Gene profiling in white blood cells predicts infliximab responsiveness in rheumatoid arthritis

As indicators of responsiveness to a tumour necrosis factor (TNF)α blocking agent (infliximab) are lacking in rheumatoid arthritis, we have used gene profiling in peripheral blood mononuclear cells to predict a good versus poor response to infliximab. Thirty three patients with very active disease (Disease Activity Score 28 >5.1) that resisted weekly methotrexate therapy were given infliximab at baseline, weeks 2 and 6, and every 8th week thereafter. The patients were categorized as responders if a change of Disease Activity Score 28 = 1.2 was obtained at 3 months. Mononuclear cell RNAs were collected at baseline and at three months from responders and non-responders. The baseline RNAs were hybridised to a microarray of 10,000 non-redundant human cDNAs. In 6 responders and 7 non-responders, 41 mRNAs identified by microarray analysis were expressed as a function of the response to treatment and an unsupervised hierarchical clustering perfectly separated these responders from non-responders. The informativeness of 20 of these 41 transcripts, as measured by qRT-PCR, was re-assessed in 20 other patients. The combined levels of these 20 transcripts properly classified 16 out of 20 patients in a leave-one-out procedure, with a sensitivity of 90% and a specificity of 70%, whereas a set of only 8 transcripts properly classified 18/20 patients. Trends for changes in various transcript levels at three months tightly correlated with treatment responsiveness and a down-regulation of specific transcript levels was observed in non-responders only. Our gene profiling obtained by a non-invasive procedure should now be used to predict the likely responders to an infliximab/methotrexate combination

Early and long-standing rheumatoid arthritis: distinct molecular signatures identified by gene-expression profiling in synovia

International audienc

Perceiving What Is Reachable Depends on Motor Representations: Evidence from a Transcranial Magnetic Stimulation Study

Background: Visually determining what is reachable in peripersonal space requires information about the egocentric location of objects but also information about the possibilities of action with the body, which are context dependent. The aim of the present study was to test the role of motor representations in the visual perception of peripersonal space. Methodology: Seven healthy participants underwent a TMS study while performing a right-left decision (control) task or perceptually judging whether a visual target was reachable or not with their right hand. An actual grasping movement task was also included. Single pulse TMS was delivered 80 % of the trials on the left motor and premotor cortex and on a control site (the temporo-occipital area), at 90 % of the resting motor threshold and at different SOA conditions (50ms, 100ms, 200ms or 300ms). Principal Findings: Results showed a facilitation effect of the TMS on reaction times in all tasks, whatever the site stimulated and until 200ms after stimulus presentation. However, the facilitation effect was on average 34ms lower when stimulating the motor cortex in the perceptual judgement task, especially for stimuli located at the boundary of peripersonal space. Conclusion: This study provides the first evidence that brain motor area participate in the visual determination of what is reachable. We discuss how motor representations may feed the perceptual system with information about possibl

Role of Basal Ganglia Circuits in Resisting Interference by Distracters: A swLORETA Study

BACKGROUND: The selection of task-relevant information requires both the focalization of attention on the task and resistance to interference from irrelevant stimuli. Both mechanisms rely on a dorsal frontoparietal network, while focalization additionally involves a ventral frontoparietal network. The role of subcortical structures in attention is less clear, despite the fact that the striatum interacts significantly with the frontal cortex via frontostriatal loops. One means of investigating the basal ganglia's contributions to attention is to examine the features of P300 components (i.e. amplitude, latency, and generators) in patients with basal ganglia damage (such as in Parkinson's disease (PD), in which attention is often impaired). Three-stimulus oddball paradigms can be used to study distracter-elicited and target-elicited P300 subcomponents. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: In order to compare distracter- and target-elicited P300 components, high-density (128-channel) electroencephalograms were recorded during a three-stimulus visual oddball paradigm in 15 patients with early PD and 15 matched healthy controls. For each subject, the P300 sources were localized using standardized weighted low-resolution electromagnetic tomography (swLORETA). Comparative analyses (one-sample and two-sample t-tests) were performed using SPM5® software. The swLORETA analyses showed that PD patients displayed fewer dorsolateral prefrontal (DLPF) distracter-P300 generators but no significant differences in target-elicited P300 sources; this suggests dysfunction of the DLPF cortex when the executive frontostriatal loop is disrupted by basal ganglia damage. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Our results suggest that the cortical attention frontoparietal networks (mainly the dorsal one) are modulated by the basal ganglia. Disruption of this network in PD impairs resistance to distracters, which results in attention disorders

Value of ultrasonography as a marker of early response to abatacept in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results from the APPRAISE study

