Protocol and statistical analysis plan for the REstricted fluid therapy VERsus Standard trEatment in Acute Kidney Injury – REVERSE-AKI randomized controlled pilot trial

Abstract Background Fluid accumulation frequently coexists with acute kidney injury (AKI) and is associated with increased risk for AKI progression and mortality. Among septic shock patients, restricted use of resuscitation fluid has been reported to reduce the risk of worsening of AKI. Restrictive fluid therapy, however, has not been studied in the setting of established AKI. Here, we present the protocol and statistical analysis plan of the REstricted fluid therapy VERsus Standard trEatment in Acute Kidney Injury - the REVERSE-AKI trial that compares a restrictive fluid therapy regimen to standard therapy in critically ill patients with AKI. Methods REVERSE-AKI is an investigator-initiated, multinational, open-label, randomized, controlled, feasibility pilot trial conducted in 7 ICUs in 5 countries. We aim to randomize 100 critically ill patients with AKI to a restrictive fluid treatment regimen versus standard management. In the restrictive fluid therapy regimen, the daily fluid balance target is neutral or negative. The primary outcome is the cumulative fluid balance assessed after 72 hrs from randomization. Secondary outcomes include safety, feasibility, duration and severity of AKI, and outcome at 90 days (mortality and dialysis dependence). Conclusions This is the first multinational trial investigating the feasibility and safety of a restrictive fluid therapy regimen in critically ill patients with AKI.Peer reviewe

Vaccine breakthrough hypoxemic COVID-19 pneumonia in patients with auto-Abs neutralizing type I IFNs

Life-threatening `breakthrough' cases of critical COVID-19 are attributed to poor or waning antibody response to the SARS- CoV-2 vaccine in individuals already at risk. Pre-existing autoantibodies (auto-Abs) neutralizing type I IFNs underlie at least 15% of critical COVID-19 pneumonia cases in unvaccinated individuals; however, their contribution to hypoxemic breakthrough cases in vaccinated people remains unknown. Here, we studied a cohort of 48 individuals ( age 20-86 years) who received 2 doses of an mRNA vaccine and developed a breakthrough infection with hypoxemic COVID-19 pneumonia 2 weeks to 4 months later. Antibody levels to the vaccine, neutralization of the virus, and auto- Abs to type I IFNs were measured in the plasma. Forty-two individuals had no known deficiency of B cell immunity and a normal antibody response to the vaccine. Among them, ten (24%) had auto-Abs neutralizing type I IFNs (aged 43-86 years). Eight of these ten patients had auto-Abs neutralizing both IFN-a2 and IFN-., while two neutralized IFN-omega only. No patient neutralized IFN-ss. Seven neutralized 10 ng/mL of type I IFNs, and three 100 pg/mL only. Seven patients neutralized SARS-CoV-2 D614G and the Delta variant (B.1.617.2) efficiently, while one patient neutralized Delta slightly less efficiently. Two of the three patients neutralizing only 100 pg/mL of type I IFNs neutralized both D61G and Delta less efficiently. Despite two mRNA vaccine inoculations and the presence of circulating antibodies capable of neutralizing SARS-CoV-2, auto-Abs neutralizing type I IFNs may underlie a significant proportion of hypoxemic COVID-19 pneumonia cases, highlighting the importance of this particularly vulnerable population

ISARIC-COVID-19 dataset: A Prospective, Standardized, Global Dataset of Patients Hospitalized with COVID-19

publishedVersio

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome associated with COVID-19: An Emulated Target Trial Analysis.

RATIONALE: Whether COVID patients may benefit from extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) compared with conventional invasive mechanical ventilation (IMV) remains unknown. OBJECTIVES: To estimate the effect of ECMO on 90-Day mortality vs IMV only Methods: Among 4,244 critically ill adult patients with COVID-19 included in a multicenter cohort study, we emulated a target trial comparing the treatment strategies of initiating ECMO vs. no ECMO within 7 days of IMV in patients with severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 <80 or PaCO2 ≥60 mmHg). We controlled for confounding using a multivariable Cox model based on predefined variables. MAIN RESULTS: 1,235 patients met the full eligibility criteria for the emulated trial, among whom 164 patients initiated ECMO. The ECMO strategy had a higher survival probability at Day-7 from the onset of eligibility criteria (87% vs 83%, risk difference: 4%, 95% CI 0;9%) which decreased during follow-up (survival at Day-90: 63% vs 65%, risk difference: -2%, 95% CI -10;5%). However, ECMO was associated with higher survival when performed in high-volume ECMO centers or in regions where a specific ECMO network organization was set up to handle high demand, and when initiated within the first 4 days of MV and in profoundly hypoxemic patients. CONCLUSIONS: In an emulated trial based on a nationwide COVID-19 cohort, we found differential survival over time of an ECMO compared with a no-ECMO strategy. However, ECMO was consistently associated with better outcomes when performed in high-volume centers and in regions with ECMO capacities specifically organized to handle high demand. This article is open access and distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives License 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Neurological manifestations of COVID-19 in adults and children

