Papel de la transición epitelial mesenquimal en el remodelado bronquiolar de pacientes con EPOC : aproximación clínica y farmacológica

El remodelado bronquiolar es un proceso patológico, desencadenado por una respuesta inflamatoria anormal y crónica y asociado con la severidad de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). El humo de tabaco contribuye al remodelado y a la fibrosis peribronquiolar, asociados con la obstrucción del flujo aéreo en esta enfermedad. La transición epitelial mesenquimal (TEM), un cambio de células epiteliales diferenciadas a células mesenquimales con fenotipo de miofibroblasto, podría estar implicada en la fibrosis peribronquiolar. La presente tesis doctoral examina la TEM en células epiteliales bronquiales primarias de no fumadores, fumadores y pacientes EPOC, así como el efecto in vitro del humo de tabaco en dicha transición. Además de estudiar los mecanismos de señalización implicados, también estudia el efecto en la TEM de un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (iPDE4). En base a los resultados obtenidos, se establece la presencia de TEM en células epiteliales de bronquiolos de fumadores y pacientes EPOC y su activación por el humo de tabaco in vitro, a través de: la activación de las especies reactivas de oxígeno intracelulares, la liberación de TGF-β1, la fosforilación de ERK1/2 y Smad3 y la disminución del AMPc. Asimismo, los marcadores de TEM están aumentados en fumadores y pacientes EPOC y correlacionan con la función pulmonar. El iPDE4 inhibe la TEM inducida por tabaco en células epiteliales diferenciadas y reduce los marcadores mesenquimales aumentados en células epiteliales primarias de fumadores y pacientes EPOC. Esta tesis proporciona evidencias de un proceso activo de TEM en los bronquiolos de fumadores y pacientes con EPOC, que podría estar inducido por el humo de tabaco. Además, la inhibición de la TEM por el iPDE4 aportaría una posible explicación in vitro de los mecanismos responsables de los efectos del fármaco en la mejora del remodelado y de la función pulmonar descrita en la clínica

Strategic environmental communication tools

Ponència presentada a QUALICER'14, XIII Congreso Mundial de la Calidad del Azulejo y del Pavimento Cerámico, celebrat a Castelló, 17-18 febrer 2014The Instituto de Tecnología Cerámica (ITC), pursuing its programme of actions aimed at transferring knowledge to the ceramic industry, presents the following work to facilitate the entry of ceramic coverings to markets demanding sustainable or green products and to national and international sustainable building certification programmes. At present, for the industry in general and for the ceramic industry in particular, companies seeking to respond to green market demands face serious difficulties owing to the vast number of existing certificates, ecolabellings, and eco-features, which adversely affect the decision-taking process in this sense. In this context, ITC has focused on developing, adapting, and fine-tuning a series of the most demanded eco-features, currently deemed the most complete for ceramic coverings

Roflumilast N-oxide inhibits bronchial epithelial to mesenchymal transition induced by cigarette smoke in smokers with COPD

BACKGROUND: Epithelial to mesenchymal transition (EMT) is under discussion as a potential mechanism of small airway remodelling in COPD. In bronchial epithelium of COPD and smokers markers of EMT were described. In vitro, EMT may be reproduced by exposing well-differentiated human bronchial epithelial cells (WD-HBEC) to cigarette smoke extract (CSE). EMT may be mitigated by an increase in cellular cAMP. OBJECTIVE: This study explored the effects of roflumilast N-oxide, a PDE4 inhibitor on CSE-induced EMT in WD-HBEC and in primary bronchial epithelial cells from smokers and COPD in vitro. METHODS: WD-HBEC from normal donors were stimulated with CSE (2.5%) for 72 h in presence of roflumilast N-oxide (2 nM or 1 μM) or vehicle. mRNA and protein of EMT markers αSMA, vimentin, collagen-1, E-cadherin, ZO-1, KRT5 as well as NOX4 were quantified by real-time quantitative PCR or protein array, respectively. Phosphorylated and total ERK1/2 and Smad3 were assessed by protein array. cAMP and TGFβ1 were measured by ELISA. Reactive oxygen species (ROS) were determined by DCF fluorescence, after 30 min CSE (2.5%). Apoptosis was measured with Annexin V/PI labelling. In some experiments, EMT markers were determined in monolayers of bronchial epithelial cells from smokers, COPD versus controls. RESULTS: Roflumilast N-oxide protected from CSE-induced EMT in WD-HBEC. The PDE4 inhibitor reversed both the increase in mesenchymal and the loss in epithelial EMT markers. Roflumilast N-oxide restored the loss in cellular cAMP following CSE, reduced ROS, NOX4 expression, the increase in TGFβ1 release, phospho ERK1/2 and Smad3. The PDE4 inhibitor partly protected from the increment in apoptosis with CSE. Finally the PDE4 inhibitor decreased mesenchymal yet increased epithelial phenotype markers in HBEC of COPD and smokers. CONCLUSIONS: Roflumilast N-oxide may mitigate epithelial-mesenchymal transition in bronchial epithelial cells in vitro