Objectives: To study the responsiveness of a combined power Doppler and greyscale ultrasound (PDUS) score for assessing synovitis in biologic-naïve patients with rheumatoid arthritis (RA) starting abatacept plus methotrexate (MTX). Methods: In this open-label, multicentre, single-arm study, patients with RA (MTX inadequate responders) received intravenous abatacept (∼10 mg/kg) plus MTX for 24 weeks. A composite PDUS synovitis score, developed by the Outcome Measures in Rheumatology–European League Against Rheumatism (OMERACT–EULAR)-Ultrasound Task Force, was used to evaluate individual joints. The maximal score of each joint was added into a Global OMERACT–EULAR Synovitis Score (GLOESS) for bilateral metacarpophalangeal joints (MCPs) 2–5 (primary objective). The value of GLOESS containing other joint sets was explored, along with clinical efficacy. Results: Eighty-nine patients completed the 24-week treatment period. The earliest PDUS sign of improvement in synovitis was at week 1 (mean change in GLOESS (MCPs 2–5): −0.7 (95% CIs −1.2 to −0.1)), with continuous improvement to week 24. Early improvement was observed in the component scores (power Doppler signal at week 1, synovial hyperplasia at week 2, joint effusion at week 4). Comparable changes were observed for 22 paired joints and minimal joint subsets. Mean Disease Activity Score 28 (C reactive protein) was significantly reduced from weeks 1 to 24, reaching clinical meaningful improvement (change ≥1.2) at week 8. Conclusions: In this first international prospective study, the composite PDUS score is responsive to abatacept. GLOESS demonstrated the rapid onset of action of abatacept, regardless of the number of joints examined. Ultrasound is an objective tool to monitor patients with RA under treatment. Trial registration number: NCT00767325

GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture

Epilepsy is a highly heritable disorder affecting over 50 million people worldwide, of which about one-third are resistant to current treatments. Here we report a multi-ancestry genome-wide association study including 29,944 cases, stratified into three broad categories and seven subtypes of epilepsy, and 52,538 controls. We identify 26 genome-wide significant loci, 19 of which are specific to genetic generalized epilepsy (GGE). We implicate 29 likely causal genes underlying these 26 loci. SNP-based heritability analyses show that common variants explain between 39.6% and 90% of genetic risk for GGE and its subtypes. Subtype analysis revealed markedly different genetic architectures between focal and generalized epilepsies. Gene-set analyses of GGE signals implicate synaptic processes in both excitatory and inhibitory neurons in the brain. Prioritized candidate genes overlap with monogenic epilepsy genes and with targets of current antiseizure medications. Finally, we leverage our results to identify alternate drugs with predicted efficacy if repurposed for epilepsy treatment

Genome-wide identification and phenotypic characterization of seizure-associated copy number variations in 741,075 individuals

Copy number variants (CNV) are established risk factors for neurodevelopmental disorders with seizures or epilepsy. With the hypothesis that seizure disorders share genetic risk factors, we pooled CNV data from 10,590 individuals with seizure disorders, 16,109 individuals with clinically validated epilepsy, and 492,324 population controls and identified 25 genome-wide significant loci, 22 of which are novel for seizure disorders, such as deletions at 1p36.33, 1q44, 2p21-p16.3, 3q29, 8p23.3-p23.2, 9p24.3, 10q26.3, 15q11.2, 15q12-q13.1, 16p12.2, 17q21.31, duplications at 2q13, 9q34.3, 16p13.3, 17q12, 19p13.3, 20q13.33, and reciprocal CNVs at 16p11.2, and 22q11.21. Using genetic data from additional 248,751 individuals with 23 neuropsychiatric phenotypes, we explored the pleiotropy of these 25 loci. Finally, in a subset of individuals with epilepsy and detailed clinical data available, we performed phenome-wide association analyses between individual CNVs and clinical annotations categorized through the Human Phenotype Ontology (HPO). For six CNVs, we identified 19 significant associations with specific HPO terms and generated, for all CNVs, phenotype signatures across 17 clinical categories relevant for epileptologists. This is the most comprehensive investigation of CNVs in epilepsy and related seizure disorders, with potential implications for clinical practice

LOCALISATION DES SOURCES INTRACEREBRALES DES ACTIVITES EEG DE SCALP (L'EEG A LA CONQUETE DE L'ESPACE)

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Cartographie fonctionnelle de l'activité cérébrale liée au mouvement volontaire normal et pathologique (étude de la variation de synchronisation des rythmes)