Different neurological manifestations of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in adults and children and their impact have not been well characterized. We aimed to determine the prevalence of neurological manifestations and in-hospital complications among hospitalized COVID-19 patients and ascertain differences between adults and children. We conducted a prospective multicentre observational study using the International Severe Acute Respiratory and emerging Infection Consortium (ISARIC) cohort across 1507 sites worldwide from 30 January 2020 to 25 May 2021. Analyses of neurological manifestations and neurological complications considered unadjusted prevalence estimates for predefined patient subgroups, and adjusted estimates as a function of patient age and time of hospitalization using generalized linear models. Overall, 161 239 patients (158 267 adults; 2972 children) hospitalized with COVID-19 and assessed for neurological manifestations and complications were included. In adults and children, the most frequent neurological manifestations at admission were fatigue (adults: 37.4%; children: 20.4%), altered consciousness (20.9%; 6.8%), myalgia (16.9%; 7.6%), dysgeusia (7.4%; 1.9%), anosmia (6.0%; 2.2%) and seizure (1.1%; 5.2%). In adults, the most frequent in-hospital neurological complications were stroke (1.5%), seizure (1%) and CNS infection (0.2%). Each occurred more frequently in intensive care unit (ICU) than in non-ICU patients. In children, seizure was the only neurological complication to occur more frequently in ICU versus non-ICU (7.1% versus 2.3%, P &lt; 0.001). Stroke prevalence increased with increasing age, while CNS infection and seizure steadily decreased with age. There was a dramatic decrease in stroke over time during the pandemic. Hypertension, chronic neurological disease and the use of extracorporeal membrane oxygenation were associated with increased risk of stroke. Altered consciousness was associated with CNS infection, seizure and stroke. All in-hospital neurological complications were associated with increased odds of death. The likelihood of death rose with increasing age, especially after 25 years of age. In conclusion, adults and children have different neurological manifestations and in-hospital complications associated with COVID-19. Stroke risk increased with increasing age, while CNS infection and seizure risk decreased with age

Imagerie fonctionnelle et quantitative des lésions pulmonaires induites par la ventilation mécanique sur poumons sains et agressés

