Discovery of common and rare genetic risk variants for colorectal cancer.

To further dissect the genetic architecture of colorectal cancer (CRC), we performed whole-genome sequencing of 1,439 cases and 720 controls, imputed discovered sequence variants and Haplotype Reference Consortium panel variants into genome-wide association study data, and tested for association in 34,869 cases and 29,051 controls. Findings were followed up in an additional 23,262 cases and 38,296 controls. We discovered a strongly protective 0.3% frequency variant signal at CHD1. In a combined meta-analysis of 125,478 individuals, we identified 40 new independent signals at P < 5 × 10-8, bringing the number of known independent signals for CRC to ~100. New signals implicate lower-frequency variants, Krüppel-like factors, Hedgehog signaling, Hippo-YAP signaling, long noncoding RNAs and somatic drivers, and support a role for immune function. Heritability analyses suggest that CRC risk is highly polygenic, and larger, more comprehensive studies enabling rare variant analysis will improve understanding of biology underlying this risk and influence personalized screening strategies and drug development.Goncalo R Abecasis has received compensation from 23andMe and Helix. He is currently an employee of Regeneron Pharmaceuticals. Heather Hampel performs collaborative research with Ambry Genetics, InVitae Genetics, and Myriad Genetic Laboratories, Inc., is on the scientific advisory board for InVitae Genetics and Genome Medical, and has stock in Genome Medical. Rachel Pearlman has participated in collaborative funded research with Myriad Genetics Laboratories and Invitae Genetics but has no financial competitive interest

Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes.

OBJECTIVE: Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired β-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS: We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ∼2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS: Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10(-8)). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 × 10(-4)), improved β-cell function (P = 1.1 × 10(-5)), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10(-6)). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS: We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis

Erfassung inzidenter kardiovaskulärer und metabolischer Erkrankungen in epidemiologischen Kohortenstudien in Deutschland

Hintergrund: Kardiovaskuläre und metabolische Erkrankungen sind häufige Ursachen für Mortalität und Verlust von Lebensqualität in der deutschen Bevölkerung. Zur Erforschung von Risikofaktoren sind populationsbasierte Kohortenstudien notwendig. Für deren Aussagekraft ist die vollständige und valide Erfassung der Endpunkte ein zentraler Aspekt. Fragestellung: Ziel war es, derzeit in Deutschland durchgeführte populationsbasierte Kohortenstudien mit bereits erreichten inzidenten kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen (Herzinfarkt, Diabetes mellitus Typ 2, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und arterielle Hypertonie) zu identifizieren und methodische Aspekte der Erfassung und Klassifikation in diesen Studien zusammenzutragen. Methoden: Über die Arbeitsgruppe „Epidemiologie der Herz-Kreislauf- und Stoffwechsel-Erkrankungen“ wurden deutsche bevölkerungsbasierte Kohortenstudien mit bereits erreichten inzidenten kardiovaskulären und metabolischen Erkrankungen identifiziert. Vertretende Personen dieser Studien wurden im Rahmen eines Workshops eingeladen, ihre Vorgehensweise vorzustellen und im Nachgang systematisch zu ergänzen und aufzubereiten. Ergebnisse: Es wurden 8 Studien aus verschiedenen Regionen mit insgesamt 100.571 Teilnehmern und einer Altersspanne von 18–83 Jahren identifiziert. Die Selbstauskunft der Studienteilnehmenden ist die wichtigste Quelle zur Veranlassung weiterer Recherchen zur Erfassung der Endpunkte in diesen Studien. Die Selbstangaben werden in allen 8 Studien mithilfe verschiedener Informationen aus anderen Datenquellen, z. B. Unterlagen von behandelnden Ärzten oder Kliniken, ergänzt und abschließend bewertet. Diskussion: Unsere Ergebnisse zeigen die zentrale Bedeutung der Selbstauskunft und den Aufwand der erforderlichen Validierung der Endpunkte. Künftige Studien können diese Informationen in der Planung berücksichtigen und standardisieren