Dysregulation of Nrf2 in hepatocellular carcinoma: Role in cancer progression and chemoresistance

The liver executes versatile functions and is the chief organ for metabolism of toxicants/xenobiotics. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary liver malignancy and the third foremost cause of cancer death worldwide. Oxidative stress is a key factor related with the development and progression of HCC. Nuclear factor erythroid 2 [NF-E2]-related factor 2 (Nrf2) is a cytosolic transcription factor, which regulates redox homeostasis by activating the expression of an array of antioxidant response element-dependent genes. Nrf2 displays conflicting roles in normal, healthy liver and HCC; in the former, Nrf2 offers beneficial effects, whereas in the latter it causes detrimental effects favouring the proliferation and survival of HCC. Sustained Nrf2 activation has been observed in HCC and facilitates its progression and aggressiveness. This review summarizes the role and mechanism(s) of action of Nrf2 dysregulation in HCC and therapeutic options that can be employed to modulate this transcription factor

Seizure control by ketogenic diet-associated medium chain fatty acids

e medium chain triglyceride (MCT) ketogenic diet is used extensively for treating refractory childhood epilepsy. This diet increases the plasma levels of medium straight chain fatty acids. A role for these and related fatty acids in seizure control has not been established. We compared the potency of an established epilepsy treatment, Valproate (VPA), with a range of MCT diet-associated fatty acids (and related branched compounds), using in vitro seizure and in vivo epilepsy models, and assessed side effect potential in vitro for one aspect of teratogenicity, for liver toxicology and in vivo for sedation, and for a neuroprotective effect. We identify specific medium chain fatty acids (both prescribed in the MCT diet, and related compounds branched on the fourth carbon) that provide significantly enhanced in vitro seizure control compared to VPA. The activity of these compounds on seizure control is independent of histone deacetylase inhibitory activity (associated with the teratogenicity of VPA), and does not correlate with liver cell toxicity. In vivo, these compounds were more potent in epilepsy control (perforant pathway stimulation induced status epilepticus), showed less sedation and enhanced neuroprotection compared to VPA. Our data therefore implicates medium chain fatty acids in the mechanism of the MCT ketogenic diet, and highlights a related new family of compounds that are more potent than VPA in seizure control with a reduced potential for side effects

An ancestral non-proteolytic role for presenilin proteins in multicellular development of the social amoeba dictyostelium discoideum

Mutations in either of two presenilin genes can cause familial Alzheimer's disease. Presenilins have both proteolysis-dependent functions, as components of the γ-secretase complex, and proteolysis-independent functions in signalling. In this study, we investigate a conserved function of human presenilins in the development of the simple model organism Dictyostelium discoideum. We show that the block in Dictyostelium development caused by the ablation of both Dictyostelium presenilins is rescued by the expression of human presenilin 1, restoring the terminal differentiation of multiple cell types. This developmental role is independent of proteolytic activity, because the mutation of both catalytic aspartates does not affect presenilin ability to rescue development, and the ablation of nicastrin, a γ-secretase component that is crucial for proteolytic activity, does not block development. The role of presenilins during Dictyostelium development is therefore independent of their proteolytic activity. However, presenilin loss in Dictyostelium results in elevated cyclic AMP (cAMP) levels and enhanced stimulation-induced calcium release, suggesting that presenilins regulate these intracellular signalling pathways. Our data suggest that presenilin proteins perform an ancient non-proteolytic role in regulating intracellular signalling and development, and that Dictyostelium is a useful model for analysing human presenilin function

The epilepsy and bipolar disorder drug valproic acid : Identification of an uptake mechanism using the biomedical model dictyostelium discoideum

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Erfolgsfaktor regionaler Akteur

Städte und Gemeinden in Ostdeutschland stehen für umfassende Prozesse polit. und organisationaler Erneuerung. Die Arbeit untersucht die Handlungspraxis der entstandenen Institutionenwelt, deren Leistungsfähigkeit und erreichte Erfolge bei der Ausgestaltung des Strukturwandels. Es werden durch zwei Fallstudien - Hansestadt Wismar und Kyffhäuserkreis - Erkenntnisse über die bisher geleistete Arbeit, deren Erfolg, die herausgebildeten Strukturen sowie Standortperspektiven gewonnen. Es kommt zu einer Verknüpfung von politikwissenschaftlichen und (organisations)soziologischen Überlegungen. Methodisch umgesetzt wird das durch Intensivinterviews, Netzwerk- und Dokumentenanalyse. Sie arbeiteten heraus, dass neben verfassungspolit. Faktoren und polit. Entscheidungen auf höheren Ebenen die Akteure vor Ort der entscheidende Einflussfaktor für die erfolgreiche Entwicklung eines Standortes sind