Ventilator-induced lung injuries encompasses the physical and inflammatory damage that the lungs experience when mechanical ventilation is administered, especially in the case of inadequate settings. Lung imaging with coupled positron emission tomography/computerized tomodensitometry (PET/CT) allows the in vivo assessment of these physical and biological processes, if an inflammation-specific PET radiotracer is selected. Our hypothesis was that coupled PET/CT using [11C](R)-PK11195 to specifically quantify macrophage recruitment would allow the quantification of the inflammatory response in relation with the ventilatory interventions applied to animals with or without experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS). The assessment of the association of the inflammatory response with CT-measured parameters would the allow the translation of these concepts to the clinical setting. Our results show that: 1- the lung inflammatory response, as assessed by the lung standardized uptake value of [11C](R)-PK11195, as significantly increased in an experimental of high tidal volume VILI in animals with healthy lungs. Increased inflammation was associated with the intensity of dynamic strain and tidal hyperinflation measured in CT; 2- the PET quantification [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly improved by the use of a three-tissue compartment kinetic model, as compared to the conventional two-tissue compartment model. Of note, using this methodology, [11C](R)-PK11195 uptake quantification was made independent of the underlying lung density in the studied region; 3- [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly decreased in all lung regions of animals with experimental ARDS ventilated with protective ventilator settings in the prone position, as compared to animals in the supine position, in association with improved homogenization of regional lung aeration. Lung inflammation was independently associated with increased dynamic strain quantified in CT; 4- quantitative lung CT allowed the identification 2 specific CT phenotypes in individuals with COVID-19-associated ARDS, one comparable to non-COVID-19 ARDS (with decreased lung aeration and low respiratory system compliance) and the second showing a high proportion of normally aerated lung in line with low respiratory elastance. Our work shows the promising performance of [11C](R)-PK11195 to evaluate in vivo the inflammatory response to inadequate ventilatory settings. Its quantification in the lung was made more precise with the use of multi-tissue compartment kinetic models. Our results show that the inflammatory response is modulated by regional variations in the intensity of several mechanical injurious mechanisms, such as dynamic strain or tidal hyperinflation. Finally the clinical study demonstrates the potential of quantitative CT to guide ventilator settings adjustments, aiming to prevent or limit mechanical and biological injuries induced by mechanical ventilation.Les lésions induites par la ventilation mécanique (ventilator-induced lung injuries, VILI) correspondent à l’agression physico-mécanique et inflammatoire qui touche les poumons soumis à une ventilation mécanique, et seraient induites par des réglages inadéquats du respirateur. L’imagerie pulmonaire couplée tomographie par émission de positons (TEP)-scanner permet l’évaluation in vivo de ces processus physique et biologique, dès lors qu’un radiotraceur spécifique de la réponse inflammatoire est utilisé. L’hypothèse de notre travail est que l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195 comme radioligand spécifique des macrophages permet la quantification et la mise en relation des mécanismes d’agression physique et inflammatoire en rapport avec la ventilation mécanique appliquée à des poumons sains ou agressés, chez l’animal, et la translation de ces concepts à l’homme. Les principaux résultats de nos travaux ont montré que : 1- une ventilation à haut volume courant appliquée à des poumons sains chez l’animal est responsable d’une augmentation significative de l’inflammation pulmonaire quantifiée à l’aide de la standardized uptake value du radiotraceur [11C](R)-PK11195. Cette augmentation existait en relation avec une augmentation significative de l’étirement dynamique pulmonaire et de l’hyperinflation intracycle mesurées au scanner; 2- la quantification en TEP de la captation pulmonaire du [11C](R)-PK11195 au sein de poumons sains ou agressés par un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) expérimental était significativement améliorée par l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique à trois compartiments tissulaires, comparativement à un modèle à deux compartiments. De plus, la captation du radioligand semblait indépendante de la densité pulmonaire de la région dans laquelle elle était mesurée ; 3- le décubitus ventral induisait une diminution de la réponse inflammatoire pulmonaire, comparativement au décubitus dorsal au cours du SDRA expérimental ventilé de façon protectrice, en uniformisant l’aération pulmonaire, en réduisant ainsi le phénomène d’étirement (strain) dynamique quantifiées au scanner; 4- chez l’homme, le SDRA associé au COVID-19 présentait deux phénotypes distincts au scanner quantitatif, l’un comparable au SDRA non lié au COVID-19 (soit une perte d’aération associé à une chute de la compliance du système respiratoire), l’autre montrant un compartiment normalement aéré relativement augmenté en lien avec une compliance pulmonaire modérément altérée. En somme, nos travaux démontrent la performance au stade préclinique de l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195, quantification rendue plus performante par l’utilisation d’une modélisation pharmacocinétique multicompartimentale. De plus, l’utilisation de ce traceur a permis de détecter les modulations de la réponse inflammatoire en rapport avec l’administration de réglages ventilatoires délétères ou l’application de stratégie non ventilatoire comme le décubitus ventral. Nous montrons que cette réponse inflammatoire est associée à certains paramètres d’agression mécanique quantifiés au scanner comme l’hyperinflation intracycle ou le strain dynamique. L’étude clinique démontre la faisabilité et la pertinence de l’utilisation du scanner quantitatif en pratique clinique afin de détecter et quantifier l’impact de la ventilation mécanique sur le parenchyme. Il sera intéressant à l’avenir d’utiliser le scanner quantitatif pulmonaire afin de guider l’ajustement des réglages du ventilateur chez les patients en SDRA, ceci afin de limiter ou prévenir l’agression mécanique et inflammatoire inhérente à l’utilisation de la ventilation mécanique

Imagerie fonctionnelle et quantitative des lésions pulmonaires induites par la ventilation mécanique sur poumons sains et agressés

