Biologische Optimierung von Dosisverteilungen mit der direkten Monte Carlo Optimierungsmethode (DMCO) und deren Verifikation

Erkenntnisse über die biologischen Eigenschaften von Tumoren und Geweben gewinnen zunehmend an Bedeutung in der Bestrahlungsplanung. Strahlenbiologische Modelle wie die von Niemierko entwickelte gEUD (generalized equivalent uniform dose) werden immer häufiger bei der Optimierung von Dosisverteilungen eingesetzt. Moderne funktionelle Bildgebungsverfahren wie PET (Positronenemissionstomographie), SPECT Einzelphotonenemissionstomographie), fMRI (funktionelle Kernspintomographie) oder MRS (Kernspinspektroskopie) bieten die Möglichkeit zur dreidimensionalen Darstellung der Tumorbiologie. Integriert man diese Informationen aus der biologischen Bildgebung in die Therapieplanung im Sinne von Dosepainting by Numbers, so ergeben sich heterogene Dosisvorgaben. Solch eine voxelbasierte Planung stellt eine neue Herausforderung an ein Planungssystem dar. Mit IKO (Inverse Kernel Optimierung) und dessen Weiterentwicklung DMCO (direct Monte Carlo optimization) stehen am Universitätsklinikum Regensburg zwei Systeme zur Verfügung, die in der Lage sind, solche Dosisverteilungen zu optimieren. In dieser Arbeit wird DMCO bezüglich Planqualität und Rechenzeiten mit IKO verglichen. Die Anzahl von Aperturen pro Einstrahlrichtung muss bei DMCO vor einer Optimierung festgelegt werden. Da die Behandlungsdauer mit der Segmentzahl ansteigt, wird untersucht, inwieweit sich eine Verringerung der Segmentzahl auf die Qualität der Bestrahlungspläne auswirkt. DMCO basiert auf dem Konzept von inversen Kerneln, welche mittels einer Monte Carlo Simulation berechnet werden. Diese Kernel können, bei der Anwendung neuer Bestrahlungstechniken wie Quasi–IMAT, sehr hohe Dateigrößen erreichen, was zu langen Optimierungszeiten führt. Dies kann, wenn die Kernelgröße den zur Verfügung stehenden Arbeitsspeicher übersteigt, sogar zur Folge haben, dass eine Planung nicht mehr durchführbar ist. Daher soll getestet werden, ob sich durch eine Vergröberung der Dosismatrix eine Verbesserung der Performance von DMCO erreichen lässt, ohne dass dabei die Planqualität verschlechtert wird. Als Optimierungsalgorithmus wird bei DMCO Simulated Annealing verwendet. Da es sich dabei um ein stochastisches Verfahren handelt, wird die Konsistenz der Planqualität untersucht, indem 100 Optimierungsläufe unter gleichen Bedingungen durchgeführt werden. Eine Möglichkeit zur biologischen Optimierung bietet die Verwendung von biologischen Zielfunktionen. Eine gEUD–basierte Zielfunktion wird in DMCO implementiert und an einem Prostatafall untersucht. In einer Pseudo–Pareto Studie wird der gEUD Parameter a im Zielvolumen variiert. Dabei soll herausgefunden werden, welcher Wert von a sich am besten für eine Optimierung eignet. Ein Vergleich der Planqualität anhand physikalischer und biologischer Kriterien erfolgt sowohl mit einem physikalisch optimierten Plan, als auch mit einem Plan, welcher mittels einer Hybridfunktion optimiert worden ist. Die Hybridfunktion verwendet das gEUD–Konzept lediglich für die Risikoorgane und begrenzt die Dosis im Zielvolumen mittels Dosis–basierten Randbedingungen. Mit Dosepainting by Numbers (DPBN) wird eine biologisch adaptierte Bestrahlungsplanungsmethode angewandt, die auf funktioneller Bildgebung beruht. Ausgangspunkt für diese Untersuchung bildet eine 18F–Cholin PET Aufnahme eines Prostatakarzinoms. Bereiche, in denen sich 18F–Cholin anreichert, werden als Bereiche mit hoher Zellteilungsrate interpretiert. Aus dem PET–Signal wird eine dreidimensionale voxelweise Dosisvorgabe abgeleitet. Zunächst wird die Dosis linear in Abhängigkeit von der Traceranreicherung von 70 Gy bis 90 Gy eskaliert und die resultierende Dosisverteilung mittels Dosisdifferenzhistogrammen ausgewertet. In einer weiteren Studie wird die obere Grenze der Dosisverschreibung zwischen 70 Gy und 110 Gy variiert. Darüberhinaus wird ein Modell von Y. Yang und L. Xing zur Optimierung der Tumorkontrollwahrscheinlichkeit verwendet. Dafür erfolgt eine Abbildung des PET–Signals auf die strahlenbiologischen Parameter des Linearquadratischen Modells, die nach dem Modell von Yang und Xing zu einem nichtlinearen Zusammenhang von Traceranreicherung und vorgegebener Dosis führt. Da eine Bestrahlungsplanung im Sinne von Dosepainting by Numbers eine heterogene Dosisverteilung im Zielvolumen zur Folge hat, ist eine präzise Verifikation erforderlich. Ein Dosimetrieverfahren mit einem Gafchromic Film, welcher sich vor allem durch seine einfache Handhabung auszeichnet, wird zur Verifikation des DPBN–Plans verwendet

