Current status and perspectives of immune-based therapies for hepatocellular carcinoma

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a frequent cancer with a high mortality. For early stage cancer there are potentially curative treatments including local ablation, resection and liver transplantation. However, for more advanced stage disease, there is no optimal treatment available. Even in the case of a "curative" treatment, recurrence or development of a new cancer in the precancerous liver is common. Thus, there is an urgent need for novel and effective (adjuvant) therapies to treat HCC and to prevent recurrence after local treatment in patients with HCC. The unique immune response in the liver favors tolerance, which remains a genuine challenge for conventional immunotherapy in patients with HCC. However, even in this "immunotolerant" organ, spontaneous immune responses against tumor antigens have been detected, although they are insufficient to achieve significant tumor death. Local ablation therapy leads to immunogenic tumor cell death by inducing the release of massive amounts of antigens, which enhances spontaneous immune response. New immune therapies such as dendritic cell vaccination and immune checkpoint inhibition are under investigation. Immunotherapy for cancer has made huge progress in the last few years and clinical trials examining the use of immunotherapy to treat hepatocellular carcinoma have shown some success. In this review, we discuss the current status of and offer some perspectives on immunotherapy for hepatocellular carcinoma, which could change disease progression in the near future

Design of an optimized Wilms' tumor 1 (WT1) mRNA construct for enhanced WT1 expression and improved immunogenicity in vitro and in vivo

Tumor antigen-encoding mRNA for dendritic cell (DC)-based vaccination has gained increasing popularity in recent years. Within this context, two main strategies have entered the clinical trial stage: the use of mRNA for ex vivo antigen loading of DCs and the direct application of mRNA as a source of antigen for DCs in vivo. DCs transfected with mRNA-encoding Wilms' tumor 1 (WT1) protein have shown promising clinical results. Using a stepwise approach, we re-engineered a WT1 cDNA-carrying transcription vector to improve the translational characteristics and immunogenicity of the transcribed mRNA. Different modifications were performed: (i) the WT1 sequence was flanked by the lysosomal targeting sequence of dendritic cell lysosomal-associated membrane protein to enhance cytoplasmic expression; (ii) the nuclear localization sequence (NLS) of WT1 was deleted to promote shuttling from the nucleus to the cytoplasm; (iii) the WT1 DNA sequence was optimized in silico to improve translational efficiency; and (iv) this WT1 sequence was cloned into an optimized RNA transcription vector. DCs electroporated with this optimized mRNA showed an improved ability to stimulate WT1-specific T-cell immunity. Furthermore, in a murine model, we were able to show the safety, immunogenicity, and therapeutic activity of this optimized mRNA. This work is relevant for the future development of improved mRNA-based vaccine strategies K

Quantification and characterization of granulocyte macrophage colony-stimulating factor activated human peripheral blood mononuclear cells by fluorine-19 cellular MRI in an immunocompromised mouse model

PURPOSE: The purpose of this study was to test fluorine-19 (19F) cellular magnetic resonance (MRI) as a non-invasive imaging modality to track therapeutic cell migration as a surrogate marker of immunotherapeutic effectiveness. MATERIALS AND METHODS: Human peripheral blood mononuclear cell- (PBMC)-derived antigen presenting cell (APC) were labeled with a 19F-perfluorocarbon (PFC) and/or activated with granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF). Viability, phenotype and cell lineage characterization preceded 19F cellular MRI of PFC RESULTS: A high proportion of PBMC incorporated PFC without affecting viability, phenotype or cell lineage composition. PFC CONCLUSION: 19F cellular MRI is a non-invasive imaging technique capable of detecting and quantifying in vivo cell migration in conjunction with an established APC-based immunotherapy model. 19F cellular MRI can function as a surrogate marker for assessing and improving upon the therapeutic benefit that this immunotherapy provides

An autologous dendritic cell vaccine polarizes a Th-1 response which is tumoricidal to patient-derived breast cancer cells.