Ventilator-induced lung injuries encompasses the physical and inflammatory damage that the lungs experience when mechanical ventilation is administered, especially in the case of inadequate settings. Lung imaging with coupled positron emission tomography/computerized tomodensitometry (PET/CT) allows the in vivo assessment of these physical and biological processes, if an inflammation-specific PET radiotracer is selected. Our hypothesis was that coupled PET/CT using [11C](R)-PK11195 to specifically quantify macrophage recruitment would allow the quantification of the inflammatory response in relation with the ventilatory interventions applied to animals with or without experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS). The assessment of the association of the inflammatory response with CT-measured parameters would the allow the translation of these concepts to the clinical setting. Our results show that: 1- the lung inflammatory response, as assessed by the lung standardized uptake value of [11C](R)-PK11195, as significantly increased in an experimental of high tidal volume VILI in animals with healthy lungs. Increased inflammation was associated with the intensity of dynamic strain and tidal hyperinflation measured in CT; 2- the PET quantification [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly improved by the use of a three-tissue compartment kinetic model, as compared to the conventional two-tissue compartment model. Of note, using this methodology, [11C](R)-PK11195 uptake quantification was made independent of the underlying lung density in the studied region; 3- [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly decreased in all lung regions of animals with experimental ARDS ventilated with protective ventilator settings in the prone position, as compared to animals in the supine position, in association with improved homogenization of regional lung aeration. Lung inflammation was independently associated with increased dynamic strain quantified in CT; 4- quantitative lung CT allowed the identification 2 specific CT phenotypes in individuals with COVID-19-associated ARDS, one comparable to non-COVID-19 ARDS (with decreased lung aeration and low respiratory system compliance) and the second showing a high proportion of normally aerated lung in line with low respiratory elastance. Our work shows the promising performance of [11C](R)-PK11195 to evaluate in vivo the inflammatory response to inadequate ventilatory settings. Its quantification in the lung was made more precise with the use of multi-tissue compartment kinetic models. Our results show that the inflammatory response is modulated by regional variations in the intensity of several mechanical injurious mechanisms, such as dynamic strain or tidal hyperinflation. Finally the clinical study demonstrates the potential of quantitative CT to guide ventilator settings adjustments, aiming to prevent or limit mechanical and biological injuries induced by mechanical ventilation.Les lésions induites par la ventilation mécanique (ventilator-induced lung injuries, VILI) correspondent à l’agression physico-mécanique et inflammatoire qui touche les poumons soumis à une ventilation mécanique, et seraient induites par des réglages inadéquats du respirateur. L’imagerie pulmonaire couplée tomographie par émission de positons (TEP)-scanner permet l’évaluation in vivo de ces processus physique et biologique, dès lors qu’un radiotraceur spécifique de la réponse inflammatoire est utilisé. L’hypothèse de notre travail est que l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195 comme radioligand spécifique des macrophages permet la quantification et la mise en relation des mécanismes d’agression physique et inflammatoire en rapport avec la ventilation mécanique appliquée à des poumons sains ou agressés, chez l’animal, et la translation de ces concepts à l’homme. Les principaux résultats de nos travaux ont montré que : 1- une ventilation à haut volume courant appliquée à des poumons sains chez l’animal est responsable d’une augmentation significative de l’inflammation pulmonaire quantifiée à l’aide de la standardized uptake value du radiotraceur [11C](R)-PK11195. Cette augmentation existait en relation avec une augmentation significative de l’étirement dynamique pulmonaire et de l’hyperinflation intracycle mesurées au scanner; 2- la quantification en TEP de la captation pulmonaire du [11C](R)-PK11195 au sein de poumons sains ou agressés par un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) expérimental était significativement améliorée par l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique à trois compartiments tissulaires, comparativement à un modèle à deux compartiments. De plus, la captation du radioligand semblait indépendante de la densité pulmonaire de la région dans laquelle elle était mesurée ; 3- le décubitus ventral induisait une diminution de la réponse inflammatoire pulmonaire, comparativement au décubitus dorsal au cours du SDRA expérimental ventilé de façon protectrice, en uniformisant l’aération pulmonaire, en réduisant ainsi le phénomène d’étirement (strain) dynamique quantifiées au scanner; 4- chez l’homme, le SDRA associé au COVID-19 présentait deux phénotypes distincts au scanner quantitatif, l’un comparable au SDRA non lié au COVID-19 (soit une perte d’aération associé à une chute de la compliance du système respiratoire), l’autre montrant un compartiment normalement aéré relativement augmenté en lien avec une compliance pulmonaire modérément altérée. En somme, nos travaux démontrent la performance au stade préclinique de l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195, quantification rendue plus performante par l’utilisation d’une modélisation pharmacocinétique multicompartimentale. De plus, l’utilisation de ce traceur a permis de détecter les modulations de la réponse inflammatoire en rapport avec l’administration de réglages ventilatoires délétères ou l’application de stratégie non ventilatoire comme le décubitus ventral. Nous montrons que cette réponse inflammatoire est associée à certains paramètres d’agression mécanique quantifiés au scanner comme l’hyperinflation intracycle ou le strain dynamique. L’étude clinique démontre la faisabilité et la pertinence de l’utilisation du scanner quantitatif en pratique clinique afin de détecter et quantifier l’impact de la ventilation mécanique sur le parenchyme. Il sera intéressant à l’avenir d’utiliser le scanner quantitatif pulmonaire afin de guider l’ajustement des réglages du ventilateur chez les patients en SDRA, ceci afin de limiter ou prévenir l’agression mécanique et inflammatoire inhérente à l’utilisation de la ventilation mécanique