Identification of genetic variants associated with Huntington's disease progression: a genome-wide association study

Background Huntington's disease is caused by a CAG repeat expansion in the huntingtin gene, HTT. Age at onset has been used as a quantitative phenotype in genetic analysis looking for Huntington's disease modifiers, but is hard to define and not always available. Therefore, we aimed to generate a novel measure of disease progression and to identify genetic markers associated with this progression measure. Methods We generated a progression score on the basis of principal component analysis of prospectively acquired longitudinal changes in motor, cognitive, and imaging measures in the 218 indivduals in the TRACK-HD cohort of Huntington's disease gene mutation carriers (data collected 2008–11). We generated a parallel progression score using data from 1773 previously genotyped participants from the European Huntington's Disease Network REGISTRY study of Huntington's disease mutation carriers (data collected 2003–13). We did a genome-wide association analyses in terms of progression for 216 TRACK-HD participants and 1773 REGISTRY participants, then a meta-analysis of these results was undertaken. Findings Longitudinal motor, cognitive, and imaging scores were correlated with each other in TRACK-HD participants, justifying use of a single, cross-domain measure of disease progression in both studies. The TRACK-HD and REGISTRY progression measures were correlated with each other (r=0·674), and with age at onset (TRACK-HD, r=0·315; REGISTRY, r=0·234). The meta-analysis of progression in TRACK-HD and REGISTRY gave a genome-wide significant signal (p=1·12 × 10−10) on chromosome 5 spanning three genes: MSH3, DHFR, and MTRNR2L2. The genes in this locus were associated with progression in TRACK-HD (MSH3 p=2·94 × 10−8 DHFR p=8·37 × 10−7 MTRNR2L2 p=2·15 × 10−9) and to a lesser extent in REGISTRY (MSH3 p=9·36 × 10−4 DHFR p=8·45 × 10−4 MTRNR2L2 p=1·20 × 10−3). The lead single nucleotide polymorphism (SNP) in TRACK-HD (rs557874766) was genome-wide significant in the meta-analysis (p=1·58 × 10−8), and encodes an aminoacid change (Pro67Ala) in MSH3. In TRACK-HD, each copy of the minor allele at this SNP was associated with a 0·4 units per year (95% CI 0·16–0·66) reduction in the rate of change of the Unified Huntington's Disease Rating Scale (UHDRS) Total Motor Score, and a reduction of 0·12 units per year (95% CI 0·06–0·18) in the rate of change of UHDRS Total Functional Capacity score. These associations remained significant after adjusting for age of onset. Interpretation The multidomain progression measure in TRACK-HD was associated with a functional variant that was genome-wide significant in our meta-analysis. The association in only 216 participants implies that the progression measure is a sensitive reflection of disease burden, that the effect size at this locus is large, or both. Knockout of Msh3 reduces somatic expansion in Huntington's disease mouse models, suggesting this mechanism as an area for future therapeutic investigation

