Mitochondrial Genetic Determinants of Peripheral Blood Transcriptomics, DNA Methylation and Blood Pressure

Ihmisen mitokondrio-DNA (mtDNA) on rengasmainen, n. 16 500 emäsparin mittainen 37:ää eri geeniä koodaava molekyyli. Kolmetoista näistä geeneistä muodostaa osia oksidatiivisen fosforylaation entsyymikomplekseihin, joiden avulla soluille tuotetaan kemiallista energiaa adenosiinitrifosfaatin muodossa. Suurin osa mitokondriossa vaikuttavista proteiineista on kuitenkin tuman DNA:n koodaamia. Jotta solujen toiminta sopeutuu asianmukaisesti alati muuttuviin olosuhteisiin, näiden kahden genomin välinen kahdensuuntainen vuorovaikutus saa aikaan muutoksia DNA:n metylaatiossa ja geenien ilmentymisessä. Myös mtDNA:n geneettisellä muuntelulla on osoitettu olevan oma vaikutuksensa näihin muutoksiin, mutta väestötasolla vaikutukset eivät kuitenkaan ole täysin tunnettuja. Mitokondrioiden keskeinen rooli elimistön aineenvaihdunnassa korostaa niiden mahdollista myötävaikutusta metabolisten häiriöiden kehittymisessä. MtDNA:n maternaalinen periytyminen on myös johtanut hypoteesiin, jonka mukaan mtDNA:n muuntelulla saattaa olla sukupuolen mukaan määräytyviä vaikutuksia. Tämän työn tavoitteena oli tarkastella mtDNA:n yhden emäksen polymorfismien (mtSNP) assosiaatioita kokoverestä mitattuun genomin laajuiseen geenien ilmentyiseen ja DNA:n metylaatioon. Lisäksi tavoitteena oli selvittää, vaikuttaako sukupuoli tai prediabetes, tyypin 2 diabeteksen esiaste, osaltaan näihin assosiaatioihin. Lisäksi tutkittiin mtDNA:n muuntelun yhteyttä verenpaineeseen. Osatyössä I käytettiin Lasten sepelvaltimotaudin riskitekijät (LASERI) -aineistosta (n = 955) mitattua transkriptiodataa sekä rinnakkaissekvensoinnin avulla määritettyjä mtDNA-variantteja. Osatyössä II mtSNP:iden ja DNA:n metylaatiotasojen välisiä assosiaatioita selvitettiin ensin LASERI-aineistossa (n = 926), minkä jälkeen löydöksiä pyrittiin toistamaan Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) -kohortissa (n = 2317). Osatyössä III tutkittiin mtSNP:iden yhteyttä verenpaineeseen LASERI- (n = 1150) ja Finnish Cardiovascular Study (FINCAVAS) -aineistoissa (n = 3112) meta-analyysin keinoin. MtSNP:t määritettiin LURIC- ja FINCAVAS-aineistoissa DNA-mikrosiruja käyttämällä. Sukupuolen (I–III) ja prediabeteksen (I ja II) vaikutusta tutkittiin analysoimalla erikseen miehet ja naiset sekä prediabeetikot ja normoglykeemiset henkilöt ja vertailemalla assosiaatioiden efektikokoja ryhmien välillä. Osatyössä I havaitiin yhteensä 53 merkitsevää assosiaatiota mtSNP:iden ja transkriptien välillä, koostuen seitsemästä eri geenistä ja 31 variantista. Eräät assosiaatiot oli jo aiemmin havaittu muissa tutkimuksissa, ja tässä työssä ne kyettiin replikoimaan. Ehdollistamisanalyysin jälkeen kahdeksan löydöstä säilyi merkitsevänä. Lisäksi viiden geenin ekpressiotasoissa oli eroja haploryhmien välillä. Prediabetes vaikutti yhden mtSNP:n ja geenitranskriptin väliseen yhteyteen, mutta sukupuolella ei ollut merkitsevää vaikutusta. Osatyössä II LASERI-aineistossa havaittiin aluksi lukuisia assosiaatiosignaaleja mtDNA-variaation ja metylaation välillä, joista 19 mtSNP- ja neljä haploryhmäsignaalia replikoitui LURIC-aineistossa ja säilyi lisäksi meta-analyysissä merkitsevänä koko epigenomin tasolla. Kaksi tunnistetuista metylaatiokohdista oli yhteydessä geeniekspressioon LASERI-aineistossa. Samassa aineistossa havaittiin myös useita assosiaatioita, joihin sukupuolella tai prediabeteksellä oli merkitsevä vaikutus, mutta nämä tulokset eivät toistuneet LURIC-aineistossa. Osatyössä III ei havaittu viitteitä siitä, että mtDNA:n variaatiolla olisi merkitsevää yhteyttä verenpaineeseen tai että sukupuolikaan vaikuttaisi näihin assosiaatiosignaaleihin. Tässä työssä sekä osoitetaan uusia että replikoidaan jo aiemmissa tutkimuksissa julkaistuja mtDNA:n variaation ja geeniekspression välisiä assosiaatiosignaaleja, ja DNA:n metylaation ja mtDNA-variaation välisiä yhteyksiä tutkitaan ensimmäistä kertaa väestötason kohorteissa. Osa tunnistetuista geenitranskripteistä ja metylaatiokohdista voidaan yhdistää mitokondrioissa tapahtuviin prosesseihin, ja tulokset voivatkin edustaa tuman ja mitokondrioiden välistä, solutason homeostaasin ylläpitämiseksi tapahtuvaa signalointia. Assosiaatiosignaalit geeniekspression ja metylaation välillä eivät kuitenkaan vastanneet toisiaan. Tämä tarkoittaa, että mikäli mtDNA- variaation ja geeniekspression välillä on kausaalinen yhteys, säätelymekanismit eivät ole metylaatiovälitteisiä. Useat aiemmatkin tutkimukset ovat viitanneet siihen, ettei mtDNA:n variaatiolla näytä olevan merkittävää