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    Vergleich ambulant und nosokomial erworbener Clostridium difficile- Stämme unter Berücksichtigung ihrer Antibiotikaresistenzen und Ribotypenzugehörigkeit

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    In dieser Arbeit wurden 104 stationär isolierte Stämme mit 90 ambulant isolierten Stämmen hinsichtlich ihrer Antibiotikaresistenz und ihrer Ribotypenzugehörigkeit verglichen. Die Proben stammten aus den Jahren 2011 bis 2019, wobei keine stationären Isolate aus dem Jahr 2014 aufzufinden waren, woraufhin aus Gründen der Vergleichbarkeit auch auf ambulante Proben aus diesem Jahr verzichtet wurde. Unter den Isolaten gab es 90 Paare, die sich in Geschlecht, Toxinaktivität, Patientenalter und Datum des Auftretens der Infektion vergleichen ließen. Die 14 übrigen stationären Proben flossen ebenfalls in die Auswertung ein. Folgendes wurde beobachtet: - Die Mehrheit (70%) aller untersuchten Isolate stammte von Patienten, deren Alter zum Erkrankungszeitpunkt zwischen 60 und 90 Jahren lag. - Frauen (57%) waren etwas häufiger betroffen als Männer (43%). Es wurde die minimale Hemmkonzentration (MHK) für die Antibiotika Vancomycin, Metronidazol, Moxifloxacin und Tigecyclin mittels E- Test- Streifen ermittelt sowie die MHK für die Antibiotika Rifaximin und Fidaxomicin mittels Agardilution. Zudem wurde der Ribotyp jedes Stammes anhand der PCR- Ribotypisierung bestimmt. Aus den Untersuchungen ergaben sich die folgenden Ergebnisse: - Im ambulanten Bereich war der RT027 mit 21% am häufigsten vertreten, gefolgt vom RT078 (18%), RT001 (11%) und RT014 (10%). Auch im stationären Bereich war der RT027 mit 30% am häufigsten vertreten, gefolgt vom RT014 (18%), RT001 (12%) und RT078 (8%). - Die Isolate zeigten eine sehr hohe Sensibilität gegenüber Vancomycin (100% der Isolate sensibel), Tigecyclin (97% der Isolate sensibel) und Fidaxomicin (92% der Stämme mit einer MHK</= 0,125 mg/l). - Gegenüber Metronidazol zeigten 22% eine MHK > 2 mg/l. Vor allem die Ribotypen 027 (63% resistent) und 001 (35% resistent) zeigten eine hohe Resistenzlage. Die Ribotypen 078 und 014 waren zu 100% Metronidazol- sensibel. - Gegenüber Moxifloxacin waren 43% der Isolate mit einer MHK > 4 mg/l resistent. Auch hier zeigten die Ribotypen 027 (88% resistent) und 001 (95% resistent) eine hohe Resistenzlage, wohingegen 70% der RT078 und 86% der RT014 Moxifloxa-cin- sensibel waren. - Unter Ausschluss des RT027 waren 95% der Stämme sensibel gegenüber Rifaximin. Von den RT027- Isolaten hingegen waren nur 8% sensibel. Gerade hier empfiehlt sich der Ausschluss eines RT027 vor Beginn einer Rifaximintherapie. Unter Zusammenschau der Eigenschaften der Patientenproben und den ermittelten Resistenzen und Ripotypen können zudem folgende Aussagen aufgestellt werden: - Das Durchschnittsalter der Patienten mit einer RT001-, einer RT027- und CD12- Infektion war im stationären Bereich höher; das der Patienten mit einer RT078-, RT014- und CD6- Infektion war im ambulanten Bereich höher. - Die Resistenzlage im Jahr 2012 war für die Antibiotika Metronidazol, Moxifloxacin und Rifaximin im Vergleich zu den anderen Jahren deutlich erhöht. Es konnte in den letzten drei Untersuchungsjahren eine leicht abnehmende Tendenz Rifaximin- resistenter Stämme beobachtet werden. Für alle anderen Antibiotika konnte weder eine Zu- noch eine Abnahme des Auftretens resistenter Stämme nachgewiesen werden. - In den letzten beiden Untersuchungsjahren nahm der Anteil der RT027- Isolate ab, wohingegen seit 2013 eine stete Zunahme des Auftretens des RT078 zu beobachten war. - Das durchschnittliche Alter der Patienten mit einer RT027- Infektion lag 5,1 J. über dem Gesamtdurchschnitt. Vancomycin und Metronidazol gelten schon lange als Mittel der Wahl zur Therapie einer CDAD. Sie gelten als wirksam und vergleichsweise preiswert. In der Kosten- Nutzen- Abwägung wurden auch die vier anderen Antibiotika berücksichtigt. Es ergaben sich die folgenden Ergebnisse: - Unter der Voraussetzung, dass der Ribotyp des zu therapierenden C. difficile- Stammes nicht bekannt ist, bleibt Vancomycin sowohl bei milden