Validez del protocolo de adecuación de urgencias hospitalarias

FUNDAMENTO: Diversos trabajos sitúan la proporción de visitas inadecuadas a los servicios de urgencia hospitalarios entre el 20% y el 80% del total. Este amplio intervalo se debe, en buena parte, a la inexistencia de un consenso en torno a la definición de urgencia y el nivel asistencial idóneo para la atención de cada situación posible que conduce al uso de juicios subjetivos para evaluar la inadecuación. El objetivo de este trabajo es desarrollar y validar un instrumento objetivo de identificación de urgencias hospitalarias inadecuadas. MÉTODO: A partir de un marco conceptual que incluía como dimensiones la gravedad clínica del paciente, la intensidad de los servicios prestados y algunas situaciones que justificarían la adecuación de las visitas espontaneas, se construyó el Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias, un instrumento con criterios explícitos para evaluar la adecuación de las visitas a los servicios de urgencia hospitalarios y se evaluó, en una muestra aleatoria de 100 historias clínicas de urgencias, su fiabilidad intra y entre observadores y su validez de criterio y predictiva frente al juicio de expertos. RESULTADOS: El Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias mostró una excelente fiabilidad tanto intra como entre observadores (índices de acuerdo observado entre el 99% y 100%; estadístico kappa entre 0,97 y la unidad), y validez de criterio en el límite entre moderada y baja (índice de acuerdo observado 68%, estadístico kappa 0,39. Este bajo nivel de acuerdo se debe a que el Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias se comporta como un instrumento muy especifico (los casos inadecuados según el juicio clínico son evaluados como inadecuados) pero poco sensible (sólo el 59% de los casos que el Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias consideró apropiados, fueron valorados de esta forma por los clínicos). CONCLUSIONES: El Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias se comporta como un instrumento muy fiable y capaz de identificar la fracción mas claramente inadecuada de las visitas inadecuadas a los Servicios de Urgencias Hospitalarios. Estas características lo hacen especialmente útil para las comparaciones entre centros y el seguimiento a lo largo del tiempo o la monitorización de intervenciones para reducir el uso inapropiado

Validez del protocolo de adecuación de urgencias hospitalarias

BACKGROUND: Different studies rate the proportional number of visits unsuited to the HER services at 20%-80% of all. This wide range is due, in good part, to no consensus existing as to the definition of the term "emergency" and the ideal degree of assistance for dealing with each possible situation which leads to the use of subjective judgments for evaluating unsuitability. The purpose of this study is that of developing and validating an objective tools for pinpointing unsuitable hospital emergencies. METHOD.- Based on a conceptual framework which included as dimensions the seriousness of the clinical condition of the patient in question, the intensity of the services rendered and some situations which would warrant spontaneous visits being suitable, the Hospital Emergency Suitability Protocol (HESP), a tool entailing explicit criteria for assessing the suitability of the visits to the HER’s, and a random sample of 100 emergency room clinical histories, the reliability thereof of observers on an individual and group basis and the validity of judgment and predictive validity thereof as regarding the opinion of experts having been analyzed RESULTS.- The HESP revealed itself to provide an excellent reliability rate of observers on an individual and group basis (indexes of agreement fond of 99%-100%; kappa statistic of 0.97 -1.00), and judgment validity on the borderline between moderate and low (index of agreement found of 68%, kappa statistic 0.39). This low level of agreement is due to the fact that the HESP functions like a highly specific (the inappropriate cases accord to the clinical judgment are evaluated as inappropriate) yet not highly sensitive tool (solely 59% of the cases which the HESP considered to be suitable were evaluated as such by the clinical judgments). CONCLUSIONS.- The HESP acts as a highly reliable tool capable of pinpointing the most clearly unsuitable fraction of the inappropriate visits to the HER’s. These characteristics make it useful for drawing comparisons among hospitals and for long-range follow-up or monitoring of actions for lowering the percentages of unsuitable use.FUNDAMENTO: Diversos trabajos sitúan la proporción de visitas inadecuadas a los servicios de urgencia hospitalarios entre el 20% y el 80% del total. Este amplio intervalo se debe, en buena parte, a la inexistencia de un consenso en torno a la definición de urgencia y el nivel asistencial idóneo para la atención de cada situación posible que conduce al uso de juicios subjetivos para evaluar la inadecuación. El objetivo de este trabajo es desarrollar y validar un instrumento objetivo de identificación de urgencias hospitalarias inadecuadas. MÉTODO: A partir de un marco conceptual que incluía como dimensiones la gravedad clínica del paciente, la intensidad de los servicios prestados y algunas situaciones que justificarían la adecuación de las visitas espontaneas, se construyó el Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias, un instrumento con criterios explícitos para evaluar la adecuación de las visitas a los servicios de urgencia hospitalarios y se evaluó, en una muestra aleatoria de 100 historias clínicas de urgencias, su fiabilidad intra y entre observadores y su validez de criterio y predictiva frente al juicio de expertos. RESULTADOS: El Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias mostró una excelente fiabilidad tanto intra como entre observadores (índices de acuerdo observado entre el 99% y 100%; estadístico kappa entre 0,97 y la unidad), y validez de criterio en el límite entre moderada y baja (índice de acuerdo observado 68%, estadístico kappa 0,39. Este bajo nivel de acuerdo se debe a que el Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias se comporta como un instrumento muy especifico (los casos inadecuados según el juicio clínico son evaluados como inadecuados) pero poco sensible (sólo el 59% de los casos que el Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias consideró apropiados, fueron valorados de esta forma por los clínicos). CONCLUSIONES: El Protocolo de Adecuación de Urgencias Hospitalarias se comporta como un instrumento muy fiable y capaz de identificar la fracción mas claramente inadecuada de las visitas inadecuadas a los Servicios de Urgencias Hospitalarios. Estas características lo hacen especialmente útil para las comparaciones entre centros y el seguimiento a lo largo del tiempo o la monitorización de intervenciones para reducir el uso inapropiado