Regionalisierung der Arbeitsmarktpolitik Evaluierung der Strategien in drei ostdeutschen Bundeslaendern

'Die deutsche Einheit sorgte vor allem im Bereich der Wirtschaft und der Arbeitsmaerkte fuer einen Transformationsschock in den neuen Bundeslaendern. Es kam kurzfristig zu einer erheblichen Freisetzung von Arbeitskraeften und einer umfassenden Verschiebung der Beschaeftigungs- und Wirtschaftsstrukturen. Arbeitsmarkt- und Wirtschaftspolitik wurden binnen kurzer Zeit zu den wichtigsten Politikbereichen. Dieser oekonomische Umbruch sorgte sehr rasch fuer die Herausbildung einer Beschaeftigungsluecke, welche nicht nur die Bundesregierung, sondern auch die Landesregierungen in den neuen Bundeslaendern unter einen extremen Handlungsdruck stellte. Neben den arbeitsmarktpolitischen Instrumenten der Bundesanstalt fuer Arbeit und ueber den Europaeischen Strukturfond (ESF) finanzierten Projekten wurden auch Landesprogramme aufgelegt. Trotz der identischen Konstellation kam es von Beginn an zu divergierenden Strategien in Bezug auf die Loesung der sozio-oekonomischen Probleme, wobei eine regionale Einbettung und eine sowohl wirtschafts- als auch bevoelkerungsnahe Ausgestaltung im Mittelpunkt standen. (Koschatzky u.a. 1999; Benz 1998). Im Falle der fuer diese Untersuchung ausgewaehlten ostdeutschen Bundeslaender beinhalten die arbeitsmarktpolitischen Landesprogramme Elemente der Regionalisierung. Sie gehen ueber eine blosse administrative Grenzziehung hinaus, entsprechen der Initiierung regionaler/ lokaler Netzwerke. Akteure aus Wirtschaft, Politik und Verwaltung sind einbezogen. Die vorliegende Studie setzt sich mit der Arbeitsmarktpolitik in drei Bundeslaendern auseinander, um Differenzen in der Ausgestaltung aufzuzeigen und eine Evaluation der Arbeitsmarktpolitik vorzunehmen. Sie beruht auf Recherchen fuer die vom InWis-Institut in Zusammenarbeit mit der Universitaet Tuebingen fuer das Thueringische Ministerium fuer Wirtschaft, Arbeit und Infrastruktur durchgefuehrten Untersuchung 'Evaluierung der Regionalisierung der Arbeitsmarktpolitik im Freistaat Thueringen' Die drei Laender wurden ausgewaehlt, weil der Freistaat Sachsen von Beginn an den Bereich der Arbeitsmarktpolitik im Wirtschaftsministerium angesiedelt und sie schon sehr frueh mit regionalen Elementen versehen hat und das Land Mecklenburg-Vorpommern erst mit Beginn des Jahres 2000 Teile der Arbeitsmarktpolitik regionalisiert hat.' (Textauszug)SIGLEAvailable from http://www.ruhr-uni-bochum.de/sowi/forschung/dkpaper/dp01-4.pdf / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekDEGerman

Seizure control by ketogenic diet-associated medium chain fatty acids

The medium chain triglyceride (MCT) ketogenic diet is used extensively for treating refractory childhood epilepsy. This diet increases the plasma levels of medium straight chain fatty acids. A role for these and related fatty acids in seizure control has not been established. We compared the potency of an established epilepsy treatment, Valproate (VPA), with a range of MCT diet-associated fatty acids (and related branched compounds), using in vitro seizure and in vivo epilepsy models, and assessed side effect potential in vitro for one aspect of teratogenicity, for liver toxicology and in vivo for sedation, and for a neuroprotective effect. We identify specific medium chain fatty acids (both prescribed in the MCT diet, and related compounds branched on the fourth carbon) that provide significantly enhanced in vitro seizure control compared to VPA. The activity of these compounds on seizure control is independent of histone deacetylase inhibitory activity (associated with the teratogenicity of VPA), and does not correlate with liver cell toxicity. In vivo, these compounds were more potent in epilepsy control (perforant pathway stimulation induced status epilepticus), showed less sedation and enhanced neuroprotection compared to VPA. Our data therefore implicates medium chain fatty acids in the mechanism of the MCT ketogenic diet, and highlights a related new family of compounds that are more potent than VPA in seizure control with a reduced potential for side effects. This article is part of the Special Issue entitled 'New Targets and Approaches to the Treatment of Epilepsy'. © 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved