Vokale Ausdrucksmuster im Kontext von Star-Images und kulturellen Stereotypen : eine exemplarische Analyse der Vokalstile von Bert Williams und Bing Crosby

Assuming that star images are interrelated with cultural stereotypes, the present article analyses vocal expression as a means to shape both, images and stereotypes, and control their relationship. An investigation into the vocal style of blackface comedian Bert Williams exemplifies how vocal expression counterpoints a stage persona in a way that allows the star persona to shine through. Bing Crosby is used as a second example to show how vocal expression is related to star images and stereotypes when both are defined ex negativo and characterised as being »normal«

Organotypische Schnittkulturen aus Glioblastomgewebe als präklinisches Testsystem

Glioblastoma multiforme (GBM) ist der häufigste bösartige Hirntumor bei Erwachsenen. Unbehandelt liegt das mediane Überleben bei circa drei Monaten. Mithilfe maximal möglicher Resektion des Tumors und anschließender aggressiver kombinierter Radiochemotherapie, bestehend aus Bestrahlung und dem Zytostatikum Temozolomid, wird das mediane Überleben auf circa 15 Monate nach Diagnosestellung angehoben. Trotz intensiver Forschung ist über die Entstehung des GBMs wenig bekannt, der einzige bisher bestätigte prädisponierende Faktor ist eine Bestrahlung des Kopfes, insbesondere im Kindes- und Jugendalter. Ein charakteristisches Merkmal des GBMs ist seine große Heterogenität sowohl innerhalb des Tumors eines Patienten als auch zwischen den Tumoren verschiedener Patienten. Dadurch werden die erfolgreiche Behandlung und eine mögliche Heilung erschwert, da sich bis heute nicht zuverlässig vorhersagen lässt, wie gut ein Patient von der Standardtherapie profitieren wird. Das infiltrative Wachstum von GBMs entlang von Nervenbahnen in der gesunden weißen Substanz oder mithilfe der Blutgefäße macht es nahezu unmöglich, die gesamte Tumormasse chirurgisch zu entfernen, was eine hohe Rezidivrate zur Folge hat. Ein größeres Verständnis für die Entstehungsmechanismen des GBMs und seiner Therapieresistenzen ist essenziell für die Entwicklung besserer Therapiemöglichkeiten und verlangt dringend nach geeigneten Modellen für deren Erforschung. In der Krebsforschung bedient man sich häufig an Zellkultur- oder Tiermodellen. Zellkulturen bieten den Vorteil, dass sie preisgünstig in der Unterhaltung sind und sich in relativ kurzer Zeit große Datenmengen durch einen hohen experimentellen Durchsatz erzielen lassen. Nachteilig ist, dass jeglicher Gewebeverband fehlt und das Modell daher nicht die reale Situation in einem ganzheitlichen Organismus widerspiegelt. Im Tiermodell ist der Organismus mitsamt verschiedenen Zelltypen, extrazellulärer Matrix und Blutkreislauf gegeben, jedoch gibt es mitunter gravierende Interspeziesunterschiede, die eine erfolgreiche klinische Translation der Ergebnisse aus Tierversuchen in das humane System erschweren. Patient-derived xenografts, also Transplantate aus Patientengewebe, machen sich den Organismus des Versuchstieres zunutze, erhalten aber dabei auch die Charakteristik des ursprünglichen Tumors weitgehend. Um eine Abstoßung des transplantierten Tumorgewebes zu verhindern, werden zumeist immundefiziente Tiere verwendet, bei denen die immunologische Komponente fehlt, was das Modell artifizieller macht. Zudem ist das erzeugte Tierleid ein nicht zu unterschätzender Faktor, denn Überlebenszeitanalysen mit dem Tod des Versuchstieres als Endpunkt, spielen eine wesentliche Rolle in der onkologischen Forschung. Um das Tierleid in wissenschaftlichen Experimenten zu verringern, wurde 1959 erstmals das 3R-Prinzip (Reduction, Replacement, Refinement) definiert, wonach Tierversuche möglichst komplett ersetzt, Tierzahlen reduziert und die Bedingungen für Versuchstiere verbessert werden sollen. Diesem Prinzip folgend wurden im Institut für Anatomie der Universität Leipzig die organotypischen Schnittkulturen aus Patientengewebe als Alternative zum Tierversuch etabliert. Hierbei wird operativ entnommenes Tumorgewebe von Patienten mithilfe eines Tissue Choppers in 350 µm dünne Scheiben geschnitten und auf Membranen an einer Luft-Medium-Grenze kultiviert. Gewebe aus humanem GBM kann auf diese Weise bis zu zwei Wochen vital erhalten und für Versuche verwendet werden. In der hier vorliegenden Promotionsarbeit wurden Schnittkulturen aus GBM-Gewebe von 25 Patienten angelegt und der Standardbehandlung aus Temozolomid und Bestrahlung unterzogen. Anschließend wurde das Gewebe histologisch aufgearbeitet, um einerseits die Qualität des Gewebeerhalts mittels klassischer Färbungen mit Hämatoxylin und Eosin beurteilen und um andererseits Marker für Proliferation (Ki67) und Apoptose (TUNEL-Assay) anfärben und quantifizieren zu können. In der Vergangenheit beschränkte sich die Auswertung solcher Färbungen vorrangig auf die manuelle Quantifizierung, was zeitintensiv und abhängig von der durchführenden Person zu abweichenden Ergebnissen führt. Im Rahmen dieser Arbeit gelang die automatisierte quantitative Auswertung histologischer Färbungen von kultivierten Gewebeschnitten und deren Veröffentlichung. Durch die Automatisierung kann die Analyse deutlich schneller erfolgen, ist objektiver und damit auch geeigneter für eine klinische Anwendung. Zusätzlich zur histologischen Aufarbeitung des Gewebes wurde aus den Schnittkulturen RNA extrahiert, um Behandlungseffekte auf Expressionsebene untersuchen zu können. Für einen Patienten gelang der Vergleich zwischen Tumorgewebe und angrenzendem Tumorzugangsgewebe, da von beiden Gewebetypen Schnittkulturen angelegt und die Behandlung durchgeführt werden konnte. Mit einer Sequenziertiefe von bis zu 368 Millionen Reads pro Probe, wurden 1888 Gene identifiziert, die im Vergleich zum angrenzendem Gewebe im Tumorgewebe signifikant herunterreguliert waren. Fast 2400 Gene waren entsprechend hochreguliert. Zwischen behandeltem und unbehandeltem Tumorgewebe gab es über 3400 Transkripte, die signifikant unterschiedlich exprimiert wurden. Die Signalweganalyse mit der IPA Software (Qiagen) ergab eine reduzierte Proliferation in behandeltem GBM-Gewebe, was sich mit den Befunden aus der Quantifizierung der Ki67-Färbung deckte. Eine Subgruppenanalyse ergab, dass Gewebekulturen von langzeitüberlebenden Patienten (Gesamtüberleben > 24 Monate) besser auf die Behandlung anzusprechen scheinen, was sich in einer signifikant erhöhten Apoptoserate im Vergleich zu Patienten mit kurzem Überleben zeigte. Schnittkulturen aus Patienten mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von mehr als 7 oder 12 Monaten zeigten eine signifikant höhere Proliferation als Patienten mit einem PFS von unter 7 Monaten. Begründbar ist das mit einer höheren Suszeptibilität von proliferierendem Gewebe gegenüber Schäden durch Bestrahlung und Zytostatika. Die Expressionsanalyse aller 25 Patientenproben ergab eine Hochregulierung von 58 proteinkodierenden Genen. 32 Gene waren im Vergleich zu den unbehandelten Kontrollen im behandelten Gewebe herunterreguliert. Durch die funktionelle Analyse dieser differentiell exprimierten Gene konnte gezeigt werden, dass der p53-Signalweg, die Zellzykluskontrolle, sowie mit DNA-Schäden und deren Reparatur assoziierte Gene und Signalwege nach der Behandlung vermehrt aktiviert sind. Insgesamt zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass Schnittkulturen aus GBM-Gewebe nicht nur histologisch aufgearbeitet werden können, sondern dass es zudem möglich ist, weitreichende molekulare Untersuchungen und Genexpressionsanalysen erfolgreich durchzuführen. Weiterhin sieht man eine gute Korrelation der aus den Kulturen gewonnenen Ergebnisse mit dem klinischen Verlauf der jeweiligen Patienten, was den Rückschluss zulässt, dass die Schnittkulturen ein gutes Abbild der tatsächlichen Situation im Patienten darstellen. Damit wird die Nutzbarkeit des Modells als Alternative zum Tierversuch weiter erhöht und klinisch interessant. Die Robustheit der Methode zeigt sich dadurch, dass RNA-Analysen aus den 25 Patienten umgesetzt werden konnten, obwohl es zum Teil gravierende Unterschiede in der Qualität des kultivierten Gewebes gab. Die inter- und intratumorale Heterogenität des GBMs stellt eine große Herausforderung dar, die mit der Verwendung von biologischen und technischen Replikaten adressiert wurden. Die Korrelationsanalyse der einzelnen Replikate zeigte, dass zumindest die intratumorale Heterogenität weitgehend ausgeglichen werden konnte. Die Heterogenität zwischen den einzelnen Patienten blieb jedoch erhalten und erschwerte allgemeine Aussagen und generelle Rückschlüsse. Auch im GBM besteht daher der dringende Bedarf an individualisierten und auf den einzelnen Patienten ausgerichteten Therapieansätzen. Hierfür bedarf es zukünftig weiterer Forschung an potenziellen Biomarkern mit größeren Patientenkohorten. Gewebekulturen können hierfür sowohl für die Untersuchung von Patientengewebe als auch für die Testung neuartiger Therapieansätze eine Rolle spielen.:Einleitung 3 Glioblastoma multiforme 3 Standardtherapie und MGMT 4 Immuntherapie 5 Heterogenität im GBM 6 Individualisierte Therapie 7 RNA-Sequenzierung 8 Modelle in der Krebsforschung 10 Schnittkulturen aus Patientengewebe 11 Zielstellung der Arbeit 13 Publikation I 14 Publikation II 33 Zusammenfassung 63 Referenzen 66 Darstellung des eigenen Beitrags 72 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 76 Lebenslauf 77 Publikationen 78 Vorträge 78 Danksagung 7