vaikutusta verenpaineeseen. Vakuuttavaa osoitusta sukupuolen tai prediabeteksen vaikutuksesta edellä mainittuihin assosiaatiosignaaleihin ei havaittu.Human mitochondrial DNA (mtDNA) is a ∼16.5 kb circular molecule encoding 37 genes, including 13 protein subunits of the oxidative phosphorylation complexes responsible for producing the majority of adenosine triphosphate that cells use for chemical energy. The vast majority of the mitochondria-destined proteins, however, are encoded by nuclear DNA, and in order to adapt to the ever-changing cellular milieu, these two genetic compartments maintain a bi-directional regulation, leading to alterations in DNA methylation (DNAm) and gene expression. Genetic variation in the mtDNA is also capable of affecting DNAm and gene expression, but the effects in natural populations are not completely known. As mitochondria lie at an interface between the bioenergetic processes of the human body, they are potent mediators of common metabolic disorders. The maternal inheritance of mtDNA has also created a hypothesis that mtDNA variation may have sex-specific effects on specific traits. The aims of this study were to examine the associations of mtDNA single-nucleotide polymorphisms (mtSNPs) with genome-wide peripheral blood transcriptome and DNA methylation profiles and to investigate whether these associations show sexual dimorphism or are affected by the onset of prediabetes, a condition preceding type 2 diabetes mellitus. The mitochondrial genetic determinants of blood pressure were also examined. In study I, genome-wide peripheral blood transcript data and mtSNPs obtained by next-generation sequencing from a population-based Young Finns Study (YFS) cohort (n = 955) were used. In study II, a discovery association study on nuclear DNAm was performed in the YFS population (n = 926), and replication was sought in the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study (n = 2, 317). In study III, mitochondrial genetic associations with blood pressure were studied in the YFS (n = 1, 150) and in the Finnish Cardiovascular Study (FINCAVAS; n = 3, 112) by a meta-analysis. In the LURIC and FINCAVAS populations, mtSNPs were obtained with microarrays. The sexual dimorphism was examined by applying the analyses separately to males and females and testing for significant differences in the effect size (I–III). The prediabetes-specific effects were investigated similarly by performing the analyses separately to individuals with prediabetes and normoglycaemia (I–II). Study I identified 53 associations between mtSNPs and gene transcripts, corresponding to 7 genes and 31 variants. Some associations were also replications of previously reported results. Eight associations remained significant after conditional analysis. In addition, five genes showed differential expression between haplogroups. One association demonstrated prediabetes-specific effects, while no evidence for sex- specific effects on gene expression was observed. In study II, numerous methylation quantitative trait mtDNA loci were observed in the discovery phase. Of these, 19 variant-based and four haplogroup-based associations were replicated and reached epigenome-wide significance when the results were combined in a meta-analysis. Two differentially methylated sites associated with gene transcripts in the YFS. Discovery analysis also showed that several associations had sex- or prediabetes-specific effects, but none of them were replicated in the LURIC population. Study III did not identify any variants associated with blood pressure levels nor any evidence of sexual dimorphism. These results both reveal new and replicate previously reported genetic associations with peripheral blood transcriptomics. For the first time on a cohort level, mitochondrial genetic determinants of DNAm are presented. Some of the transcripts and CpG sites may be linked to the biological processes taking place in mitochondria, which suggests that the associations represent the mitochondrial–nuclear communication in order to maintain cellular homeostasis. The variant associations with transcriptomics and DNAm did not correspond to each other, which indicates that, if there is a causal relationship between mtDNA variation and peripheral blood transcriptomics, the regulatory mechanisms are not mediated by changes in DNAm. As suggested by several previous studies, mtDNA variation does not seem to have a significant role in the regulation of blood pressure. Finally, no convincing evidence was found of sex- and prediabetes-specific effects of mtDNA variation

Painolastiveden käsittely risteilylaivoissa

Työssä tutkittiin mikä nykyisistä painolastiveden käsittelylaitteistoista on sopivin risteilylaivaan

Modelling of Recycled Fibre Pulp Disperser

Kierrätyskuitujen dispergoinnissa painomuste, tahmot ja muut epäpuhtaudet pyritään pilkkomaan pienemmiksi sekä irrottamaan kuiduista, jotta ne voidaan poistaa kuitumassasta prosessin myöhemmässä vaiheessa. Diplomityön tarkoituksena on kehittää olemassa olevan korkeasakeusjauhimen laskentamallin pohjalta dispergointiprosessin simulointiohjelma, jolla pystytään ennustamaan eri terägeometrioiden ja ajoparametrien vaikutus prosessin tehonkulutukseen ja tuotteen laatuun. Malli on ensimmäinen julkaistu yritys simuloida dispergaattorin toimintaa. Työssä tehdään aluksi katsaus aiempiin, lähinnä kokeellisiin dispergointitutkimuksiin sekä puukuitususpension yleisiin ominaisuuksiin. Laskentamallissa virtaus-, paine- ja lämpötilakentät ratkaistaan käsittelemällä virtaus yksiulotteisena kaksifaasivirtauksena. Mallinnus on ajasta riippumatonta ja hyödyntää kirjallisuudessa esitettyjä valmiita tuloksia eri virtaustapauksille. Mallin tuottamat tulokset verifioidaan vertailemalla simuloitua kokonaistehonkulutusta todellisesta prosessista tehtyihin mittauksiin, ja tulokset vastaavat toisiaan kohtuullisella tarkkuudella. Laskentamallin ennustama energian jakautuminen eri mekanismien kesken selittää osaksi todellisessa prosessissa dispergoidusta massasta mitattuja freeness-pudotuksia sekä epäpuhtauksien kokojakaumia ja määriä, mutta tulokset ovat myös osittain ristiriidassa mittausten kanssa. Terägeometrian ja virtaustilanteen vaikutukset kuitujen muokkautumiseen ja epäpuhtauksien pilkkoutumiseen ovat osittain tuntemattomia, mikä estää selvästi erilaisilla terägeometrioilla simuloitujen tulosten luotettavan vertailun. Mallin kehittämiseksi terävälin kuitujen muokkautumisen tarkempia mekanismeja tulee tutkia numeerisen virtauslaskennan avulla. Toinen epävarmuustekijä on sakean kuitususpension materiaalimalli, jonka tarkempi selvittäminen on oleellista laskentamallin luotettavuuden parantamiseksi

Työkyvyttömyyden kehitys ja eläkkeiden rahoitus

Artikkelissa tarkastellaan työkyvyttömyyseläkkeelle siirtymisessä tapahtuneita muutoksia kuluneen 20 vuoden aikana ja pohditaan, mihin suuntaan työkyvyttömyyseläkeriski voisi kehittyä jatkossa. Sen jälkeen arvioidaan työkyvyttömyyseläkeriskin tulevan kehityksen vaikutusta eläkejärjestelmään ja julkiseen talouteen vuoteen 2050 asti käyttäen kolmea vaihtoehtoista skenaariota työkyvyttömyyden kehityksestä. Työkyvyttömyysriskin muutokset vaikuttavat työllisten määrän kautta bruttokansantuotteeseen, julkiseen talouteen, verokertymään ja työeläkejärjestelmän rahoitukseen. Lisäksi työkyvyttömyysriskejä ehkäisemällä voidaan vaikuttaa vähentämällä yksilötasolla työkyvyttömyyden inhimillisiä kustannuksia. Työikäisen väestön pienentyessä työkykyä edistävien ja työkyvyttömyyttä ehkäisevien toimien merkitys korostuu yhä enemmän. Artikkeli on julkaistu Akava Worksin artikkelisarjassa

Lohen vaelluspoikasten alasvaellus rakennetussa ja luonnontilaisessa joessa : Vertailututkimus Kemi-Ounasjoessa ja Tornion-Muonionjoessa

Lohen luonnonkierron käynnistämisen perusedellytyksiä ovat kahteen suuntaan toimivat vaellusyhteydet; vaelluspoikasten on selviydyttävä kotijoistaan niiden mereisille kasvualueille ja toisaalta kutuvalmiiden kalojen takaisin jokien lisääntymisalueille. Rakennetuissa joissa kalojen kaksisuuntaisissa vaellusyhteyksissä on tavallisesti huomattavia ongelmia. Suomessa vähälle huomiolle on jäänyt erityisesti vaelluspoikasten alasvaellusongelmat ja niiden ratkaisumahdollisuudet. Luonnonvarakeskus on kuitenkin viime vuosina käynnistänyt laajoja alasvaellustkimuksia useilla rakennetuilla joilla, tavoitteena niin ongelmien tunnistaminen kuin potentiaalisten ratkaisumallien kehittäminen. Tämän tutkimuksen päätavoitteena oli selvittää lohen vaelluspoikasten alasvaellusongelmia vesivoimantuotantoon rakennetulla Kemi-Ounasjoella sekä suhteuttaa näiden ongelmien laajuus ja esiintyminen luonnontilaisen vertailujoen (Tornio Muoniojoki) tuloksiin. Tutkimus toteutettiin radiotelemetriatekniikalla samanaikaisesti ja samoilla koeasetelmilla molemmissa joissa. Tulokset osoittivat selvästi rakennetun joen ja rakennetun jokiosuuden suuren merkityksen smolttien alasvaelluskuolleisuudelle. Vaelluspoikasten selviytyminen oli rakennetulla joella 6-7 kertaa heikompaa kuin luonnontilaisella joella. Rakennetun joen luonnontilaisella osuudella (Ounasjoki) selviytyminen sitä vastoin oli samaa tasoa kuin luonnontilaisella vertailujoella. Rakennetulla jokiosuudella (Kemijoki) vaellus pysähtyi pääosin toiselle tai kolmannelle voimalaitokselle saavuttaessa. Poikasten vaellusnopeus oli rakennetulla jokiosuudella huomattavasti hitaampi kuin luonnontilaisella jokiosuudella tai luonnontilaisella joella. Vaikka tässä tutkimuksessa ei saatu suoria havaintoja vaelluspoikaskuolleisuuden syistä, johtuu korkea kuolleisuus todennäköisesti voimakkaasta predaatiosta. Vaelluspoikasten hidas vaellusvauhti patoaltailla ja pysähtyminen patojen yläpuolelle lisää poikasten saaliiksi jäämisen riskiä. Lohen vaelluspoikasten huomattavan korkea alasvaelluskuolleisuus rakennetulla Kemijoella on merkittävä ongelma vesistön vaelluskalakantojen elvyttämispyrkimyksille. Kemijoen ja muiden voimakkaasti rakennettujen jokien lohikalakantojen kestävä elvyttäminen edellyttääkin alasvaelluskuolleisuuden huomattavaa vähentämistä kaikin mahdollisin keinoin. Alasvaelluksen turvaamiseksi on maailmalla kehitetty useita erilaisia alasvaellusrakenteita, joiden tarkoitus on ohjata kalat nopeasti turvalliselle alasvaellusreitille. Erilaisissa ja vaihtelevissa olosuhteissa hyvin toimivien alasvaellusratkaisujen kehittäminen on kuitenkin osoittautunut haastavaksi, ongelmien korostuessa isoilla, Kemijoen kaltaisilla joilla. Vaihtoehtoisesti vaelluspoikasia voidaan ottaa kiinni (esim. rysäpyynti) ja kuljettaa voimalaitospatojen ohi jokisuulle, mikä voi olla potentiaalinen ratkaisu useiden voimalaitospatojen joissa, mahdollisesti myös Kemijoella.201