als auch bei schweren Verläufen ein günstiges Mittel der Wahl. - Vor Therapie mit dem Antibiotikum Metronidazol ist der Ausschluss eines RT027 sinnvoll. Handelt es sich nicht um diesen Ribotyp, hat auch Metronidazol mit großer Wahrscheinlichkeit eine gute Wirksamkeit und kann Vancomycin möglicherweise vorgezogen werden (preiswerter, keine Züchtung Vancomycin- resistenter Stämme). - Fidaxomicin hat eine sehr gute Wirksamkeit gegenüber den häufigsten Ribotypen. Derzeit ist eine Fidaxomicintherapie etwa zehnmal teurer als eine Therapie mit Vancomycin. - Wenn ein RT027- Ausschluss erfolgt ist, kann eine Therapie mit Rifaximin erwogen werden (günstiger als Vancomycin, gute Verträglichkeit aufgrund lokaler Wirkung). Die Arbeit hat gezeigt, dass es sowohl im ambulanten als auch im stationären Bereich eindeutig Korrelate zwischen der Ribotypenzugehörigkeit und dem Vorliegen von Antibiotikaresistenzen gibt. Bereits nach Ausschluss der Ribotypen 027 und 001 können Therapieempfehlungen angepasst werden. Teilweise ändert sich die Therapieoption auch unter Berücksichtigung des Ortes der Probengewinnung. In schwierigen Fällen ist eine Therapie nach Ribotypisierung durchaus sinnvoll, da durch eine gezielte Antibiose Rezidive und Resistenz-bildungen vermieden werden. Zusammenfassend zeigt sich, dass flächendeckenden Surveillanceprogrammen, insbesondere dem Mapping virulenter Keime, eine große Bedeutung zugesprochen werden kann. Ihr Fortbestehen und der weitere Ausbau dienen der sinnvollen Therapie des Einzelnen, aber auch der Vorbeugung schwerwiegender Krankheitsausbrüche und Epidemien.:Abkürzungsverzeichnis 1 EINLEITUNG 1.1 Eigenschaften und Epidemiologie von Clostridium difficile 1.2 Vorkommen und Übertragungswege 1.3 Klinik, Verlaufsformen und Risikofaktoren 1.3.1 Pathogenese 1.4 Diagnostik einer CDI 1.5 Therapie und Prophylaxe 1.6 Antibiotika und Resistenzen 1.6.1 Vancomycin 1.6.2 Metronidazol 1.6.3 Moxifloxacin 1.6.4 Tigecyclin 1.6.5 Rifaximin 1.6.6 Fidaxomicin 1.7 Typisierungsmethoden 1.8 PCR- Ribotypisierung 1.9 Eigenschaften der Ribotypen 027, 078, 001 und 014 1.10 Entwicklung der letzten Jahre 2 AUFGABENSTELLUNG 3 MATERIALIEN 3.1 ständig eingesetzte Materialien 3.2 Identifizierung von C. difficile aus Stuhlproben und Isolation 3.3 Beimpfen der Agarplatten mit C. difficile und Bebrütung 3.4 Legen der E- Test- Streifen und Ansetzen der DNA 3.5 Agardilution 3.6 PCR- Ribotypisierung 4 METHODEN 4.1 Patientenstämme 4.1.1 Herkunft der Patientenstämme 4.1.2 Identifizierung von C. difficile aus Stuhlproben und ihre Isolation 4.1.3 Verwendete Isolate 4.2 Beimpfen der Agarplatten mit C. difficile und Bebrütung 4.3 Legen der E-Test- Streifen und Ansetzen der DNA 4.4 Agardilution 4.5 PCR- Ribotypisierung 4.5.1 Polymerase- Kettenreaktion 4.5.2 Ribotypisierung 4.6 Allgemeine Aspekte 5 ERGEBNISSE 5.1 Auswahl der Patientenproben 5.1.1 Toxineigenschaften 5.1.2 Verteilung im Hinblick auf das Patientengeschlecht und das Labor 5.1.3 Verteilung im Hinblick auf das Patientenalter 5.2 Antibiotika- Sensibilität 5.2.1 Klinische Grenzwerte nach EUCAST 5.2.2 Antibiotikaresistenzen der einzelnen Stämme unter Berücksichtigung ihrer Herkunft 5.2.3 Resistenzkombinationen der einzelnen Stämme und ihre Ribotypen 5.3 Ribotypisierung 5.3.1 Isolate des RT027 genauer betrachtet 5.3.2 Isolate des RT078 genauer betrachtet 5.3.3 Isolate des RT001 genauer betrachtet 5.3.4 Isolate des RT014 genauer betrachtet 5.3.5 Diversität der Ribotypen im zeitlichen Verlauf 5.4 Antibiotikasensibilität und Ribotypen im Zusammenhang betrachtet 5.4.1 Vancomycin 5.4.2 Metronidazol 5.4.3 Moxifloxacin 5.4.4 Tigecyclin 5.4.5 Fidaxomicin 5.4.6 Rifaximin 6 DISKUSSION 6.1 Patientenproben, Anzucht, Wachstum 6.2 Toxin- negative Isolate 6.3 Antimikrobielle Empfindlichkeit 6.4 Genotypische Charakteristika 6.5 Antimikrobielle Empfindlichkeit und genotypische Charakteristika im Zusammenhang, Therapieempfehlungen 6.6 Finanzieller Aspekt einer Therapie 7 ZUSAMMENFASSUNG 8 LITERATURVERZEICHNIS 9 SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 9.1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 10 CURRICULUM VITAE 11 DANKSAGUN