Inhibition einer bereits initiierten Handlung bei Patienten mit einer Zwangsstörung:Eine Untersuchung mit dem Stopp-Signal-Paradigma

In der vorliegenden Arbeit wurde geprüft, ob Patienten mit einer Zwangsstörung Defizite bei der Inhibition motorischer Reaktionen aufweisen. Anhand zweier Varianten der Stopp-Signal-Aufgabe (SSRT) wurden 31 Patienten mit 31 Kontrollpersonen ohne Diagnose einer psychischen Störung verglichen. Bei Verwendung einfacher, geometrischer Figuren als Reaktionszeitsignal fand sich keine Evidenz für ein inhibitorisches Defizit der Patientengruppe. Bei Verwendung von Wörtern mit neutraler und mit negativer emotionaler Valenz reagierten Kontrollpersonen unterschiedlich schnell auf die Stoppsignale, nicht jedoch die Patienten. Die Ergebnisse unterstützen das Konzept von Defiziten der Inhibition, die möglicherweise einigen der Symptome der Zwangsstörung zugrunde liegen. Die Zwangsstörung könnte als eine Störung der Handlungssteuerung mit Auffälligkeiten insbesondere in fronto-striatalen Regelkreisen konzipiert werden. The aim of this study was to explore possible deficits regarding the inhibition of motor responses in patients suffering from obsessive-compulsive disorder. 31 Patients were compared to 31 healthy controls using two different versions of the stop-signal task (SSRT). With geometrical figures as stimuli in the primary task, no differences between groups were found. When words with either negative or neutral emotional connotations were used as stimuli, differential effects on the SSRT were obtained for the controls but not for the patients. The results may be seen as supporting the notion of a deficit in behavioral inhibition, which might underlie some of the symptoms of OCD as part of a disorder of executive functioning with abnormalities in fronto-striatal circuits

Luteolin triggers global changes in the microglial transcriptome leading to a unique anti-inflammatory and neuroprotective phenotype

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Luteolin, a plant derived flavonoid, exerts a variety of pharmacological activities and anti-oxidant properties associated with its capacity to scavenge oxygen and nitrogen species. Luteolin also shows potent anti-inflammatory activities by inhibiting nuclear factor kappa B (NFkB) signaling in immune cells. To better understand the immuno-modulatory effects of this important flavonoid, we performed a genome-wide expression analysis in pro-inflammatory challenged microglia treated with luteolin and conducted a phenotypic and functional characterization.</p> <p>Methods</p> <p>Resting and LPS-activated BV-2 microglia were treated with luteolin in various concentrations and mRNA levels of pro-inflammatory markers were determined. DNA microarray experiments and bioinformatic data mining were performed to capture global transcriptomic changes following luteolin stimulation of microglia. Extensive qRT-PCR analyses were carried out for an independent confirmation of newly identified luteolin-regulated transcripts. The activation state of luteolin-treated microglia was assessed by morphological characterization. Microglia-mediated neurotoxicity was assessed by quantifying secreted nitric oxide levels and apoptosis of 661W photoreceptors cultured in microglia-conditioned medium.</p> <p>Results</p> <p>Luteolin dose-dependently suppressed pro-inflammatory marker expression in LPS-activated microglia and triggered global changes in the microglial transcriptome with more than 50 differentially expressed transcripts. Pro-inflammatory and pro-apoptotic gene expression was effectively blocked by luteolin. In contrast, mRNA levels of genes related to anti-oxidant metabolism, phagocytic uptake, ramification, and chemotaxis were significantly induced. Luteolin treatment had a major effect on microglial morphology leading to ramification of formerly amoeboid cells associated with the formation of long filopodia. When co-incubated with luteolin, LPS-activated microglia showed strongly reduced NO secretion and significantly decreased neurotoxicity on 661W photoreceptor cultures.</p> <p>Conclusions</p> <p>Our findings confirm the inhibitory effects of luteolin on pro-inflammatory cytokine expression in microglia. Moreover, our transcriptomic data suggest that this flavonoid is a potent modulator of microglial activation and affects several signaling pathways leading to a unique phenotype with anti-inflammatory, anti-oxidative, and neuroprotective characteristics. With the identification of several novel luteolin-regulated genes, our findings provide a molecular basis to understand the versatile effects of luteolin on microglial homeostasis. The data also suggest that luteolin could be a promising candidate to develop immuno-modulatory and neuroprotective therapies for the treatment of neurodegenerative disorders.</p

Triple P (Positive Parenting Program): theoretischer und empirischer Hintergrund und erste Erfahrungen im deutschsprachigen Raum

'Dieser Artikel stellt die theoretischen, empirischen und klinischen Grundlagen eines mehrstufigen erziehungs- und familienunterstützenden Präventionsprogramms (Triple P: Positive Pa-renting Program) dar, welches die Förderung elterlicher Erziehungskompetenzen und die Reduktion von Verhaltensproblemen und emotionalen Störungen bei Kindern und Jugendlichen zum Ziel hat. Der Beitrag stellt die einzelnen Interventionsmethoden, Trainingselemente, Formen von Triple P und dessen Neuerungen sowie insbesondere die Verbreitung und Implementierung des Elterngruppenprogramms in Deutschland und der Schweiz dar. Die empirischen Belege zur Wirksamkeit des Programms aus Australien sowie aus dem deutschsprachigen Raum werden resümiert und Schlussfolgerungen für die Untersuchung der weiteren Verbreitung des Programms dargestellt.' (Autorenreferat)'This article reviews the theoretical and empirical background of Triple P (Positive Parenting Program). The aims of this prevention program as well as the different techniques that are used in order to help parents to improve their educational skills are presented. One main focus of this article is to draw the development of Triple P, its features and specifically its implementation in Europe. It is shown, how Triple P is disseminated in Germany and Switzerland and how parents rate their satisfaction and acceptance of Triple P in these two countries.' (author's abstract

The worsening impacts of land reclamation assessed with Sentinel-1: The Rize (Turkey) test case

Massive amounts of land are being reclaimed to build airports, new cities, ports, and highways. Hundreds of kilometers are added each year, as coastlines are extended further out to the sea. In this paper, this urbanization approach is monitored by Persistent Scatterer Interferometry (PSI) technique with Sentinel-1 SAR data. The study aims to explore this technology in order to support local authorities to detect and evaluate subtle terrain displacements. For this purpose, a large 3-years Sentinel-1 stack composed by 92 images acquired between 07/01/2015 to 27/01/2018 is employed and stacking techniques are chosen to assess ground motion. The test site of this study, Rize, Turkey, has been declared at high risk of collapse and radical solutions such as the relocation of the entire city in another area are been taken into consideration. A media fact-checking approach, i.e. evaluating national and international press releases on the test site, is considered for the paper and this work presents many findings in different areas of the city. For instance, alerts are confirmed by inspecting several buildings reported by the press. Critical infrastructures are monitored as well. Portions of the harbor show high displacement rates, up to 1 cm/year, proving reported warnings. Rural villages belonging to the same municipality are also investigated and a mountainous village affected by landslide is considered in the study. Sentinel-1 is demonstrated to be a suitable system to detect and monitor small changes or buildings and infrastructures for these scenarios. These changes may be highly indicative of imminent damage which can lead to the loss of the structural integrity and subsequent failure of the structure in the long-term. In Rize, only a few known motion-critical structures are monitored daily with in-situ technologies. SAR interferometry can assist to save expensive inspection and monitoring services, especially in highly critical cases such as the one studied in this paper