Análisis poblacional por áreas de salud de las variaciones en consumo, precio y gasto de medicamentos cardiovasculares en 8 Comunidades Autónomas, España, 2005

Fundamentos: La variabilidad en la utilización de medicamentos cardiovasculares tiene especial interés por su elevado consumo poblacional, su alto gasto, y disponer de sólidas evidencias que apoyan su uso. El objetivo de este estudio es describir la variabilidad en dispensación, precio medio e importe de 11 subgrupos de medicamentos cardiovasculares por áreas de salud. Métodos: Estudio poblacional descriptivo de la dispensación, precio medio y gasto de 11 subgrupos de medicamentos cardiovasculares por áreas de salud en el año 2005, seguido de análisis de la variabilidad observada. El individuo de análisis son las 93 áreas de salud de las 8 Comunidades Autónomas participantes. Medidas de resultados: Dosis diarias definidas consumidas por cada 1000 pensionistas y día (DDD/1000p/Día), gasto por 100 habitantes y año (euros por 100 pensionistas), precio medio de la DDD (euros por DDD), razones de utilización estandarizadas. Análisis descriptivo de la dispensación, precio, gasto y razones estandarizadas de utilización. Análisis de la variabilidad utilizando los estadísticos del «análisis de áreas pequeñas». Resultados: El consumo de medicamentos cardiovasculares osciló entre 324 DDD/1000p/Día para los medicamentos con acción sobre el sistema renina-angiotensina y 6,5 DDD/1000p/Día para diuréticos antialdosterónicos. La variación en consumo para las áreas situadas en el percentil 5 y 95 osciló entre 1,8 veces (digitálicos) y 17,2 veces (flavonoides). La variación en los precios medios fue menor que en el consumo (1,1 veces para doxazosina y 3,7 para flavonoides) y la variación en gasto fue similar a la del consumo (entre 2,0 veces para digitálicos y 13,0 veces para flavonoides). Conclusiones: Una notable variabilidad entre áreas de salud en el consumo de medicamentos cardiovasculares junto a las más discretas variaciones en precio se traduce en grandes diferencias en el gasto poblacional