    Effects of Hyperoxia on Aging Biomarkers: A Systematic Review

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    The effects of short-term hyperoxia on age-related diseases and aging biomarkers have been reported in animal and human experiments using different protocols; however, the findings of the studies remain conflicting. In this systematic review, we summarized the existing reports in the effects of short-term hyperoxia on age-related diseases, hypoxiainducible factor 1α (HIF-1α), and other oxygen-sensitive transcription factors relevant to aging, telomere length, cellular senescence, and its side effects. This review was done as described in the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guideline. A systematic search was done in PubMed, Google Scholar, and Cochrane Library and from the references of selected articles to identify relevant studies until May 2021. Of the total 1,699 identified studies, 17 were included in this review. Most of the studies have shown significant effects of short-term hyperoxia on age-related diseases and aging biomarkers. The findings of the studies suggest the potential benefits of short-term hyperoxia in several clinical applications such as for patients undergoing stressful operations, restoration of cognitive function, and the treatment of severe traumatic brain injury. Short-term hyperoxia has significant effects in upregulation or downregulation of transcription factors relevant to aging such as HIF-1α, nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B-cells (NF-kB), and nuclear factor (erythroidderived 2)-like 2 (NRF2) among others. Short-term hyperoxia also has significant effects to increase antioxidant enzymes, and increase telomere length and clearance of senescent cells. Some of the studies have also reported adverse consequences including mitochondrial DNA damage and nuclear cataract formation depending on the dose and duration of oxygen exposure. In conclusion, short-term hyperoxia could be a feasible treatment option to treat age-related disease and to slow aging because of its ability to increase antioxidant enzymes, significantly increase telomere length and clearance of senescent cells, and improve cognitive function, among others. The reported side effects of hyperoxia vary depending on the dose and duration of exposure. Therefore, it seems that additional studies for better understanding the beneficial effects of short-term hyperoxia and for minimizing side effects are necessary for optimal clinical application

