Mutations in DCC cause isolated agenesis of the corpus callosum with incomplete penetrance

Brain malformations involving the corpus callosum are common in children with developmental disabilities. We identified DCC mutations in four families and five sporadic individuals with isolated agenesis of the corpus callosum (ACC) without intellectual disability. DCC mutations result in variable dominant phenotypes with decreased penetrance, including mirror movements and ACC associated with a favorable developmental prognosis. Possible phenotypic modifiers include the type and location of mutation and the sex of the individual

Château médiéval de Clermont: Tour maîtresse et espace résidentiel (Clermont, Haute-Savoie)

La fouille archéologique menée sur le château médiéval de Clermont en juillet 2018 fait suite à une première campagne de sondage réalisée en 2017 ainsi qu’à une logique d’études castrales développée dans le département de la Haute-Savoie depuis 2010. La volonté départementale de mettre en valeur son patrimoine historique ainsi que la présence du site de Clermont au sein d’un corpus d’étude d’une thèse en cours sont autant de raisons de poursuivre ce projet.À vingt kilomètres au nord-ouest d’Annecy et à cinq kilomètres de Seyssel, Clermont se situe au cœur de l’Albanais à environ 690 m d’altitude. L’agglomération est logée au croisement d’axes routiers historiques desservant Chambéry, Genève et Annecy. De par sa position sur une colline, elle domine les plaines avoisinantes et sert ici de point de contrôle sur l’espace environnant. Le site médiéval de Clermont apparaît dans les sources écrites dans le courant du XIIIe siècle. Il s’agit alors d’une demeure princière appartenant aux comtes de Genève. Si le site semble occupé dès le XIIe siècle du fait de la présence de seigneurs de Clermont, il n’est pas fait mention d’une forteresse à ce moment-là. Résidence d’été des comtes de Genève dès la seconde moitié du XIIIe siècle, les dimensions générales du site se rapprochent de celles du château d’Annecy alors capitale du comté. Avec le rachat de ce dernier par les comtes de Genève au début du XVe siècle, le site perdra de son importance, mais sera régulièrement entretenu et transformé partiellement en prison aux environs du XVIe siècle. À la fin du siècle, Gallois de Regard, originaire de Clermont, fait construire, en accord avec le duc de Savoie, une demeure fortifiée d’inspiration Renaissance italienne à l’emplacement de la résidence familiale sur le plain château. Les deux bâtiments cohabiteront pendant un demi-siècle environ. Au début du XVIIe siècle, la Savoie entre en conflit avec la France si bien qu’en 1630 les troupes de Louis XIII assiègent l’agglomération. Les habitants, refusant le siège, ouvrent les portes aux troupes françaises. La forteresse médiévale, alors encore en état de tenir un siège, est détruite par Louis XIII et son armée. La demeure Renaissance, bien que partiellement ruinée, est rachetée dans les années soixante avec le plateau médiéval par le département de la Haute-Savoie.Après différentes opérations d’acquisition de données planimétriques et topographiques et de premiers sondages, une opération de fouilles archéologiques programmée a été réalisée entre le 9 juillet et le 3 août 2018. Par l’ouverture de deux secteurs d’environ 100m² chacun, la fouille a permis de compléter les données obtenues sur la tour maîtresse en 2017 et d’ouvrir une nouvelle zone du château supposée renfermer les bâtiments résidentiels. Le secteur nord nous a permis de mettre au jour l’intégralité de la tour maîtresse ainsi qu’une nouvelle portion de son environnement proche. La fouille de la tour a révélé une série de trous de poteaux creusés dans le substrat rocheux au fond de l’espace intérieur. Néanmoins, ils ne semblent pas être en lien avec le bâtiment et leur datation est actuellement compliquée. Une maçonnerie antérieure à la tour a également été trouvée au nord. Il pourrait s’agir du premier indice concernant l’occupation du site avant le XIIIe siècle. Enfin, la tour a fait l’objet d’un remaniement au XVIe siècle puisque sa maçonnerie, épaisse de 3.70 m, a été percée d’une porte et d’un couloir afin de pouvoir accéder plus facilement au rez-de-chaussée. Cet aménagement semble à mettre en lien avec le changement de fonction de la fortification, cette dernière étant transformée en prison dans le courant du siècle.Le secteur sud est inédit. Son ouverture a permis la mise au jour de plusieurs espaces maçonnés proches de la limite sud du fossé. Au sein de ces bâtiments, plusieurs foyers associés à des canalisations d’assainissement, une cheminée monumentale et une fosse dépotoir nous ont permis de localiser une des cuisines du château, identification appuyée par les textes médiévaux et le mobilier retrouvé. Le pendant sud du mur de fossé retrouvé en 2017 a pu également être localisé bien que complètement purgé. Enfin, des indices semblent nous indiquer une potentielle entrée du secteur résidentiel.Les résultats de cette campagne confirment le fort potentiel archéologique pressenti en 2017. Les vestiges et le mobilier sont nombreux et assez bien conservés pour permettre une compréhension du site. Toutefois, beaucoup de questions restent encore en suspens et seule une poursuite de ces travaux permettra d’obtenir une vision complète du site et d’en proposer une restitution fidèle. De même, la mise en valeur de ces fouilles par le biais d’une exposition permanente dans la demeure Renaissance se poursuivra dans les années à venir