Kalan elintarvikejalostuksen sivutuotevirtojen jalostaminen kalaöljyksi

Tässä työssä selvitettiin mahdollisuuksia hyödyntää kalanjalostusteollisuuden elintarvikelaatuisia sivutuotevirtoja kalaöljyn tuotannossa, öljyn markkinoita ja arvioitiin toiminnan kannattavuutta. Maailmalla tuotetaan kalaöljyä noin miljoonaa tonnia vuodessa. Valtaosa kalaöljystä on peräisin valtameristä pyydetyistä kaloista ja määrästä noin neljännes saadaan elintarvikekäyttöön menevien kalojen sivutuotevirroista. Kalaöljystä eristettyjen EPA- ja DHA-rasvahappojen kokonaismäärän arvioidaan olevan 200 tuhatta tonnia. Nykyisin kalanviljely käyttää kolme neljäsosaa ja ihmiset yhden neljäsosan tuotetusta kalaöljystä. Kalaöljymarkkinoiden suurin ja kasvava markkinasegmentti on terveystuotteet: ravintolisät ja terveysvaikutteiset elintarvikkeet. Lisäksi kalaöljyä käytetään lääkkeiden sekä imeväisikäisten ravinnon ja lemmikkieläinten rehun valmistamiseen. Suomen kalaöljypohjaisia ravintolisämarkkinoita on vaikea arvioida, sillä kattavia myyntilukuja ei tilastoida. Markkinoilla on lukuisia kalaöljypohjaisia ravintolisätuotteita ja niiden sisältämän öljyn laadussa (EPA + DHA-pitoisuus) ja öljyn vähittäismyyntihinnassa (€/kg) on paljon vaihtelua. Suomen kalanjalostusteollisuuden jalostama kalamäärä oli vuonna 2015 73 miljoonaa kiloa, josta kasvatetun kalan osuus oli 54 miljoonaa kiloa. Kasvatetun kirjolohen ja lohen jalostustoiminnasta muodostui elintarvikekelpoisia sivutuotteita (selkäruodot, pää ja vatsalieve) noin 11 miljoonaa kiloa. Tässä työssä tutkittiin eri prosessiolosuhteiden vaikutusta sivutuotevirroista saatavan öljyn määrään ja laatuun. Kokeissa testattiin uuttolämpötilan, uuttoajan ja lisätyn entsyymin määrän ja laadun vaikutuksia öljysaantoon. Lähtömateriaalina käytettiin kalanjalostuslaitokselta saatuja lohen ja kirjolohen sivutuotteita ja uutot tehtiin laboratotio- ja pilottimittakaavassa. Vatsaliepeiden öljypitoisuus oli tutkituista sivutuotteista korkein (45–50 %) eikä sivutuotteiden välillä ollut eroja EPA ja DHA pitoisuuksissa. Tämän vuoksi jatkotyöt tehtiin vatsaliepeillä. Prosessiolosuhteet eivät vaikuttaneet kalaöljyn rasvahappokoostumukseen, joten periaatteessa kaikki testatut entsyymit soveltuvat kalaöljyn tuottamiseen, koska niillä saadaan vähintään 75 % öljysaanto 60 minuutissa alhaisella entsyymikonsentraatiolla (0,05 %) käyttäen matalia lämpötiloja (50–55 °C). Näissä prosessiolosuhteissa tuotettu kalaöljy on myös korkealaatuista (alhaiset PL- ja AL-arvot) entsyymin inaktivoinnista huolimatta. Koska inaktivointi alentaa eristetyn öljyn laatua hieman, niin kalaöljyn laadun optimoinniksi öljy kannattaisi eristää hydrolysaatista ennen entsyymin inaktivointia. Lohen ja kirjolohen vatsaliepeet sisältävät runsaasti (45–50 %) rasvaa soveltuen siten erittäin hyvin kalaöljyn raaka-aineeksi. Tehdyissä pilotointikokeissa öljyn saanto oli 75–80 %. Saantoa on mahdollista parantaa menetelmien optimoinnilla. Tuore kalaöljy oli laadultaan erinomaista täyttäen ihmiskäyttöön tarkoitetun korkealaatuisen kalaöljyn kriteerit. Myös öljynerotusprosessin sivutuotteena syntyvät vesifaasi ja sakka ovat potentiaalisia lisäarvotuotteita. Vaikka pelkkään kuumennuskäsittelyyn perustuvalla öljyn eristysmenetelmällä on mahdollista tuottaa korkealaatuista kalaöljyä ihmiskäyttöön, niin entsymaattiseen hydrolyysiin perustuva menetelmällä on enemmän kaupallista potentiaalia, koska sen avulla on mahdollista tuottaa bioaktiivisia peptidejä. Mahdollisissa jatkohankkeissa tulisi pyrkiä optimoimaan eristysmenetelmiä paremman öljysaannon lisäksi myös vesifaasin/sakan sisältämien bioaktiivisten ominaisuuksien suhteen. Öljysaantoa on mahdollista kasvattaa myös ottamalla talteen myös vesifaasin sisältämä öljy esimerkiksi keraamisten kalvosuodattimien avulla. Suomessa syntyy vuosittain noin 13,7 mijoonaa kiloa kirjolohi- ja lohijalostusteollisuuden sivuvirtaa, josta 2,1 miljoonaa kiloa on vatsaliepeitä. Jo 1 miljoonasta kilosta vatsaliepeitä voidaan eristää 360–400 tonnia kalaöljyä, joka puolestaan sisältää 25–28 tonnia EPA- ja DHA-rasvahappoja.201

Discovery of mitochondrial DNA variants associated with genome-wide blood cell gene expression : a population-based mtDNA sequencing study