Imagerie fonctionnelle et quantitative des lésions pulmonaires induites par la ventilation mécanique sur poumons sains et agressés

Ventilator-induced lung injuries encompasses the physical and inflammatory damage that the lungs experience when mechanical ventilation is administered, especially in the case of inadequate settings. Lung imaging with coupled positron emission tomography/computerized tomodensitometry (PET/CT) allows the in vivo assessment of these physical and biological processes, if an inflammation-specific PET radiotracer is selected. Our hypothesis was that coupled PET/CT using [11C](R)-PK11195 to specifically quantify macrophage recruitment would allow the quantification of the inflammatory response in relation with the ventilatory interventions applied to animals with or without experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS). The assessment of the association of the inflammatory response with CT-measured parameters would the allow the translation of these concepts to the clinical setting. Our results show that: 1- the lung inflammatory response, as assessed by the lung standardized uptake value of [11C](R)-PK11195, as significantly increased in an experimental of high tidal volume VILI in animals with healthy lungs. Increased inflammation was associated with the intensity of dynamic strain and tidal hyperinflation measured in CT; 2- the PET quantification [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly improved by the use of a three-tissue compartment kinetic model, as compared to the conventional two-tissue compartment model. Of note, using this methodology, [11C](R)-PK11195 uptake quantification was made independent of the underlying lung density in the studied region; 3- [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly decreased in all lung regions of animals with experimental ARDS ventilated with protective ventilator settings in the prone position, as compared to animals in the supine position, in association with improved homogenization of regional lung aeration. Lung inflammation was independently associated with increased dynamic strain quantified in CT; 4- quantitative lung CT allowed the identification 2 specific CT phenotypes in individuals with COVID-19-associated ARDS, one comparable to non-COVID-19 ARDS (with decreased lung aeration and low respiratory system compliance) and the second showing a high proportion of normally aerated lung in line with low respiratory elastance. Our work shows the promising performance of [11C](R)-PK11195 to evaluate in vivo the inflammatory response to inadequate ventilatory settings. Its quantification in the lung was made more precise with the use of multi-tissue compartment kinetic models. Our results show that the inflammatory response is modulated by regional variations in the intensity of several mechanical injurious mechanisms, such as dynamic strain or tidal hyperinflation. Finally the clinical study demonstrates the potential of quantitative CT to guide ventilator settings adjustments, aiming to prevent or limit mechanical and biological injuries induced by mechanical ventilation.Les lésions induites par la ventilation mécanique (ventilator-induced lung injuries, VILI) correspondent à l’agression physico-mécanique et inflammatoire qui touche les poumons soumis à une ventilation mécanique, et seraient induites par des réglages inadéquats du respirateur. L’imagerie pulmonaire couplée tomographie par émission de