The glial growth factors deficiency and synaptic destabilization hypothesis of schizophrenia

BACKGROUND: A systems approach to understanding the etiology of schizophrenia requires a theory which is able to integrate genetic as well as neurodevelopmental factors. PRESENTATION OF THE HYPOTHESIS: Based on a co-localization of loci approach and a large amount of circumstantial evidence, we here propose that a functional deficiency of glial growth factors and of growth factors produced by glial cells are among the distal causes in the genotype-to-phenotype chain leading to the development of schizophrenia. These factors include neuregulin, insulin-like growth factor I, insulin, epidermal growth factor, neurotrophic growth factors, erbB receptors, phosphatidylinositol-3 kinase, growth arrest specific genes, neuritin, tumor necrosis factor alpha, glutamate, NMDA and cholinergic receptors. A genetically and epigenetically determined low baseline of glial growth factor signaling and synaptic strength is expected to increase the vulnerability for additional reductions (e.g., by viruses such as HHV-6 and JC virus infecting glial cells). This should lead to a weakening of the positive feedback loop between the presynaptic neuron and its targets, and below a certain threshold to synaptic destabilization and schizophrenia. TESTING THE HYPOTHESIS: Supported by informed conjectures and empirical facts, the hypothesis makes an attractive case for a large number of further investigations. IMPLICATIONS OF THE HYPOTHESIS: The hypothesis suggests glial cells as the locus of the genes-environment interactions in schizophrenia, with glial asthenia as an important factor for the genetic liability to the disorder, and an increase of prolactin and/or insulin as possible working mechanisms of traditional and atypical neuroleptic treatments

Antipsychotika und Hyperprolaktinämie: Pathophysiologie, klinische Bedeutung, Abklärung und Therapie

Hyperprolaktinämie ist eine häufige, vom Endokrinologen und Gynäkologen meist zu wenig beachtete unerwünschte Wirkung herkömmlicher, aber auch vieler neuerer sog. atypischer Neuroleptika wie Amisulpirid, Risperidon oder Ziprasidon. Potenzielle Folgen sind neben der meist fehlenden Galaktorrhö eine Suppression der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse mit Hypogonadismus, sexueller Dysfunktion und Infertilität. Bei prämenopausalen Frauen finden sich in der Regel Zyklusstörungen und Amenorrhö mit verminderter Östradiolsekretion. Deren mögliche metabolische Langzeitfolgen sind insbesondere Osteopenie und Osteoporose mit erhöhtem Frakturrisiko, evtl. auch eine Erhöhung der kardiovaskulären Morbidität. Wenn eine Hyperprolaktinämie nicht eindeutig einem prolaktinerhöhenden Neuroleptikum zugeschrieben werden kann, so erfordert sie eine aufwendige Differenzialdiagnose. Deshalb sollten idealerweise schon vor der Gabe eines entsprechendes Neuroleptikum eine Prolaktinbestimmung und eine gezielte Anamnese im Hinblick auf die bekannten verschiedenen klinischen Zeichen der Hyperprolaktinämie erfolgen. Dazu gehören bei der Frau eine genaue Zyklusanamnese, eine gynäkologische Untersuchung und die Beurteilung der Notwendigkeit einer Kontrazeption. Nach der Einstellung auf ein entsprechendes Neuroleptikum sollte die gynäkologische Kontrolle in regelmäßigen Abständen wiederholt werden. Eine eindeutig neuroleptikainduzierte Hyperprolaktinämie ohne klinische Symptome erfordert neben der gynäkologischen Jahreskontrolle lediglich regelmäßige Messungen der Knochendichte mittels DEXA. Treten dagegen klinische Symptome auf, so kann die Umstellung auf ein prolaktinneutrales Neuroleptikum indiziert sein. Dabei ist wegen der sich dann häufig normalisierenden Fertilität unbedingt über das wieder erhöhte Schwangerschaftsrisiko zu informieren und ggf. erneut eine Kontrazeptionsberatung durchzuführen. Ist eine Umstellung nicht möglich, so sollte bei Frauen eine Östrogensubstitution erfolgen, die bei Kontrazeptionsbedarf auch mittels eines kombinierten oralen Ovulationshemmers durchgeführt werden kann. Auch bei Männern mit Hypogonadismus ist eine Hormonsubstitution (mit Testosteron) indiziert. Insgesamt sollte die Hyperprolaktinämie bei psychiatrischen Patienten auch vonseiten des Endokrinologen und des Gynäkologen künftig stärkere Beachtung finden