Organic Phosphorus Scavenging Supports Efficient Growth of Diazotrophic Cyanobacteria Under Phosphate Depletion

International audienceConsidering the reported significant diazotrophic activities in open-ocean regions where primary production is strongly limited by phosphate, we explored the ability of diazotrophs to use other sources of phosphorus to alleviate the phosphate depletion. We tested the actual efficiency of the open-ocean, N 2 -fixer Crocosphaera watsonii to grow on organic phosphorus as the sole P source, and observed how the P source affects the cellular C, N, and P composition. We obtained equivalent growth efficiencies on AMP and DL-α-glycerophosphate as compared with identical cultures grown on phosphate, and survival of the population on phytic acid. Our results show that Crocosphaera cannot use all phosphomonoesters with the same efficiency, but it can grow without phosphate, provided that usable DOP and sufficient light energy are available. Also, results point out that organic phosphorus uptake is not proportional to alkaline phosphatase activity, demonstrating that the latter is not a suitable proxy to estimate DOP-based growth yields of organisms, whether in culture experiments or in the natural environment. The growth parameters obtained, as a function of the P source, will be critical to improve and calibrate mathematical models of diazotrophic growth and the distribution of nitrogen fixation in the global ocean

Comparison of the Blood–Brain Barrier Transport and Vulnerability to P-Glycoprotein-Mediated Drug–Drug Interaction of Domperidone versus Metoclopramide Assessed Using In Vitro Assay and PET Imaging

Domperidone and metoclopramide are widely prescribed antiemetic drugs with distinct neurological side effects. The impact of P-glycoprotein (P-gp)-mediated efflux at the blood–brain barrier (BBB) on brain exposure and BBB permeation was compared in vitro and in vivo using positron emission tomography (PET) imaging in rats with the radiolabeled analogs [11C]domperidone and [11C]metoclopramide. In P-gp-overexpressing cells, the IC50 of tariquidar, a potent P-gp inhibitor, was drastically different using [11C]domperidone (221 nM [198–248 nM]) or [11C]metoclopramide (4 nM [2–8 nM]) as the substrate. Complete P-gp inhibition led to a 1.8-fold higher increase in the cellular uptake of [11C]domperidone compared with [11C]metoclopramide (p < 0.0001). Brain PET imaging revealed that the baseline brain exposure (AUCbrain) of [11C]metoclopramide was 2.4-fold higher compared with [11C]domperidone (p < 0.001), consistent with a 1.8-fold higher BBB penetration (AUCbrain/AUCplasma). The maximal increase in the brain exposure (2.9-fold, p < 0.0001) and BBB penetration (2.9-fold, p < 0.0001) of [11C]metoclopramide was achieved using 8 mg/kg of tariquidar. In comparison, neither 8 nor 15 mg/kg of tariquidar increased the brain exposure of [11C]domperidone (p > 0.05). Domperidone is an avid P-gp substrate that was in vitro compared with metoclopramide. Domperidone benefits from a lower brain exposure and a limited risk for P-gp-mediated drug–drug interaction involving P-gp inhibition at the BBB

Artefacts : nature, structure et usages

International audienceThis article aims at describing "Artefacts, online collaborative encyclopaedia of archaeological small finds", which tries to list all the forms of objects attested between the end of the Prehistory and the pre-industrial period in Europe and around the Mediterranean. It successively discusses the principles of the project, the history of its development as well as the general architecture of the website. The target audience and its respective practices of this collaborative project, in particular, are then evoked as well as the features specifically intended for researchers.Cet article se propose de présenter Artefacts, l'encyclopédie collaborative en ligne des objets archéologiques, qui tente de recenser l'ensemble des formes d'objets attestées entre la fin de la Préhistoire et la période proto-industrielle, en Europe et sur le pourtour méditerranéen. On aborde successivement les principes du projet, l'historique de son développement ainsi que l'architecture générale du site web. Sont évoqués ensuite les publics ciblés et leurs usages respectifs de ce projet collaboratif, en particulier les fonctionnalités spécifiquement destinées aux chercheurs

