Funktionelle Selektivität und Vermittlung des myogenen Tonus am Angiotensin II Typ-1-Rezeptor in der perfundierten Mausniere

Hintergrund: Die Angiotensin II-Typ-1-Rezeptoren (AT1R) sind 7-Transmembran- und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die mechanisch aktiviert werden können. Der native Agonist Angiotensin II (Ang II) stimuliert sowohl den klassischen G-Protein-abhängigen als auch den alternativen β-Arrestin-2-vermittelten Weg, während der funktionell selektive Agonist Sar, Ile-Angiotensin II (S II) nur den alternativen Weg aktiviert. Diese funktionelle Selektivität verspricht vorteilhafte therapeutische Effekte bei kleinem Nebenwirkungsspektrum gegenüber dem konventionellen Rezeptoragonismus. Der myogene Tonus ist die angeborene, autoregulatorische Fähigkeit kleiner Arterien – insbesondere der Arteriolen – sich bei steigendem Perfusionsdruck zu kontrahieren oder bei sinkendem Perfusionsdruck zu erweitern, um die Organperfusion konstant zu halten, ohne dass das autonome Nervensystem aktiviert wird. Fragestellung: In dieser Studie wurde anhand verschiedener muriner Tiermodelle die Hypothesen untersucht, ob 1) der Angiotensin II Typ-1a-Rezeptor der vorherrschende Rezeptorsubtyp bei der Regulation des myogenen Gefäßtonus ist und ob 2) der myogene Tonus über den klassischen Gq/11-Protein-gekoppelten und/oder den alternativen β-Arrestin vermittelten Signalweg vermittelt wird. Methoden: Agtr1a+/+, Agtr1a-/- und Tamoxifen-induzierbare glatte Muskelzell-spezifische Einzel- oder Doppel-Knockout-Mäuse (SMMHC–Agtr1a-/- x Agtr1b-/-) wurden für die isolierte Nierenperfusion verwendet, um Unterschiede des Perfusionsdrucks in den jeweiligen Gruppen zu messen und diese in Relation zu setzen. Um eine Beteiligung der untersuchten Signaltransduktionswege beurteilen zu können, wurden Substanzen wie der native Agonist Ang II, der funktionell selektive Agonisten S II und der Gαq/11-Inhibitor FR900359 verwendet. Ergebnisse: Die myogene und Ang II-abhängige Vasokonstriktion waren unauffällig in der perfundierten Niere von Agtr1b-/- Mäusen, jedoch vermindert in perfundierten Nieren von Agtr1a-/- Mäusen. Der selektive Gαq/11-Inhibitor verringerte den myogenen Tonus und die Ang II-abhängige Vasokonstriktion, während der β-Arrestin-abhängige Ligand S II keinerlei Wirkung auf den Perfusionsdruck zeigte. Schlussfolgerung: Mechanisch aktivierte AT1aR vermitteln die myogene Auto-regulation in perfundierten Nierenarterien über kanonische Gq/11-Signalwege.Background: The AT1 receptors are seven-transmembrane- and well described mechano-activated G-Protein-coupled receptors. The balanced agonist Angiotensin II (Ang II) stimulates both the classical G-protein-dependent pathway and the alternative β-arrestin-2 pathway, whereas the biased agonist Sar, Ile-Angiotensin II (S II) only activates the alternative pathway. This selective activation promises beneficial therapeutic effects, with a small spectrum of side effects, compared to conventional agonism. The myogenic tone is an inherent, auto-regulatory ability of small arteries – especially of the arterioles – to contract in response to increasing perfusion pressure or to dilate in response to decreasing perfusion pressure to maintain constant organ perfusion without activating the autonomic nervous system. Question: This study used various murine animal models to investigate the hypotheses of 1) whether the Angiotensin II type 1a receptor is the predominant receptor subtype in the regulation of myogenic vascular tone and 2) whether myogenic tone is elicited via the classical Gq/11-protein-coupled and/or the alternative β-arrestin mediated signalling pathway. Methods: Agtr1a+/+, Agtr1a-/-and tamoxifen-inducible smooth muscle cell-specific single or double knockout mice (SMMHC–Agtr1a-/- x Agtr1b-/- ) were used for the perfusion of isolated kidneys to measure differences in perfusion pressure in the respective groups and to relate them to each other. In order to assess the involvement of the signal transduction pathways studied, we used compounds such as the native agonist angiotensin II, the functionally selective agonist Sar, Ile- Ang II and the Gαq/11 inhibitor FR900359. Results: Myogenic and Ang II-dependent vasoconstriction was normal in perfused kidneys of Agtr1b-/-mice but fell in Agtr1a-/-mice. The Gαq/11 blocker reduced myogenic tone and Ang II-dependent vasoconstriction, whereas the β-arrestin-biased agonist S II had no effect. Conclusion: Mechano-activated AT1aR mediate myogenic autoregulation in perfused renal arteries via canonical Gq/11 signalling pathways