Breast cancer remains one of the leading causes of cancer-associated death worldwide. Conventional treatment is associated with substantial toxicity and suboptimal efficacy. We, therefore, developed and evaluated the in vitro efficacy of an autologous dendritic cell (DC) vaccine to treat breast cancer. We recruited 12 female patients with stage 1, 2, or 3 breast cancer and matured their DCs with autologous tumour-specific lysate, a toll-like receptor (TLR)-3 and 7/8 agonist, and an interferon-containing cocktail. The efficacy of the vaccine was evaluated by its ability to elicit a cytotoxic T-lymphocyte response to autologous breast cancer cells in vitro. Matured DCs (≥ 60% upregulation of CD80, CD86, CD83, and CCR7) produced high levels of the Th1 effector cytokine, IL12-p70 (1.2 ng/ml; p < 0.0001), compared to DCs pulsed with tumour lysate, or matured with an interferon-containing cocktail alone. We further showed that matured DCs enhance antigen-specific CD8 + T-cell responses to HER-2 (4.5%; p < 0.005) and MUC-1 (19%; p < 0.05) tetramers. The mature DCs could elicit a robust and dose-dependent antigen-specific cytotoxic T-lymphocyte response (65%) which was tumoricidal to autologous breast cancer cells in vitro compared to T-lymphocytes that were primed with autologous lysate loaded-DCs (p < 0.005). Lastly, we showed that the mature DCs post-cryopreservation maintained high viability, maintained their mature phenotype, and remained free of endotoxins or mycoplasma. We have developed a DC vaccine that is cytotoxic to autologous breast cancer cells in vitro. The tools and technology generated here will now be applied to a phase I/IIa clinical trial

Réseau réflecteur reconfigurable avec un plan de masse flexible

In the frame of the european project Horizon 2020 named REVOLVE project initiated by Thales Alenia Space, Heriot Watt University, Large Space Structures, and Institut d’Electronique et des Technologies du numéRique, this Ph.D. investigates a new Reconfigurable Reflectarray Antenna (RRA) for Space applications. This work proposes a concept based on reflectarray antennas and mechanical reconfiguration. The distance between the ground plane and the metallic elements printed on the higher panel (noted h) is modified to control their reflected phase and therefore, change the radiation pattern provided by the antenna. This distance is tuned by modifying the shape of the ground plane thanks to actuators placed under it. The first step is to analyze the impact of the distance h on the reflected phase of the cells. The design process of the RRA needs to be clearly defined to identify the parameters to take into account to ensure good performance of the antenna. The main issue is to minimize the number of actuators and the magnitude of the ground plane deformation while ensuring good RF and payload performance. In the first instance, the methodology is defined considering an ideal control of the deformation and so, of the distance h. It is then applied on a sample of a two-configuration RRA and discussed while introducing one by one realistic constraint (number of actuators, material behavior...) for the control of the ground plane shape. The design methodology is then extended over a 2D array sample and tested using a prototype.Dans le cadre du projet européen Horizon intitulé REVOLVE initié par Thales Alenia Space, Heriot Watt University, Large Space Structures, et l'Institut d'Electronique et des Technologies du numéRique, cette thèse s'intéresse à un nouveau concept d'antennes réseau réflecteurs (RRA) reconfigurables pour application spatiale. Celui-ci repose sur un concept d'antenne basé sur la technologie des réseaux réflecteurs et la reconfiguration mécanique. La distance entre le plan de masse et les cellules imprimées (notée h) sur le réseau est modifiée afin de contrôler leur phase réfléchie et ainsi, changer le diagramme de rayonnement de l'antenne. Cette distance est contrôlée par la déformation du plan de masse à l'aide d'actionneurs placés sous ce dernier. La première étape consiste en l'analyse de l'impact de la distance h sur la phase réfléchie des cellules. La procédure de conception du RRA nécessite d'être clairement définie étant donné que la principale difficulté est de minimiser le nombre d'actionneurs et l'amplitude de déformation du plan de masse tout en garantissant les propriétés RF et mécanique de l'antenne. Dans un premier temps, une méthodologie de conception est définie en considérant un contrôle idéal de la déformation et donc, de la distance h. Elle est ensuite appliquée à un exemple de RRA à deux configurations auquel des contraintes plus réalistes relatives au contrôle de la forme du plan de masse (nombre d'actionneurs, comportement du matériau...) sont introduites une par une. Cette méthodologie est ensuite étendue à un réseau 2D et testée à l'aide d'un prototype

