le périmètre de la présente ESCo couvre les différents milieux (terrestre, atmosphérique, aquatiques continental et marin, à l’exception des eaux souterraines) dans leur continuité, du lieu d’application jusqu’à l’océan, en France métropolitaine et d’outre-mer, à partir de connaissances produites ou transposables dans ce type de contexte (climat, PPP utilisés, biodiversité présente, etc.). Il intègre tous les produits destinés à la protection des cultures ou à l’entretien des JEVI, qu’il s’agisse de PPP conventionnels ou de produits ou agents de biocontrôle, dès lors qu’ils sont susceptibles de se retrouver dans l’environnement du fait d’une utilisation actuelle ou plus ancienne. Le cadre d’analyse mis en place considère la biodiversité dans ses dimensions structurelle et fonctionnelle, et il intègre la question des services écosystémiques. L’attention est ainsi plus particulièrement portée sur des travaux qui documentent la mise en évidence des risques et des effets dans des conditions environnementales réalistes, et à des niveaux d’organisation biologique (ex. individu, population, communauté, écosystème) susceptibles de faciliter le lien à établir avec la biodiversité ainsi qu’avec les fonctions et services écosystémiques