L'étude de la physiologie du mouvement volontaire peut être envisagée par l'étude de la réactivité des rythmes électroencéphalographiques (EEG) en relation avec les différentes phases du mouvement. Cette analyse utilise la quantification des désynchronisation et synchronisation liées à l'événement (DLE/SLE) qui consiste à mesurer l'évolution temporelle des modifications de puissance des rythmes EEG mu et béta centraux. Cette méthode a été utilisée comme technique de cartographie fonctionnelle afin d'étudier les relations et coopérations entre aires corticales activées lors de différents types de mouvements chez le sujet sain et le patient parkinsonien. Chez le sujet sain jeune, comparé aux mouvements distal et proximal, la préparation du mouvement proximo-distal de pointage visuo-guidé active de manière plus précoce les régions centrales controlatérales et implique en plus les régions pariétales postérieures. Suite à ce mouvement se produit également une SLE beta plus diffuse et plus ample. Une étude de l'influence du vieillissement cérébral a permis de montrer un pattern d'activation cérébrale plus diffus, impliquant systématiquement les régions ipsilatérales et les régions pariétales postérieures ainsi qu'une atténuation de la SLE beta post-mouvement. Ce résultat était également retrouvé lors d'un mouvement causé par l'inhibition d'une contraction musculaire. Chez le patient parkinsonien, les effets observés chez le sujet âgé sont accrus avec une activation corticale retardée, bilatérale et une absence d'activation de la région pariétale. La SLE béta est très atténuée après les tâches d'activation musculaire et absente après le relâchement. L'ensemble de ces résultats suggère que l'extension du recrutement des régions sensorimotrices au cortex pariétal associatif dans un cortex sain est très liée à l'intégration des informations somesthésiques nécessaire à la préparation et à la réalisation du mouvement. Les modifications observées chez le sujet âgé témoignent d'une réduction de cette intégration sensorimotrice. Chez le patient parkinsonien, nos résultats suggèrent que l'altération de la fonction intégrative sensorielle ainsi que la perturbation des mécanismes d'inhibition motrice participent à l'étiologie des troubles akinéto-rigides. Afin d'améliorer la résolution spatiale de ce type de cartographie fonctionnelle et d'en faciliter l'interprétation physiologique, les techniques de reconstruction 3D IRM, de déconvolution et de fusion EEG-IRM ont été utilisées et un nouvel outil appelé DLE/SLE corticales permet maintenant d'établir de manière non invasive des cartes fonctionnelles directement à la surface du cortex avec une haute résolution temporo-spatiale.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Rôle des informations somesthésiques dans la modulation de l'excitabilité des aires corticales motrices et influence de la stimulation magnétique répétitive