Genetic Identification of a Network of Factors that Functionally Interact with the Nucleosome Remodeling ATPase ISWI

Nucleosome remodeling and covalent modifications of histones play fundamental roles in chromatin structure and function. However, much remains to be learned about how the action of ATP-dependent chromatin remodeling factors and histone-modifying enzymes is coordinated to modulate chromatin organization and transcription. The evolutionarily conserved ATP-dependent chromatin-remodeling factor ISWI plays essential roles in chromosome organization, DNA replication, and transcription regulation. To gain insight into regulation and mechanism of action of ISWI, we conducted an unbiased genetic screen to identify factors with which it interacts in vivo. We found that ISWI interacts with a network of factors that escaped detection in previous biochemical analyses, including the Sin3A gene. The Sin3A protein and the histone deacetylase Rpd3 are part of a conserved histone deacetylase complex involved in transcriptional repression. ISWI and the Sin3A/Rpd3 complex co-localize at specific chromosome domains. Loss of ISWI activity causes a reduction in the binding of the Sin3A/Rpd3 complex to chromatin. Biochemical analysis showed that the ISWI physically interacts with the histone deacetylase activity of the Sin3A/Rpd3 complex. Consistent with these findings, the acetylation of histone H4 is altered when ISWI activity is perturbed in vivo. These findings suggest that ISWI associates with the Sin3A/Rpd3 complex to support its function in vivo

Essential Role of Chromatin Remodeling Protein Bptf in Early Mouse Embryos and Embryonic Stem Cells

We have characterized the biological functions of the chromatin remodeling protein Bptf (Bromodomain PHD-finger Transcription Factor), the largest subunit of NURF (Nucleosome Remodeling Factor) in a mammal. Bptf mutants manifest growth defects at the post-implantation stage and are reabsorbed by E8.5. Histological analyses of lineage markers show that Bptf−/− embryos implant but fail to establish a functional distal visceral endoderm. Microarray analysis at early stages of differentiation has identified Bptf-dependent gene targets including homeobox transcriptions factors and genes essential for the development of ectoderm, mesoderm, and both definitive and visceral endoderm. Differentiation of Bptf−/− embryonic stem cell lines into embryoid bodies revealed its requirement for development of mesoderm, endoderm, and ectoderm tissue lineages, and uncovered many genes whose activation or repression are Bptf-dependent. We also provide functional and physical links between the Bptf-containing NURF complex and the Smad transcription factors. These results suggest that Bptf may co-regulate some gene targets of this pathway, which is essential for establishment of the visceral endoderm. We conclude that Bptf likely regulates genes and signaling pathways essential for the development of key tissues of the early mouse embryo

The spotted gar genome illuminates vertebrate evolution and facilitates human-teleost comparisons

To connect human biology to fish biomedical models, we sequenced the genome of spotted gar (Lepisosteus oculatus), whose lineage diverged from teleosts before teleost genome duplication (TGD). The slowly evolving gar genome has conserved in content and size many entire chromosomes from bony vertebrate ancestors. Gar bridges teleosts to tetrapods by illuminating the evolution of immunity, mineralization and development (mediated, for example, by Hox, ParaHox and microRNA genes). Numerous conserved noncoding elements (CNEs; often cis regulatory) undetectable in direct human-teleost comparisons become apparent using gar: functional studies uncovered conserved roles for such cryptic CNEs, facilitating annotation of sequences identified in human genome-wide association studies. Transcriptomic analyses showed that the sums of expression domains and expression levels for duplicated teleost genes often approximate the patterns and levels of expression for gar genes, consistent with subfunctionalization. The gar genome provides a resource for understanding evolution after genome duplication, the origin of vertebrate genomes and the function of human regulatory sequences