Proimmunogenic impact of MEK inhibition synergizes with agonist anti-CD40 immunostimulatory antibodies in tumor therapy

Cancer types with lower mutational load and a non-permissive tumor microenvironment are intrinsically resistant to immune checkpoint blockade. While the combination of cytostatic drugs and immunostimulatory antibodies constitutes an attractive concept for overcoming this refractoriness, suppression of immune cell function by cytostatic drugs may limit therapeutic efficacy. Here we show that targeted inhibition of mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase (MEK) does not impair dendritic cell-mediated T cell priming and activation. Accordingly, combining MEK inhibitors (MEKi) with agonist antibodies (Abs) targeting the immunostimulatory CD40 receptor results in potent synergistic antitumor efficacy. Detailed analysis of the mechanism of action of MEKi shows that this drug exerts multiple pro-immunogenic effects, including the suppression of M2-type macrophages, myeloid derived suppressor cells and T-regulatory cells. The combination of MEK inhibition with agonist anti-CD40 Ab is therefore a promising therapeutic concept, especially for the treatment of mutant Kras-driven tumors such as pancreatic ductal adenocarcinoma. Immune checkpoint inhibitors have limited efficacy in tumors with lower mutational burden and non-permissive microenvironment. Here, the authors show that combining MEK inhibition with an agonist anti-CD40 immunostimulatory antibody improves antitumor treatment by inducing immunogenic changes in the tumor microenvironment

Making sense of big data in health research: Towards an EU action plan.

Medicine and healthcare are undergoing profound changes. Whole-genome sequencing and high-resolution imaging technologies are key drivers of this rapid and crucial transformation. Technological innovation combined with automation and miniaturization has triggered an explosion in data production that will soon reach exabyte proportions. How are we going to deal with this exponential increase in data production? The potential of "big data" for improving health is enormous but, at the same time, we face a wide range of challenges to overcome urgently. Europe is very proud of its cultural diversity; however, exploitation of the data made available through advances in genomic medicine, imaging, and a wide range of mobile health applications or connected devices is hampered by numerous historical, technical, legal, and political barriers. European health systems and databases are diverse and fragmented. There is a lack of harmonization of data formats, processing, analysis, and data transfer, which leads to incompatibilities and lost opportunities. Legal frameworks for data sharing are evolving. Clinicians, researchers, and citizens need improved methods, tools, and training to generate, analyze, and query data effectively. Addressing these barriers will contribute to creating the European Single Market for health, which will improve health and healthcare for all Europeans

Public Painting - Malerei und Handlung

Das Magazin "Public Painting – Malerei und Handlung" versammelt künstlerischen Projekte, die auf unterschiedliche Weise Verhältnisse von Malerei zum öffentlichen Raum reflektieren, und Verhältnisse thematisieren, die im öffentlichen Raum ausagiert werden. Die Beiträge entstanden als Resultat der Kooperation des kunstwissenschaftlichen Seminars "Malerei als Handlung" von Anne Röhl und des kunstpraktischen Seminars "public painting" von Sebastian Freytag während des Sommersemesters 2021 an der Universität Siegen. Unter dem Titel "public painting" wurden Schnittstellen von malerischer Praxis und öffentlichen Raum diskutiert. Die Studierenden des Seminars "Malerei als Handlung" haben sich wiederum damit beschäftigt, wie die Gattung Malerei im Verlauf des 20. Jahrhunderts durch die Abkehr von traditionellen Entstehungsprozessen und Malhandlungen befragt wurde und skulptural und/oder performativ wird. Daneben widmeten sich die Studierenden des kunsthistorischen Seminars der schriftlichen Auseinandersetzung mit den künstlerischen Resultaten des kunstpraktischen Seminars. Die Auseinandersetzung mit dem öffentlichen Raum stellte im Sommersemester 2021 eine besondere Herausforderung dar, da er pandemiebedingt nur eingeschränkt nutzbar war. Die künstlerischen Ergebnisse dokumentieren somit auch diese Zeit