    Regionally Altered Immunosignals of Surfactant Protein-G, Vascular and Non-Vascular Elements of the Neurovascular Unit after Experimental Focal Cerebral Ischemia in Mice, Rats, and Sheep

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    The surfactant protein-G (SP-G) has recently been discovered in the brain and linked to fluid balance regulations. Stroke is characterized by impaired vessel integrity, promoting water influx and edema formation. The neurovascular unit concept (NVU) has been generated to cover not only ischemic affections of neurons or vessels but also other regionally associated cells. This study provides the first spatio-temporal characterization of SP-G and NVU elements after experimental stroke. Immunofluorescence labeling was applied to explore SP-G, vascular and cellular markers in mice (4, 24, and 72 h of ischemia), rats (24 h of ischemia), and sheep (two weeks of ischemia). Extravasated albumin indicated vascular damage within ischemic areas. Quantifications revealed decreasing SP-G signals in the ischemia-affected neocortex and subcortex. Inverse immunosignals of SP-G and vascular elements existed throughout all models. Despite local associations between SP-G and the vasculature, a definite co-localization was not seen. Along with a decreased SP- G-immunoreactivity in ischemic areas, signals originating from neurons, glial elements, and the extracellular matrix exhibited morphological alterations or changed intensities. Collectively, this study revealed regional alterations of SP-G, vascular, and non-vascular NVU elements after ischemia, and may thus stimulate the discussion about the role of SP-G during stroke

    Fat Is Consistently Present within the Plantar Muscular Space of the Human Foot: An Anatomical Study

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    Background and Objectives: The foot comprises of active contractile and passive connective tissue components, which help maintain stability and facilitate movement during gait. The role of age- or pathology-related degeneration and the presence of fat within muscles in foot function and pain remains unclear. The existence of fat has to date not been quantified or compared between individuals according to age, sex, side or subregion. Materials and Methods: 18 cadaveric feet (mean age 79 years) were sectioned sagittally and photographed bilaterally. Fat in the plantar muscular space of the foot (PMSF) was quantified through the previously validated manual fat quantification method, which involved observing photographs of each section and identifying regions using OsiriX. Fat volume and percentage was calculated using a modified Cavalieri’s method. Results: All feet had fat located within the PMSF, averaging 25.8% (range, 16.5–39.4%) of the total PMSF volume. The presence of fat was further confirmed with plastination and confocal microscopy. Conclusions: These findings suggest that fat within the PMSF is a consistent but highly variable finding in elderly cohorts. Fat within the foot muscles may need to be considered a norm when comparing healthy and non-healthy subjects, and for therapeutic interventions to the foot. Further work is required to understand in detail the morphological and mechanical presence of fat in the foot, and compare these findings with pathological cohorts, such as sarcopenia. Additionally, future work should investigate if fat may compensate for the degeneration of the intrinsic muscles of the foot, with implications for both the use of orthotics and pain management

    High, in Contrast to Low Levels of Acute Stress Induce Depressive-like Behavior by Involving Astrocytic, in Addition to Microglial P2X7 Receptors in the Rodent Hippocampus