Sweat Gland Tumors Arising on Acral Sites: A Molecular Survey

International audienceBackground: Recurrent oncogenic drivers have been identified in a variety of sweat gland tumors. Recently, integration of human papillomavirus type 42 (HPV42) has been reported in digital papillary adenocarcinoma (DPA).Objectives: The main objectives of the present study were (i) to provide an overview of the prevalence of previously identified oncogenic drivers in acral sweat gland tumors and (ii) to genetically characterize tumors in which no recurrent genetic alteration has been identified yet.Methods: Cases of acral sweat gland tumors were identified from the database of the French network CARADERM. After histologic review, the presence of previously identified genetic alterations was investigated in the entire cohort (n=79) using a combination of immunohistochemistry and targeted DNA and RNA sequencing. Tumor entities with no recurrent genetic alterations were submitted to whole-transcriptome sequencing.Results: CRTC1::MAML2 fusion was identified in cases of hidradenoma and hidradenocarcinoma (n=9/12 and n=9/12). A p.V600E mutation of BRAF was observed in all cases of tubular adenoma (n=4). YAP1:MAML2 and YAP1::NUTM1 fusions were observed in poroid tumors (n=15/25). ETV6::NTRK3 and TRPS1::PLAG1 fusion transcripts were identified in secretory carcinoma (n=1/1) and cutaneous mixed tumors (n=3/4), respectively. The HPV42 genome was detected in most cases of DPA (n=10/11) and in 1 adnexal adenocarcinoma not otherwise specified. Finally, whole-transcriptome analysis revealed BRD3::NUTM1 or NSD3::NUTM1 fusions in 2 cases of NUT adnexal carcinoma and NCOA4::RET and CCDC6::RET fusion transcripts in 2 cystadenoma/hidrocystoma-like tumors.Conclusion: Our study confirms distinctive cytogenetic abnormalities in a wide number of acral adnexal neoplasms and supports the use of molecular analysis as a valuable aid in the diagnosis of these rare and often difficult to diagnose group of neoplasms

Rare variants in ANO1, encoding a calcium-activated chloride channel, predispose to moyamoya disease.

Moyamoya disease, a cerebrovascular disease leading to strokes in children and young adults, is characterized by progressive occlusion of the distal internal carotid arteries and the formation of collateral vessels. Altered genes play a prominent role in the etiology of moyamoya disease, but a causative gene is not identified in the majority of cases. Exome sequencing data from 151 individuals from 84 unsolved families were analyzed to identify further genes for moyamoya disease, then candidate genes assessed in additional cases (150 probands). Two families had the same rare variant in ANO1, which encodes a calcium-activated chloride channel, anoctamin-1. Haplotype analyses found the families were related, and ANO1 p.Met658Val segregated with moyamoya disease in the family with an LOD score of 3.3. Six additional ANO1 rare variants were identified in moyamoya disease families. The ANO1 rare variants were assessed using patch-clamp recordings, and the majority of variants, including ANO1 p.Met658Val, displayed increased sensitivity to intracellular Ca2+. Patients harboring these gain-of-function ANO1 variants had classic features of MMD, but also had aneurysm, stenosis, and/or occlusion in the posterior circulation. Our studies support that ANO1 gain-of-function pathogenic variants predispose to moyamoya disease and are associated with unique involvement of the posterior circulation

Rare variants in ANO1, encoding a calcium-activated chloride channel, predispose to moyamoya disease

Moyamoya disease, a cerebrovascular disease leading to strokes in children and young adults, is characterized by progressive occlusion of the distal internal carotid arteries and the formation of collateral vessels. Altered genes play a prominent role in the etiology of moyamoya disease, but a causative gene is not identified in the majority of cases. Exome sequencing data from 151 individuals from 84 unsolved families were analyzed to identify further genes for moyamoya disease, then candidate genes assessed in additional cases (150 probands). Two families had the same rare variant in ANO1, which encodes a calcium-activated chloride channel, anoctamin-1. Haplotype analyses found the families were related, and ANO1 p.Met658Val segregated with moyamoya disease in the family with an LOD score of 3.3. Six additional ANO1 rare variants were identified in moyamoya disease families. The ANO1 rare variants were assessed using patch-clamp recordings, and the majority of variants, including ANO1 p.Met658Val, displayed increased sensitivity to intracellular Ca2+. Patients harboring these gain-of-function ANO1 variants had classic features of MMD, but also had aneurysm, stenosis, and/or occlusion in the posterior circulation. Our studies support that ANO1 gain-of-function pathogenic variants predispose to moyamoya disease and are associated with unique involvement of the posterior circulation