The United States COVID-19 Forecast Hub dataset

Academic researchers, government agencies, industry groups, and individuals have produced forecasts at an unprecedented scale during the COVID-19 pandemic. To leverage these forecasts, the United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC) partnered with an academic research lab at the University of Massachusetts Amherst to create the US COVID-19 Forecast Hub. Launched in April 2020, the Forecast Hub is a dataset with point and probabilistic forecasts of incident cases, incident hospitalizations, incident deaths, and cumulative deaths due to COVID-19 at county, state, and national, levels in the United States. Included forecasts represent a variety of modeling approaches, data sources, and assumptions regarding the spread of COVID-19. The goal of this dataset is to establish a standardized and comparable set of short-term forecasts from modeling teams. These data can be used to develop ensemble models, communicate forecasts to the public, create visualizations, compare models, and inform policies regarding COVID-19 mitigation. These open-source data are available via download from GitHub, through an online API, and through R packages

A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex

ABSTRACT We report the generation of a multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex (MOp or M1) as the initial product of the BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN). This was achieved by coordinated large-scale analyses of single-cell transcriptomes, chromatin accessibility, DNA methylomes, spatially resolved single-cell transcriptomes, morphological and electrophysiological properties, and cellular resolution input-output mapping, integrated through cross-modal computational analysis. Together, our results advance the collective knowledge and understanding of brain cell type organization: First, our study reveals a unified molecular genetic landscape of cortical cell types that congruently integrates their transcriptome, open chromatin and DNA methylation maps. Second, cross-species analysis achieves a unified taxonomy of transcriptomic types and their hierarchical organization that are conserved from mouse to marmoset and human. Third, cross-modal analysis provides compelling evidence for the epigenomic, transcriptomic, and gene regulatory basis of neuronal phenotypes such as their physiological and anatomical properties, demonstrating the biological validity and genomic underpinning of neuron types and subtypes. Fourth, in situ single-cell transcriptomics provides a spatially-resolved cell type atlas of the motor cortex. Fifth, integrated transcriptomic, epigenomic and anatomical analyses reveal the correspondence between neural circuits and transcriptomic cell types. We further present an extensive genetic toolset for targeting and fate mapping glutamatergic projection neuron types toward linking their developmental trajectory to their circuit function. Together, our results establish a unified and mechanistic framework of neuronal cell type organization that integrates multi-layered molecular genetic and spatial information with multi-faceted phenotypic properties

Siegener Beiträge zur Geschichte und Philosophie der Mathematik 2013

Die Siegener Beiträge bieten ein Forum für den Diskurs im Bereich von Philosophie und Geschichte der Mathematik. Dabei stehen die folgenden inhaltlichen Aspekte im Zentrum: 1. Philosophie und Geschichte der Mathematik sollen einander wechselseitig fruchtbar irritieren: Ohne Bezug auf die real existierende Mathematik und ihre Geschichte läuft das philosophische Fragen nach der Mathematik leer, ohne Bezug auf die systematische Reflexion über Mathematik wird ein Bemühen um die Mathematikgeschichte blind. 2. Geschichte ermöglicht ein Kontingenzbewusstsein, philosophische Reflexion fordert Kontextualisierungen heraus. Damit stellen sich u. a. Fragen nach der Rolle der Mathematik für die Wissenschaftsgeschichte, aber auch nach einer gesellschaftlichen Rolle der Mathematik und deren historischer Bedingtheit. 3. Ein spezieller Aspekt betrifft das (schulische) Lehren und Lernen von Mathematik und deren Wandel im historischen Verlauf; der reichhaltigen Zeitschriftenlandschaft im Bereich der mathematischen Fachdidaktik soll allerdings keine Konkurrenz gemacht werden.Inhaltsverzeichnis: Gregor Nickel: Widersprüche und Unendlichkeit — Beobachtungen bei Nikolaus von Kues und Georg Cantor Ingo Witzke: Die Reihendarstellung der Exponentialfunktion — zu Eulers Umgang mit unendlichen Größen Anna-Sophie Heinemann: Kalkül der Logik und Logische Maschine: George Boole und William Stanley Jevons Matthias Wille: Zwischen Algebra und Erlanger Schule. Paul Lorenzens Beiträge zur Beweistheorie Philipp Karschuck: Die Implementierung der EDV in der Kernforschungsanlage Jülich und das Projekt „Supercomputing“ Ralf Krömer & David Corfield: The duality of space and function, and category-theoretic dualitie