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    Extracellular adenosine 50-triphosphate (ATP) in the brain is suggested to be an etiological factor of major depressive disorder (MDD). It has been assumed that stress-released ATP stimulates P2X7 receptors (Rs) at the microglia, thereby causing neuroinflammation; however, other central nervous system (CNS) cell types such as astrocytes also possess P2X7Rs. In order to elucidate the possible involvement of the MDD-relevant hippocampal astrocytes in the development of a depressive-like state, we used various behavioral tests (tail suspension test [TST], forced swim test [FST], restraint stress, inescapable foot shock, unpredictable chronic mild stress [UCMS]), as well as fluorescence immunohistochemistry, and patch-clamp electrophysiology in wild-type (WT) and genetically manipulated rodents. The TST and FST resulted in learned helplessness manifested as a prolongation of the immobility time, while inescapable foot shock caused lower sucrose consumption as a sign of anhedonia. We confirmed the participation of P2X7Rs in the development of the depressive-like behaviors in all forms of acute (TST, FST, foot shock) and chronic stress (UCMS) in the rodent models used. Further, pharmacological agonists and antagonists acted in a different manner in rats and mice due to their diverse potencies at the respective receptor orthologs. In hippocampal slices of mice and rats, only foot shock increased the current responses to locally applied dibenzoyl-ATP (Bz-ATP) in CA1 astrocytes; in contrast, TST and restraint depressed these responses. Following stressful stimuli, immunohistochemistry demonstrated an increased co-localization of P2X7Rs with a microglial marker, but no change in co-localization with an astroglial marker. Pharmacological damage to the microglia and astroglia has proven the significance of the microglia for mediating all types of depression-like behavioral reactions, while the astroglia participated only in reactions induced by strong stressors, such as foot shock. Because, in addition to acute stressors, their chronic counterparts induce a depressive-like state in rodents via P2X7R activation, we suggest that our data may have relevance for the etiology of MDD in humans

    Sprache und Architektur zur Modellierung und Durchsetzung von Privacy-Richtlinien für Cloud-basierte kollaborative Geschäftsprozesse

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    Cloud Computing erfährt insbesondere im Bereich der Logistik seit mehreren Jahren eine zunehmende Bedeutung. So werden immer neue Anwendungsgebiete durch innovative Cloud Services erschlossen. Die zunehmende Spezialisierung und Fokussierung von Unternehmen auf ihre Kernkompetenzen und die Kooperation dieser mit anderen Unternehmen, um einen gemeinsamen, kollaborativen Geschäftsprozess durch Cloud-Services abzubilden und eine entsprechende Mehrwertdienstleistung zu erbringen, stellt die Unternehmen vor die Herausforderung, Daten bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Privacy miteinander teilen zu müssen. Die vorliegende Arbeit leistet in diesem Forschungsfeld zwei Beiträge. Hierzu wird zunächst eine Sprache und ein Vorgehen zur Modellierung von Privacy-Anforderungen in solchen Geschäftsprozessen erarbeitet. Als zweiter wesentlicher Beitrag ist die erarbeitete Architektur für die Verwaltung und Ausführung eben dieser kollaborativen Geschäftsprozesse unter Aufrechterhaltung der Privacy zu sehen

    No Evidence That Siblings’ Gender Affects Personality Across Nine Countries

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    Does growing up with a sister rather than a brother affect personality? In this article, we provide a comprehensive analysis of the effects of siblings’ gender on adults’ personality, using data from 85,887 people from 12 large representative surveys covering nine countries (United States, United Kingdom, The Netherlands, Germany, Switzerland, Australia, Mexico, China, and Indonesia). We investigated the personality traits of risk tolerance, trust, patience, locus of control, and the Big Five. We found no meaningful causal effects of the gender of the next younger sibling and no associations with the gender of the next older sibling. Given the high statistical power and consistent results in the overall sample and relevant subsamples, our results suggest that siblings’ gender does not systematically affect personality

    Analysis of Vegetation Vulnerability Dynamics and Driving Forces to Multiple Drought Stresses in a Changing Environment