The effect of mitochondrial DNA (mtDNA) variation on peripheral blood transcriptomics in health and disease is not fully known. Sex-specific mitochondrially controlled gene expression patterns have been shown in Drosophila melanogaster but in humans, evidence is lacking. Functional variation in mtDNA may also have a role in the development of type 2 diabetes and its precursor state, i. e. prediabetes. We examined the associations between mitochondrial single-nucleotide polymorphisms (mtSNPs) and peripheral blood transcriptomics with a focus on sex-and prediabetes-specific effects. The genome-wide blood cell expression data of 19 637 probes, 199 deep-sequenced mtSNPs and nine haplogroups of 955 individuals from a population-based Young Finns Study cohort were used. Significant associations were identified with linear regression and analysis of covariance. The effects of sex and prediabetes on the associations between gene expression and mtSNPs were studied using random-effect meta-analysis. Our analysis identified 53 significant expression probe-mtSNP associations after Bonferroni correction, involving 7 genes and 31 mtSNPs. Eight probe-mtSNP signals remained independent after conditional analysis. In addition, five genes showed differential expression between haplogroups. The meta-analysis did not show any significant differences in linear model effect sizes between males and females but identified the association between the OASL gene and mtSNP C16294T to show prediabetes-specific effects. This study pinpoints new independent mtSNPs associated with peripheral blood transcriptomics and replicates six previously reported associations, providing further evidence of the mitochondrial genetic control of blood cell gene expression. In addition, we present evidence that prediabetes might lead to perturbations in mitochondrial control

Effects of dexmedetomidine, propofol, sevoflurane and S-ketamine on the human metabolome A randomised trial using nuclear magnetic resonance spectroscopy

BACKGROUND Pharmacometabolomics uses large-scale data capturing methods to uncover drug-induced shifts in the metabolic profile. The specific effects of anaesthetics on the human metabolome are largely unknown. OBJECTIVE We aimed to discover whether exposure to routinely used anaesthetics have an acute effect on the human metabolic profile. DESIGN Randomised, open-label, controlled, parallel group, phase IV clinical drug trial. SETTING The study was conducted at Turku PET Centre, University of Turku, Finland, 2016 to 2017. PARTICIPANTS One hundred and sixty healthy male volunteers were recruited. The metabolomic data of 159 were evaluable. INTERVENTIONS Volunteers were randomised to receive a 1-h exposure to equipotent doses (EC50 for verbal command) of dexmedetomidine (1.5 ng ml(-1); n = 40), propofol (1.7 mu g ml(-1); n = 40), sevoflurane (0.9% end-tidal; n = 39), S-ketamine (0.75 mu g ml(-1); n = 20) or placebo (n = 20). MAIN OUTCOME MEASURES Metabolite subgroups of apolipoproteins and lipoproteins, cholesterol, glycerides and phospholipids, fatty acids, glycolysis, amino acids, ketone bodies, creatinine and albumin and the inflammatory marker GlycA, were analysed with nuclear magnetic resonance spectroscopy from arterial blood samples collected at baseline, after anaesthetic administration and 70 min post-anaesthesia. RESULTS All metabolite subgroups were affected. Statistically significant changes vs. placebo were observed in 11.0, 41.3, 0.65 and 3.9% of the 155 analytes in the dexmedetomidine, propofol, sevoflurane and S-ketamine groups, respectively. Dexmedetomidine increased glucose, decreased ketone bodies and affected lipoproteins and apolipoproteins. Propofol altered lipoproteins, fatty acids, glycerides and phospholipids and slightly increased inflammatory marker glycoprotein acetylation. Sevoflurane was relatively inert. S-ketamine increased glucose and lactate, whereasbranched chain amino acids and tyrosine decreased. CONCLUSION A 1-h exposure to moderate doses of routinely used anaesthetics led to significant and characteristic alterations in the metabolic profile. Dexmedetomidine-induced alterations mirror a2-adrenoceptor agonism. Propofol emulsion altered the lipid profile. The inertness of sevoflurane might prove useful in vulnerable patients. S-ketamine induced amino acid alterations might be linked to its suggested antidepressive properties.Peer reviewe