Réseau réflecteur reconfigurable avec un plan de masse flexible

In the frame of the european project Horizon 2020 named REVOLVE project initiated by Thales Alenia Space, Heriot Watt University, Large Space Structures, and Institut d’Electronique et des Technologies du numéRique, this Ph.D. investigates a new Reconfigurable Reflectarray Antenna (RRA) for Space applications. This work proposes a concept based on reflectarray antennas and mechanical reconfiguration. The distance between the ground plane and the metallic elements printed on the higher panel (noted h) is modified to control their reflected phase and therefore, change the radiation pattern provided by the antenna. This distance is tuned by modifying the shape of the ground plane thanks to actuators placed under it. The first step is to analyze the impact of the distance h on the reflected phase of the cells. The design process of the RRA needs to be clearly defined to identify the parameters to take into account to ensure good performance of the antenna. The main issue is to minimize the number of actuators and the magnitude of the ground plane deformation while ensuring good RF and payload performance. In the first instance, the methodology is defined considering an ideal control of the deformation and so, of the distance h. It is then applied on a sample of a two-configuration RRA and discussed while introducing one by one realistic constraint (number of actuators, material behavior...) for the control of the ground plane shape. The design methodology is then extended over a 2D array sample and tested using a prototype.Dans le cadre du projet européen Horizon intitulé REVOLVE initié par Thales Alenia Space, Heriot Watt University, Large Space Structures, et l'Institut d'Electronique et des Technologies du numéRique, cette thèse s'intéresse à un nouveau concept d'antennes réseau réflecteurs (RRA) reconfigurables pour application spatiale. Celui-ci repose sur un concept d'antenne basé sur la technologie des réseaux réflecteurs et la reconfiguration mécanique. La distance entre le plan de masse et les cellules imprimées (notée h) sur le réseau est modifiée afin de contrôler leur phase réfléchie et ainsi, changer le diagramme de rayonnement de l'antenne. Cette distance est contrôlée par la déformation du plan de masse à l'aide d'actionneurs placés sous ce dernier. La première étape consiste en l'analyse de l'impact de la distance h sur la phase réfléchie des cellules. La procédure de conception du RRA nécessite d'être clairement définie étant donné que la principale difficulté est de minimiser le nombre d'actionneurs et l'amplitude de déformation du plan de masse tout en garantissant les propriétés RF et mécanique de l'antenne. Dans un premier temps, une méthodologie de conception est définie en considérant un contrôle idéal de la déformation et donc, de la distance h. Elle est ensuite appliquée à un exemple de RRA à deux configurations auquel des contraintes plus réalistes relatives au contrôle de la forme du plan de masse (nombre d'actionneurs, comportement du matériau...) sont introduites une par une. Cette méthodologie est ensuite étendue à un réseau 2D et testée à l'aide d'un prototype

Réseau réflecteur reconfigurable avec un plan de masse flexible

Dans le cadre du projet européen Horizon intitulé REVOLVE initié par Thales Alenia Space, Heriot Watt University, Large Space Structures, et l'Institut d'Electronique et des Technologies du numéRique, cette thèse s'intéresse à un nouveau concept d'antennes réseau réflecteurs (RRA) reconfigurables pour application spatiale. Celui-ci repose sur un concept d'antenne basé sur la technologie des réseaux réflecteurs et la reconfiguration mécanique. La distance entre le plan de masse et les cellules imprimées (notée h) sur le réseau est modifiée afin de contrôler leur phase réfléchie et ainsi, changer le diagramme de rayonnement de l'antenne. Cette distance est contrôlée par la déformation du plan de masse à l'aide d'actionneurs placés sous ce dernier. La première étape consiste en l'analyse de l'impact de la distance h sur la phase réfléchie des cellules. La procédure de conception du RRA nécessite d'être clairement définie étant donné que la principale difficulté est de minimiser le nombre d'actionneurs et l'amplitude de déformation du plan de masse tout en garantissant les propriétés RF et mécanique de l'antenne. Dans un premier temps, une méthodologie de conception est définie en considérant un contrôle idéal de la déformation et donc, de la distance h. Elle est ensuite appliquée à un exemple de RRA à deux configurations auquel des contraintes plus réalistes relatives au contrôle de la forme du plan de masse (nombre d'actionneurs, comportement du matériau...) sont introduites une par une. Cette méthodologie est ensuite étendue à un réseau 2D et testée à l'aide d'un prototype.In the frame of the european project Horizon 2020 named REVOLVE project initiated by Thales Alenia Space, Heriot Watt University, Large Space Structures, and Institut d’Electronique et des Technologies du numéRique, this Ph.D. investigates a new Reconfigurable Reflectarray Antenna (RRA) for Space applications. This work proposes a concept based on reflectarray antennas and mechanical reconfiguration. The distance between the ground plane and the metallic elements printed on the higher panel (noted h) is modified to control their reflected phase and therefore, change the radiation pattern provided by the antenna. This distance is tuned by modifying the shape of the ground plane thanks to actuators placed under it. The first step is to analyze the impact of the distance h on the reflected phase of the cells. The design process of the RRA needs to be clearly defined to identify the parameters to take into account to ensure good performance of the antenna. The main issue is to minimize the number of actuators and the magnitude of the ground plane deformation while ensuring good RF and payload performance. In the first instance, the methodology is defined considering an ideal control of the deformation and so, of the distance h. It is then applied on a sample of a two-configuration RRA and discussed while introducing one by one realistic constraint (number of actuators, material behavior...) for the control of the ground plane shape. The design methodology is then extended over a 2D array sample and tested using a prototype