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    Quantifying changes in the vulnerability of vegetation to various drought stresses in different seasons is important for rational and effective ecological conservation and restoration. However, the vulnerability of vegetation and its dynamics in a changing environment are still unknown, and quantitative attribution analysis of vulnerability changes has been rarely studied. To this end, this study explored the changes of vegetation vulnerability characteristics under various drought stresses in Xinjiang and conducted quantitative attribution analysis using the random forest method. In addition, the effects of ecological water transport and increased irrigation areas on vegetation vulnerability dynamics were examined. The standardized precipitation index (SPI), standardized precipitation-evapotranspiration index (SPEI), and standardized soil moisture index (SSMI) represent atmospheric water supply stress, water and heat supply stress, and soil water supply stress, respectively. The results showed that: (1) different vegetation types responded differently to water stress, with grasslands being more sensitive than forests and croplands in summer; (2) increased vegetation vulnerability under drought stresses dominated in Xinjiang after 2003, with vegetation growth and near-surface temperature being the main drivers, while increased soil moisture in the root zone was the main driver of decreased vegetation vulnerability; (3) vulnerability of cropland to SPI/SPEI/SSMI-related water stress increased due to the rapid expansion of irrigation areas, which led to increasing water demand in autumn that was difficult to meet; and (4) after ecological water transport of the Tarim River Basin, the vulnerability of its downstream vegetation to drought was reduced

    Histogram Analysis of Diffusion Weighted Imaging at 3T is Useful for Prediction of Lymphatic Metastatic Spread, Proliferative Activity, and Cellularity in Thyroid Cancer:

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    Pre-surgical diffusion weighted imaging (DWI) is increasingly important in the context of thyroid cancer for identification of the optimal treatment strategy. It has exemplarily been shown that DWI at 3T can distinguish undifferentiated from well-differentiated thyroid carcinoma, which has decisive implications for the magnitude of surgery. This study used DWI histogram analysis of whole tumor apparent diffusion coefficient (ADC) maps. The primary aim was to discriminate thyroid carcinomas which had already gained the capacity to metastasize lymphatically from those not yet being able to spread via the lymphatic system. The secondary aim was to reflect prognostically important tumor-biological features like cellularity and proliferative activity with ADC histogram analysis. Fifteen patients with follicular-cell derived thyroid cancer were enrolled. Lymph node status, extent of infiltration of surrounding tissue, and Ki-67 and p53 expression were assessed in these patients. DWI was obtained in a 3T system using b values of 0, 400, and 800 s/mm2 . Whole tumor ADC volumes were analyzed using a histogram-based approach. Several ADC parameters showed significant correlations with immunohistopathological parameters. Most importantly, ADC histogram skewness and ADC histogram kurtosis were able to differentiate between nodal negative and nodal positive thyroid carcinoma. Conclusions: histogram analysis of whole ADC tumor volumes has the potential to provide valuable information on tumor biology in thyroid carcinoma. However, further studies are warranted

    MAS NMR on a Red/Far-Red Photochromic Cyanobacteriochrome All2699 from Nostoc

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    Unlike canonical phytochromes, the GAF domain of cyanobacteriochromes (CBCRs) can bind bilins autonomously and is sufficient for functional photocycles. Despite the astonishing spectral diversity of CBCRs, the GAF1 domain of the three-GAF-domain photoreceptor all2699 from the cyanobacterium Nostoc 7120 is the only CBCR-GAF known that converts from a red-absorbing (Pr) dark state to a far-red-absorbing (Pfr) photoproduct, analogous to the more conservative phytochromes. Here we report a solid-state NMR spectroscopic study of all2699g1 in its Pr state. Conclusive NMR evidence unveils a particular stereochemical heterogeneity at the tetrahedral C31 atom, whereas the crystal structure shows exclusively the R-stereochemistry at this chiral center. Additional NMR experiments were performed on a construct comprising the GAF1 and GAF2 domains of all2699, showing a greater precision in the chromophore–protein interactions in the GAF1-2 construct. A 3D Pr structural model of the all2699g1-2 construct predicts a tongue-like region extending from the GAF2 domain (akin to canonical phytochromes) in the direction of the chromophore, shielding it from the solvent. In addition, this stabilizing element allows exclusively the R-stereochemistry for the chromophore-protein linkage. Site-directed mutagenesis performed on three conserved motifs in the hairpin-like tip confirms the interaction of the tongue region with the GAF1-bound chromopho

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