positons (TEP)-scanner permet l’évaluation in vivo de ces processus physique et biologique, dès lors qu’un radiotraceur spécifique de la réponse inflammatoire est utilisé. L’hypothèse de notre travail est que l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195 comme radioligand spécifique des macrophages permet la quantification et la mise en relation des mécanismes d’agression physique et inflammatoire en rapport avec la ventilation mécanique appliquée à des poumons sains ou agressés, chez l’animal, et la translation de ces concepts à l’homme. Les principaux résultats de nos travaux ont montré que : 1- une ventilation à haut volume courant appliquée à des poumons sains chez l’animal est responsable d’une augmentation significative de l’inflammation pulmonaire quantifiée à l’aide de la standardized uptake value du radiotraceur [11C](R)-PK11195. Cette augmentation existait en relation avec une augmentation significative de l’étirement dynamique pulmonaire et de l’hyperinflation intracycle mesurées au scanner; 2- la quantification en TEP de la captation pulmonaire du [11C](R)-PK11195 au sein de poumons sains ou agressés par un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) expérimental était significativement améliorée par l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique à trois compartiments tissulaires, comparativement à un modèle à deux compartiments. De plus, la captation du radioligand semblait indépendante de la densité pulmonaire de la région dans laquelle elle était mesurée ; 3- le décubitus ventral induisait une diminution de la réponse inflammatoire pulmonaire, comparativement au décubitus dorsal au cours du SDRA expérimental ventilé de façon protectrice, en uniformisant l’aération pulmonaire, en réduisant ainsi le phénomène d’étirement (strain) dynamique quantifiées au scanner; 4- chez l’homme, le SDRA associé au COVID-19 présentait deux phénotypes distincts au scanner quantitatif, l’un comparable au SDRA non lié au COVID-19 (soit une perte d’aération associé à une chute de la compliance du système respiratoire), l’autre montrant un compartiment normalement aéré relativement augmenté en lien avec une compliance pulmonaire modérément altérée. En somme, nos travaux démontrent la performance au stade préclinique de l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195, quantification rendue plus performante par l’utilisation d’une modélisation pharmacocinétique multicompartimentale. De plus, l’utilisation de ce traceur a permis de détecter les modulations de la réponse inflammatoire en rapport avec l’administration de réglages ventilatoires délétères ou l’application de stratégie non ventilatoire comme le décubitus ventral. Nous montrons que cette réponse inflammatoire est associée à certains paramètres d’agression mécanique quantifiés au scanner comme l’hyperinflation intracycle ou le strain dynamique. L’étude clinique démontre la faisabilité et la pertinence de l’utilisation du scanner quantitatif en pratique clinique afin de détecter et quantifier l’impact de la ventilation mécanique sur le parenchyme. Il sera intéressant à l’avenir d’utiliser le scanner quantitatif pulmonaire afin de guider l’ajustement des réglages du ventilateur chez les patients en SDRA, ceci afin de limiter ou prévenir l’agression mécanique et inflammatoire inhérente à l’utilisation de la ventilation mécanique

Functional and quantitative imaging of ventilator-induced lung injuries in healthy and injured lungs