Highly strained four-membered heterometallacycles of group 4 metallocenes

In der vorliegenden Arbeit werden verschiedene gespannte viergliedrige Heterometallacyclen von Gruppe 4 Metallocenen vorgestellt, welche sowohl katalytische Intermediate als auch wirksame Katalysatoren sein können. Diese werden mit den bekannten "all-C"-Metallacyclen verglichen, wobei entscheidende Unterschiede hinsichtlich Stabilität und Reaktivität zu beobachten sind. Die hier dargestellten Metallacyclen enthalten Kombinationen verschiedener Heteroatome wie Stickstoff, Phosphor und Sauerstoff, wodurch sowohl kohlenstofffreie als auch –haltige Ringsysteme darstellbar sind

Acute cardiac inflammatory responses to postischemic reperfusion during cardiopulmonary bypass

Objectives: The investigation centers on whether there is a reperfusion-induced specific cardiac inflammatory reaction after bypass surgery. Background: Cardiopulmonary bypass (CPB) leads to systemic inflammation. Additionally, cardiac inflammation due to reperfusion could occur. Knowledge about nature and time course of this reaction might help to develop cardioprotective interventions. Methods: In 12 patients receiving coronary bypass grafts, arterial and coronary venous blood was obtained before onset of CPB, and 1, 5, 10, 25, 35 and 75 min after cardiac reperfusion. Plasma levels of IL6 and IL8 were measured by immunoassay. CD11b, CD41, and CD62 on blood cells were quantified by flow cytometry. Measurement of CD41, a platelet marker, on neutrophils and monocytes allowed detection of leukocyte–platelet microaggregates. Results: Transcardiac veno–arterial difference of IL6 rose in the 10th and 25th min of reperfusion (from 0 to 7 pg/ml; p<0.05), and after 75 min (15 pg/ml). IL8 did not change. CD11b on neutrophils (PMN) decreased transcardially to 95, 88 and 82% of the initial level in the 5th, 10th, and 75th min, respectively, suggesting sequestration of activated neutrophils. CD62 on platelets rose about 30% in the 75th min. Initially, leukocyte–platelet microaggregates were formed during coronary passage (+31% of the arterial level for PMN, +23% for monocytes). During reperfusion, coaggregates were retained (PMN: -1% and -7% in the 5th and 10th min, monocytes: -22%, -13% and -12% in the 1st, 5th and 10th min. Conclusions: During early reperfusion after aortic declamping, the coronary bed is already a source of proinflammatory stimuli and target for activated leukocytes, partly in conjunction with platelets. Mitigation of these phenomena might help to improve cardiac function after CPB especially in patients at risk

Efficient nonlinear wavefront shaping by dielectric metasurfaces

Dielectric metasurfaces provide a unique platform for efficient harmonic generation and optical wavefront manipulation at the nanoscale. Tailoring phase and amplitude of a nonlinearly generated wave with a high emission efficiency using resonance-based metasurfaces is a challenging task which often requires state-of-the-art numerical methods. Here, we propose a simple yet effective approach combining a sampling method with a Monte Carlo approach to design the third-harmonic wavefront generated by all-dielectric metasurfaces composed of elliptical silicon nanodisks. Using this approach, we demonstrate the full nonlinear $2\pi$ phase control with a uniform and highest possible amplitude allowing us to design metasurfaces operating as third harmonic beam deflectors capable of steering light into a desired direction with high emission efficiency. The high amplification of the third-harmonic intensity emitted at the first diffraction order by a factor up to $\sim 500$ is achieved as compared to the best results reported for silicon-based metasurfaces so far. We anticipate that the proposed approach will be widely applied as alternative to commonly used optimization algorithms with higher complexity and implementation effort for the design of metasurfaces with other holographic functionalities

Exploring performance and power properties of modern multicore chips via simple machine models

Modern multicore chips show complex behavior with respect to performance and power. Starting with the Intel Sandy Bridge processor, it has become possible to directly measure the power dissipation of a CPU chip and correlate this data with the performance properties of the running code. Going beyond a simple bottleneck analysis, we employ the recently published Execution-Cache-Memory (ECM) model to describe the single- and multi-core performance of streaming kernels. The model refines the well-known roofline model, since it can predict the scaling and the saturation behavior of bandwidth-limited loop kernels on a multicore chip. The saturation point is especially relevant for considerations of energy consumption. From power dissipation measurements of benchmark programs with vastly different requirements to the hardware, we derive a simple, phenomenological power model for the Sandy Bridge processor. Together with the ECM model, we are able to explain many peculiarities in the performance and power behavior of multicore processors, and derive guidelines for energy-efficient execution of parallel programs. Finally, we show that the ECM and power models can be successfully used to describe the scaling and power behavior of a lattice-Boltzmann flow solver code.Comment: 23 pages, 10 figures. Typos corrected, DOI adde

Herstellung, Charakterisierung und Simulation von Germanium-p-Kanal-Tunneltransistoren

Im Rahmen der Arbeit wird eine Einordnung gegeben, inwiefern der TFET in der heutigen Skalierung der Mikroprozessoren eine Alternative zum konventionellen MOSFET-Aufbau darstellen kann. Im Speziellen wurde der Germanium-p-Kanal-Tunneltransistor experimentell über die Prozessentwicklung eines GAA-Aufbaus (komplett umgebende Gate-Elektrode, engl. Gate-All-Around-Structure) realisiert und über die physikalische Modellierung des Schaltverhaltens betrachtet