Reconfigurable reflectarray with a flexible ground plane

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Réseau réflecteur reconfigurable avec un plan de masse flexible

In the frame of the european project Horizon 2020 named REVOLVE project initiated by Thales Alenia Space, Heriot Watt University, Large Space Structures, and Institut d’Electronique et des Technologies du numéRique, this Ph.D. investigates a new Reconfigurable Reflectarray Antenna (RRA) for Space applications. This work proposes a concept based on reflectarray antennas and mechanical reconfiguration. The distance between the ground plane and the metallic elements printed on the higher panel (noted h) is modified to control their reflected phase and therefore, change the radiation pattern provided by the antenna. This distance is tuned by modifying the shape of the ground plane thanks to actuators placed under it. The first step is to analyze the impact of the distance h on the reflected phase of the cells. The design process of the RRA needs to be clearly defined to identify the parameters to take into account to ensure good performance of the antenna. The main issue is to minimize the number of actuators and the magnitude of the ground plane deformation while ensuring good RF and payload performance. In the first instance, the methodology is defined considering an ideal control of the deformation and so, of the distance h. It is then applied on a sample of a two-configuration RRA and discussed while introducing one by one realistic constraint (number of actuators, material behavior...) for the control of the ground plane shape. The design methodology is then extended over a 2D array sample and tested using a prototype.Dans le cadre du projet européen Horizon intitulé REVOLVE initié par Thales Alenia Space, Heriot Watt University, Large Space Structures, et l'Institut d'Electronique et des Technologies du numéRique, cette thèse s'intéresse à un nouveau concept d'antennes réseau réflecteurs (RRA) reconfigurables pour application spatiale. Celui-ci repose sur un concept d'antenne basé sur la technologie des réseaux réflecteurs et la reconfiguration mécanique. La distance entre le plan de masse et les cellules imprimées (notée h) sur le réseau est modifiée afin de contrôler leur phase réfléchie et ainsi, changer le diagramme de rayonnement de l'antenne. Cette distance est contrôlée par la déformation du plan de masse à l'aide d'actionneurs placés sous ce dernier. La première étape consiste en l'analyse de l'impact de la distance h sur la phase réfléchie des cellules. La procédure de conception du RRA nécessite d'être clairement définie étant donné que la principale difficulté est de minimiser le nombre d'actionneurs et l'amplitude de déformation du plan de masse tout en garantissant les propriétés RF et mécanique de l'antenne. Dans un premier temps, une méthodologie de conception est définie en considérant un contrôle idéal de la déformation et donc, de la distance h. Elle est ensuite appliquée à un exemple de RRA à deux configurations auquel des contraintes plus réalistes relatives au contrôle de la forme du plan de masse (nombre d'actionneurs, comportement du matériau...) sont introduites une par une. Cette méthodologie est ensuite étendue à un réseau 2D et testée à l'aide d'un prototype