Les lésions induites par la ventilation mécanique (ventilator-induced lung injuries, VILI) correspondent à l’agression physico-mécanique et inflammatoire qui touche les poumons soumis à une ventilation mécanique, et seraient induites par des réglages inadéquats du respirateur. L’imagerie pulmonaire couplée tomographie par émission de positons (TEP)-scanner permet l’évaluation in vivo de ces processus physique et biologique, dès lors qu’un radiotraceur spécifique de la réponse inflammatoire est utilisé. L’hypothèse de notre travail est que l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195 comme radioligand spécifique des macrophages permet la quantification et la mise en relation des mécanismes d’agression physique et inflammatoire en rapport avec la ventilation mécanique appliquée à des poumons sains ou agressés, chez l’animal, et la translation de ces concepts à l’homme. Les principaux résultats de nos travaux ont montré que : 1- une ventilation à haut volume courant appliquée à des poumons sains chez l’animal est responsable d’une augmentation significative de l’inflammation pulmonaire quantifiée à l’aide de la standardized uptake value du radiotraceur [11C](R)-PK11195. Cette augmentation existait en relation avec une augmentation significative de l’étirement dynamique pulmonaire et de l’hyperinflation intracycle mesurées au scanner; 2- la quantification en TEP de la captation pulmonaire du [11C](R)-PK11195 au sein de poumons sains ou agressés par un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) expérimental était significativement améliorée par l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique à trois compartiments tissulaires, comparativement à un modèle à deux compartiments. De plus, la captation du radioligand semblait indépendante de la densité pulmonaire de la région dans laquelle elle était mesurée ; 3- le décubitus ventral induisait une diminution de la réponse inflammatoire pulmonaire, comparativement au décubitus dorsal au cours du SDRA expérimental ventilé de façon protectrice, en uniformisant l’aération pulmonaire, en réduisant ainsi le phénomène d’étirement (strain) dynamique quantifiées au scanner; 4- chez l’homme, le SDRA associé au COVID-19 présentait deux phénotypes distincts au scanner quantitatif, l’un comparable au SDRA non lié au COVID-19 (soit une perte d’aération associé à une chute de la compliance du système respiratoire), l’autre montrant un compartiment normalement aéré relativement augmenté en lien avec une compliance pulmonaire modérément altérée. En somme, nos travaux démontrent la performance au stade préclinique de l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195, quantification rendue plus performante par l’utilisation d’une modélisation pharmacocinétique multicompartimentale. De plus, l’utilisation de ce traceur a permis de détecter les modulations de la réponse inflammatoire en rapport avec l’administration de réglages ventilatoires délétères ou l’application de stratégie non ventilatoire comme le décubitus ventral. Nous montrons que cette réponse inflammatoire est associée à certains paramètres d’agression mécanique quantifiés au scanner comme l’hyperinflation intracycle ou le strain dynamique. L’étude clinique démontre la faisabilité et la pertinence de l’utilisation du scanner quantitatif en pratique clinique afin de détecter et quantifier l’impact de la ventilation mécanique sur le parenchyme. Il sera intéressant à l’avenir d’utiliser le scanner quantitatif pulmonaire afin de guider l’ajustement des réglages du ventilateur chez les patients en SDRA, ceci afin de limiter ou prévenir l’agression mécanique et inflammatoire inhérente à l’utilisation de la ventilation mécanique.Ventilator-induced lung injuries encompasses the physical and inflammatory damage that the lungs experience when mechanical ventilation is administered, especially in the case of inadequate settings. Lung imaging with coupled positron emission tomography/computerized tomodensitometry (PET/CT) allows the in vivo assessment of these physical and biological processes, if an inflammation-specific PET radiotracer is selected. Our hypothesis was that coupled PET/CT using [11C](R)-PK11195 to specifically quantify macrophage recruitment would allow the quantification of the inflammatory response in relation with the ventilatory interventions applied to animals with or without experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS). The assessment of the association of the inflammatory response with CT-measured parameters would the allow the translation of these concepts to the clinical setting. Our results show that: 1- the lung inflammatory response, as assessed by the lung standardized uptake value of [11C](R)-PK11195, as significantly increased in an experimental of high tidal volume VILI in animals with healthy lungs. Increased inflammation was associated with the intensity of dynamic strain and tidal hyperinflation measured in CT; 2- the PET quantification [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly improved by the use of a three-tissue compartment kinetic model, as compared to the conventional two-tissue compartment model. Of note, using this methodology, [11C](R)-PK11195 uptake quantification was made independent of the underlying lung density in the studied region; 3- [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly decreased in all lung regions of animals with experimental ARDS ventilated with protective ventilator settings in the prone position, as compared to animals in the supine position, in association with improved homogenization of regional lung aeration. Lung inflammation was independently associated with increased dynamic strain quantified in CT; 4- quantitative lung CT allowed the identification 2 specific CT phenotypes in individuals with COVID-19-associated ARDS, one comparable to non-COVID-19 ARDS (with decreased lung aeration and low respiratory system compliance) and the second showing a high proportion of normally aerated lung in line with low respiratory elastance. Our work shows the promising performance of [11C](R)-PK11195 to evaluate in vivo the inflammatory response to inadequate ventilatory settings. Its quantification in the lung was made more precise with the use of multi-tissue compartment kinetic models. Our results show that the inflammatory response is modulated by regional variations in the intensity of several mechanical injurious mechanisms, such as dynamic strain or tidal hyperinflation. Finally the clinical study demonstrates the potential of quantitative CT to guide ventilator settings adjustments, aiming to prevent or limit mechanical and biological injuries induced by mechanical ventilation