La réalisation d'un mouvement volontaire implique la mise en jeu de structures cérébrales responsables des étapes de planification, de programmation, d'exécution et d'arrêt du mouvement. Par leur action via des circuits intracorticaux excitateurs et inhibiteurs, les influx sensoriels afférents générés au cours du mouvement semblent jouer un rôle primordial dans l'exécution et l'arrêt du mouvement, en limitant en particulier la survenue de mouvements parasites. Les objectifs de ce travail de thèse étaient d'étudier l'activité électrique des aires cérébrales impliquées dans le contrôle moteur et l'excitabilité du cortex moteur primaire liées aux influx sensoriels afférents à l'aide de deux outils électrophysiologiques complémentaires : l'électroencéphalographie (EEG) et la stimulation magnétique transcrânienne (SMT). Nous voulions d'une part déterminer de quelle façon l'activité du cortex sensorimoteur pouvait être modulée par les afférences sensorielles et d'autre part à quel point une modulation de cette excitabilité corticale pourrait influencer le contrôle moteur. Les rythmes EEG sont caractérisés par leur fréquence, leur amplitude, leur localisation et leur réactivité à un événement, c'est-à-dire la variation d'amplitude du signal EEG liée à un événement. Les rythmes mu et bêta, enregistrés en regard de la région centrale, sont associés au comportement moteur. La méthode des Désynchronisations et Synchronisations Liées à l'Evénement (DLE/SLE) permet l'étude de la réactivité des rythmes EEG. Elle consiste à déterminer l'évolution temporelle de la puissance du signal EEG dans une bande de fréquence donnée avant, pendant et après un événement. La DLE, qui correspond à une diminution d'amplitude du signal, serait le reflet de l'activation des neurones corticaux impliqués dans la préparation et l'exécution du mouvement. La SLE des rythmes bêta reflète quant à elle une augmentation de la puissance du signal après la fin du mouvement. Sa signification est encore discutée. Elle serait liée à la désactivation des neurones corticaux impliqués dans la programmation motrice mais serait également fortement dépendante des afférences sensorielles puisqu'elle disparaît sous ischémie. La SMT consiste en l'induction d'un courant électrique au niveau cérébral à partir de deux bobines délivrant un champ magnétique à la surface du scalp. Appliquée en regard du cortex moteur à une intensité supraliminaire, la SMT évoque une réponse musculaire, le potentiel évoqué moteur, dont l'amplitude est le reflet de l'état d'excitabilité de la voie corticospinale, elle-même dépendante des multiples influences (notamment sensorielles) qui s'exercent sur l'aire motrice primaire. La SMT répétitive (SMTr) permet quant à elle de modifier temporairement l'excitabilité corticale. Ainsi, une stimulation à haute fréquence du cortex moteur primaire augmente l'excitabilité de ce dernier alors qu'une stimulation basse fréquence la diminue. Dans ce travail, nous avons tout d'abord voulu déterminer si l'analyse de la SLE bêta pouvait être un bon moyen d'étude du traitement cortical des afférences sensorielles. Pour cela nous avons comparé, dans un groupe de sujets sains, la SLE bêta induite par un mouvement volontaire à des SLE bêta provoquées par différents types de stimulations périphériques. Cette étude nous a permis de conclure que les caractéristiques de la SLE bêta (amplitude et durée) sont étroitement dépendantes des afférences sensorielles et que la SLE bêta dépend du type de fibres sensorielles stimulées et de la durée de stimulation. La SLE bêta reflèterait donc une période d'inhibition corticale post-mouvement étroitement dépendante des afférences sensorielles. Elle permet donc l'étude des mécanismes corticaux de traitement des informations sensorielles liées au mouvement, mécanismes intervenant dans les processus d'intégration sensorimotrice. A la suite de ce travail mené chez le sujet sain, nous avons étudié l'intégration sensorimotrice (ISM) et l'excitabilité corticale chez des patients souffrant de myoclonies corticales. Les myoclonies corticales sont de brèves secousses musculaires provoquées par l'action et qui sont dues à une hyperexcitabilité du cortex sensorimoteur. Plusieurs arguments suggèrent des anomalies d'ISM chez ces patients. Nous avons voulu déterminer si ces anomalies impliquaient également le contrôle moteur et si elles pouvaient être détectées au cours d'un mouvement volontaire par la technique des D/SLE. Nous n'avons pas mis en évidence d'anomalie des D/SLE des rythmes bêta. En revanche, la DLE des rythmes mu, témoin de l'activation nécessaire à la programmation et l'exécution du mouvement était plus ample que les sujets témoins. Ceci confirme l'hyperexcitabilité corticale présente chez ces patients. L'étude de la SLE bêta n'a montré aucune anomalie des interactions sensorimotrices au cours du mouvement volontaire. En revanche, protocoles de SMT nous ont permis de mettre en évidence un défaut d'inhibition intracorticale et un dysfonctionnement de l'ISM à courte latence liée aux fibres extéroceptives chez les patients myocloniques. Par ailleurs, l'ISM à longue latence qui pourrait être le corrélat de la SLE bêta était normale, ce qui semble en accord avec les résultats obtenus en EEG. Toutes ces anomalies sont en faveur d'une déficience des mécanismes d'inhibition corticale, probablement responsable de l'hyperexcitabilité rapportée. Nous avons donc tenté, dans la dernière partie de ce travail, de diminuer l'excitabilité du cortex moteur primaire chez des patients souffrant de myoclonies corticales, afin de déterminer si cette diminution pouvait avoir un bénéfice clinique. Pour cela, nous avons d'abord évalué les effets de la SMTr du cortex moteur primaire et du cortex prémoteur, à basse et haute fréquence et à différentes intensités sur les courbes entrée-sortie - témoignant de l'excitabilité de la voie corticospinale - de trois muscles du membre supérieur chez des sujets sains. Cette étude nous a permis d'approfondir nos connaissances sur les effets de la stimulation magnétique répétitive sur les circuits moteurs intracorticaux en montrant notamment qu'une stimulation basse fréquence du cortex prémoteur était plus efficace qu'une stimulation du cortex moteur primaire. Les effets inhibiteurs d'une telle stimulation ont ensuite été étudiés chez une patiente souffrant de myoclonies corticales. Nous avons ainsi mis en évidence une amélioration de ses symptômes, et des bénéfices cliniques accrus après deux jours de stimulation consécutifs. Nos résultats confirment donc l'intérêt du cortex moteur/prémoteur comme cible thérapeutique de la stimulation magnétique répétitive, tout en en soulevant les limites de cette méthodologie.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF