Epithelial endoplasmic reticulum stress predisposes for CMV infection by suppression of cGAS/STING/type I interferon - signalling

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind mit Stress des Endoplasmatischen Retikulum (ER-Stress) im intestinalen Epithel und Cytomegalievirus (CMV)-Infektionen assoziiert. Der cGAS/STING-Signalweg registriert intrazelluläre Pathogene und induziert vornehmlich antivirale Typ I Interferone. Ob und inwiefern der cGAS/STING-Signalweg eine Rolle im intestinalen Epithel und bei CED eine Rolle spielt ist nicht bekannt. Mithilfe verschiedener in vitro, in vivo und ex vivo Modelle wurde das Zusammenspiel von ER-Stress und dem cGAS/STING-Signalweg untersucht. STING wird im intestinalen Epithel vor allem im Kryptengrund abhängig von ER-Stress und mikrobiellen Signalen exprimiert. Im Kontext von CED ist STING vermehrt exprimiert. Akuter ER-Stress induziert eine starke Typ I Interferon Antwort durch STING-Aktivierung. Im Gegensatz dazu reduziert chronischer ER-Stress Typ I Interferone via Suppression des cGAS/STING-Signalwegs und prädisponiert darüber zu CMV-Infektionen. Dies ist mechanistisch unter anderem auf Autophagie-vermittelte Degradation von STING zurückzuführen

Einfluss der Kaffeedosis auf den Wasser- und Elektrolythaushalt

Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Auswirkung von Kaffeekonsum auf den menschlichen Wasser- und Elektrolythaushalt. Dazu wurde eine Interventionsstudie mit sieben Nicht-Kaffeetrinkerinnen durchgeführt. Die Probandinnen tranken zunächst 2 Tage (Tag 1 und 2) lang keinen Kaffee, an 3 weiteren Tagen (Tag 3 – 5) wurde von den Probandinnen eine täglich steigende Kaffeedosis konsumiert. Am Tag 3 war es eine Tasse mit 125 mg Koffein, am Tag 4 waren es 250 mg und am Tag 5 waren es 375 mg Koffein. An allen fünf Tagen waren ein Wiegeprotokoll zu führen sowie der 24-Stunden-Harn zu sammeln. Es wurden die Körpergröße sowie das –gewicht der Probandinnen ermittelt und eine Bioelektrische Impedanzanalyse durchgeführt. Der Koffeingehalt des verabreichten Kaffees wurde mittels High Pressure Liquid Chromatography ermittelt. Außerdem wurde das Harnvolumen gemessen, sowie das Kreatinin und die Elektrolyte Natrium, Kalium, Calcium und Chlorid im Harn bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte mittels SPSS. Es wurde zunächst der K-S-Test gemacht, um auf eine vorhandene Normalverteilung zu prüfen, anschließend wurde ein t-Test für gepaarte Stichproben durchgeführt. Aufgrund der geringen Stichprobe konnte allerdings kein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Kaffeekonsum und der Wasser- und Elektrolytausscheidung nachgewiesen werden. Dennoch waren deutliche Tendenzen zu erkennen. Der Kaffeekonsum bewirkte einen kurzzeitigen Anstieg des Harnvolumens sowie der Calcium-, Kalium- und Natriumausscheidung. Dieser Anstieg der Ausscheidung bestand allerdings nur über wenige Tage, danach erfolgte eine Adaptation des Körpers. Der Körper hat sich an das Koffein gewöhnt und den Effekt der gesteigerten Ausscheidung von Harn und Elektrolyten reguliert. In dieser Studie konnte kein Zusammenhang zwischen dem Kaffeekonsum und der Chloridausscheidung festgestellt werden. Kaffee kann also ohne Bedenken in moderaten Dosen von 3 bis 4 Tassen am Tag getrunken werden, ohne dass eine langfristige Verschlechterung des Wasser- und Elektrolythaushalts zu befürchten ist.This thesis deals with the influence of coffee on the human water- and electrolyte balance, based on an intervention study with seven female probands. During the first two days it was not allowed to drink coffee at all, but with the third day the dose of coffee got daily increased. It started with a dose of 125 mg caffeine on day three, augmented to two cups with 250 mg caffeine on day four to reach the maximum of three cups with 375 mg caffeine on day five. Every day each subject had to administrate a detailed weighed food record as well as to collect their 24-hour-urine. Initially the body height and body weight of each subject was measured. Data were used as input for a bioelectrical impedance analysis. A high pressure liquid chromatography was used to determine the real caffeine contingent of the provided coffee. Furthermore the volume of the urine was measured, as well as the creatinine and the electrolytes sodium, potassium, calcium and chloride in urine were examined. The statistical analysis was done with SPSS. In order to figure out if the collected data are following a normal distribution a K-S-test was done. Afterwards a t-test analysis for paired samples was done. Due to the small sample it was not possible to attest a significant correlation between the coffee consumption and the water- and electrolyte balance, but clear trends were apparent. In summary, the increased coffee intake caused a temporary rise of the urine volume as well as the calcium-, potassium- and sodium excretion. This increase of the excretion existed just for a few days, after that an adaptation of the body occurred. The body adapted to the caffeine and the effect of the increased excretion of urine and electrolytes was controlled. At this study there was no correlation between the coffee consumption and the chloride excretion. If coffee is consumed in moderate dose of 3 to 4 cups per day, a long time impact to the water- und electrolyte balance is very unlikely

Epithelial RNase H2 Maintains Genome Integrity and Prevents Intestinal Tumorigenesis in Mice

BACKGROUND & AIMS: RNase H2 is a holoenzyme, composed of 3 subunits (ribonuclease H2 subunits A, B, and C), that cleaves RNA:DNA hybrids and removes mis-incorporated ribonucleotides from genomic DNA through ribonucleotide excision repair. Ribonucleotide incorporation by eukaryotic DNA polymerases occurs during every round of genome duplication and produces the most frequent type of naturally occurring DNA lesion. We investigated whether intestinal epithelial proliferation requires RNase H2 function and whether RNase H2 activity is disrupted during intestinal carcinogenesis. METHODS: We generated mice with epithelial-specific deletion of ribonuclease H2 subunit B (H2bΔIEC) and mice that also had deletion of tumor-suppressor protein p53 (H2b/p53ΔIEC); we compared phenotypes with those of littermate H2bfl/fl or H2b/p53fl/fl (control) mice at young and old ages. Intestinal tissues were collected and analyzed by histology. We isolated epithelial cells, generated intestinal organoids, and performed RNA sequence analyses. Mutation signatures of spontaneous tumors from H2b/p53ΔIEC mice were characterized by exome sequencing. We collected colorectal tumor specimens from 467 patients, measured levels of ribonuclease H2 subunit B, and associated these with patient survival times and transcriptome data. RESULTS: The H2bΔIEC mice had DNA damage to intestinal epithelial cells and proliferative exhaustion of the intestinal stem cell compartment compared with controls and H2b/p53ΔIEC mice. However, H2b/p53ΔIEC mice spontaneously developed small intestine and colon carcinomas. DNA from these tumors contained T>G base substitutions at GTG trinucleotides. Analyses of transcriptomes of human colorectal tumors associated lower levels of RNase H2 with shorter survival times. CONCLUSIONS: In analyses of mice with disruption of the ribonuclease H2 subunit B gene and colorectal tumors from patients, we provide evidence that RNase H2 functions as a colorectal tumor suppressor. H2b/p53ΔIEC mice can be used to study the roles of RNase H2 in tissue-specific carcinogenesis

Multidimensional signals and analytic flexibility: Estimating degrees of freedom in human speech analyses

Recent empirical studies have highlighted the large degree of analytic flexibility in data analysis which can lead to substantially different conclusions based on the same data set. Thus, researchers have expressed their concerns that these researcher degrees of freedom might facilitate bias and can lead to claims that do not stand the test of time. Even greater flexibility is to be expected in fields in which the primary data lend themselves to a variety of possible operationalizations. The multidimensional, temporally extended nature of speech constitutes an ideal testing ground for assessing the variability in analytic approaches, which derives not only from aspects of statistical modeling, but also from decisions regarding the quantification of the measured behavior. In the present study, we gave the same speech production data set to 46 teams of researchers and asked them to answer the same research question, resulting insubstantial variability in reported effect sizes and their interpretation. Using Bayesian meta-analytic tools, we further find little to no evidence that the observed variability can be explained by analysts’ prior beliefs, expertise or the perceived quality of their analyses. In light of this idiosyncratic variability, we recommend that researchers more transparently share details of their analysis, strengthen the link between theoretical construct and quantitative system and calibrate their (un)certainty in their conclusions

Struktur und algorithmische Behandlung von praxisorientierten dreidimensionalen Packungsproblemen

Fast jedes Kind besitzt in seiner Spielzeugsammlung in irgendeiner Form einen Satz Bauklötze, mit dem es außer dem Bauen von unterschiedlichen Figuren auch noch eine weitere Fertigkeit erlernt: Das Packen der Bauklötze in eine für diese bereitstehende Kiste. Die dabei angewendeten 'Verfahren' wie Backtracking oder Sortieren nach der Größe sind uns somit von frühester Kindheit an vertraut, auch wenn wir sie nie als solche erkannt und benannt haben. Prinzipiell ist das zugrunde liegende mathematische Problem aber schon in seiner eindimensionalen Version NP-schwer und gehört somit zu den schwierigen Problemen. Sollen Computer zur Lösung eines dreidimensionalen Packungsproblems eingesetzt werden, so sind dazu Algorithmen notwendig, die die dem menschlichen Gehirn eigene Assoziationsfähigkeit durch geeignete Regeln bezüglich der Struktur der erzeugten Muster ersetzen. In der Praxis kommen Packungsprobleme vor allem im Logistikbereich vor. Neben den dort auftretenden dreidimensionalen Problemen des Beladens von Frachtcontainern, Lastwagen oder Kommissionierpaletten haben aber auch vornehmlich zweidimensionale Zuschnittprobleme der Stahl-, Holz- und Glasindustrie eine große Bedeutung. Darüberhinaus werden in der Literatur auch die folgenden Anwendungen als Packungsprobleme modelliert: Die Ausführung von Programmen auf mehreren gleichen Prozessoren (1D, siehe M. Hofri [Information and Control , 45 (1980)]), Die Ausführung von Programmen auf einem Prozessor mit fester Speicherkapazität (2D, nach H. Dyckhoff [European Journal of Operational Research , 44 (1990)]), Schneiden von Graphit-Blöcken für Anoden (3D, nach P.C. Gilmore and R.E. Gomory [Operations Research, 13 (1965)]), Einteilung der Werbeblöcke in Hörfunk und Fernsehen (1D), Das Füllen von Flüssigkeiten in unterschiedliche Tanks. In der Formulierung als Packungsproblem werden die Tanks in die jeweilige Flüssigkeitsmenge 'gepackt' (1D, siehe N. Christofides, A. Mingozzi und P. Toth [Combinatorial Optimisation, (1988)]), Die Plazierung von Werbung auf Zeitungsseiten (2D, nach J. Beasley [Operations Research, 33 (1985)]), Kapitalanlageprobleme (nach H. Dyckhoff [European Journal of Operational Research, 44 (1990)]). Eine bessere Packung ermöglicht dabei in allen diesen Bereichen große Kosteneinsparungen. Durch die zunehmende Verbreitung der Datenverarbeitung in der Auftragsabwicklung von Speditionen und Luftfracht-Gesellschaften haben diese inzwischen auch die notwendigen Informationen über das zu verschickende Frachtgut, so daß der Einsatz von EDV-gestützten Packungsverfahren auch technisch möglich wird. Ein- und zweidimensionale Packungsprobleme sind schon lange Gegenstand der Forschung und werden auch in einigen Bereichen der Industrie schon praktisch umgesetzt. Dagegen existieren für dreidimensionale Probleme erst sehr wenige Algorithmen, obwohl die praktischen Problemstellungen der Logistik in fast allen Fällen dreidimensional sind. In dieser Arbeit werden wir die wichtigste Variante der Packungsprobleme untersuchen, bei der sowohl die zu beladenden als auch die zu verladenden Objekte quaderförmig sind. Im ersten Kapitel geben wir zunächst einen Überblick über die in der Praxis und der Literatur behandelten Packungsprobleme und führen eine neue Klassifizierung für die in dieser Arbeit betrachteten orthogonalen Packungsprobleme ein, die sowohl der Vereinfachung der Notation dient, als auch eine effiziente Klassifizierung bestehender Algorithmen ermöglicht. Weiterhin werden die wichtigsten Heuristiken vorgestellt, für deren Lösungen Güteschranken bekannt sind. Im zweiten Kapitel werden mögliche Darstellungen von Packmustern diskutiert. Dabei wird besonderes Augenmerk auf die Datenstrukturen des Berührgraphen und des Sichtbarkeitsgraphen gelegt, da diese neben den notwendigen Informationen über die Plazierung der Kisten auch umfangreiche Informationen über die Nachbarschaftsstruktur jeder Kiste des Packmusters enthalten, und somit besonders geeignet für den praktischen Einsatz sind. Für die Berührgraphen können wir eine Charakterisierung aller Graphen angeben, für die es eine Darstellung als Packmuster gibt. Die beiden folgenden Kapitel behandeln zwei sehr einfach strukturierte Probleme, deren Komplexitätsstatus unbekannt ist. Dies ist zum einen das Packen möglichst vieler gleichgroßer Quadrate in ein einfach zusammenhängendes Polygon und zum anderen das Packen möglichst vieler gleichgroßer Rechtecke in ein größeres Rechteck ('Pallet Loading'). Wir beschreiben strukturelle und algorithmische Ansätze für diese beiden Probleme. Beim Packen von Polygonen kann die Struktur des Originalproblems erheblich reduziert werden. Beim Pallet-Loading-Problem können wir für drei Klassen von Probleminstanzen alle optimalen Packmuster angeben und haben somit erste Informationen über die Komplexität der Struktur der optimalen Packmuster gewonnen. Für die dreidimensionale Variante des Pallet Loadings entwickeln wir ein neues heuristisches Verfahren. Kapitel vier beschäftigt sich mit Verfahren zur Lösung von ein- und zweidimensionalen Problemen. Insbesondere wird eine Fallstudie zum Packen von Badewannen und Duschwannen vorgestellt, die für einen Industriepartner durchgeführt wurde, und die sich inzwischen im praktischen Einsatz befindet. Die letzten beiden Kapitel behandeln Verfahren zur Lösung von dreidimensionalen Packungsproblemen. In Kapitel sechs stellen wir mit dem Teilfolgen-Verfahren einen Algorithmus vor, der auf einem neuen Ansatz basiert, bei dem das Problem bezüglich zweier Dimensionen durch effiziente zweidimensionale Verfahren gepackt wird, während durch eine geschickte Auswahl der an diese übergebenen Kisten auch die dritte Dimension optimiert wird. Im siebten Kapitel wird die in Kapitel 2 vorgestellte Datenstruktur des Sichtbarkeitsgraphen benutzt, um einen effizienten Verbesserungsalgorithmus zu erstellen

Untersuchungen des Status der fettlöslichen Vitamine und des Lipidprofils im Zusammenhang mit Risikofaktoren für das Metabolische Syndrom

Das Thema gesunde Ernährung gewinnt immer mehr an Bedeutung. Einerseits wird viel Wert auf eine gesunde Lebensweise gelegt, andererseits erkranken immer mehr Menschen an ernährungsabhängigen Krankheiten, zu denen auch das Metabolische Syndrom, eine Anhäufung der gefährlichsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen, zählt. Daher ist die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Metabolischen Syndrom und fettlöslichen Vitaminen wichtig. Dazu wurden die fettlöslichen Vitamine Retinol, 25-OH-Vitamin D2 und D3, Tocopherol und Phyllochinon, die Carotinoide β-Carotin, α-Carotin, Cryptoxanthin, Lutein und Lycopin sowie die Funktionsparameter Retinol-bindendes Protein und die Gesamt-Alkalische Phosphatase im Blutplasma bestimmt. Zur Diagnose des Metabolischen Syndroms wurde zudem der Bauchumfang sowie die Nüchternblutglucose, die Triglyceride und das HDL-Cholesterin im Plasma bestimmt und eine bereits vorhandene Diagnose von Hypertonie im Fragebogen erfragt. Die Prävalenz des Metabolischen Syndroms der Kinder lag bei 2,1 % und stieg bei den Frauen auf 13,3 % und den Männern auf 7,1 %. Zudem hatten 43,9 % der Seniorinnen und 26,9 % der Senioren das Metabolische Syndrom. Ein protektiver Effekt eines zufriedenstellenden Vitamin A- bzw. Vitamin E-Status auf das Auftreten des Metabolischen Syndroms bzw. dessen Risikofaktoren konnte in dieser Untersuchung nicht nachgewiesen werden. Die Carotinoidkonzentrationen im Plasma waren mit den Risikofaktoren für das Metabolische Syndrom assoziiert. Das antioxidative Potential der Carotinoide könnte der Grund für den Schutzmechanismus sein. Die Untersuchung zeigte zudem einen protektiven Effekt einer zufriedenstellenden Plasmakonzentration an Vitamin D auf das Auftreten von Hypertonie. Zudem korrelierte es mit weiteren Risikofaktoren für das Metabolische Syndrom. Die Untersuchung zeigte einen Zusammenhang zwischen der Phyllochinonaufnahme und den Risikofaktoren für das Metabolische Syndrom. Der Grund hierfür könnte ein ganzheitlich wichtiges, die Herzgesundheit beeinflussendes Ernährungsmuster sein, welches mit einer hohen Vitamin K-Aufnahme assoziiert ist.A healthy diet is gaining more and more importance. On one hand, much emphasis is placed on healthy lifestyles, on the other hand, the number of people who suffer from nutrition-related diseases increases. These diseases include the metabolic syndrome, a cluster of the most dangerous risk factors for cardiovascular diseases. Therefore, the study of the relationship between the metabolic syndrome and fat-soluble vitamins is important. The fat-soluble vitamins retinol, 25-OH-vitamin D2 and D3, tocopherol and phylloquinone, the carotenoids β-carotene, α-carotene, cryptoxanthin, lutein, and lycopene, as well as the functional parameters retinol-binding protein and total alkaline phosphatase were determined in blood plasma. For the diagnosis of the metabolic syndrome also the waist circumference, fasting blood glucose, triglycerides and HDL-cholesterol were determined in plasma. The participants were asked for an existing diagnosis of hypertension in the questionnaire. The prevalence of the metabolic syndrome of children was 2.1%, rising to 13.3% among adult women and 7.1 % among adult men. In addition, 43.9% of female seniors and 26.9% of male seniors had the metabolic syndrome. A protective effect of a sufficient vitamin A and vitamin E status on the occurrence of the metabolic syndrome and its risk factors could not be demonstrated in this study. The carotenoids in plasma were associated with the risk factors of the metabolic syndrome. The antioxidant potential of carotenoids could be the reason for the protective mechanism. The study also showed a protective effect of a sufficient plasma concentration of vitamin D on the incidence of hypertension. Vitamin D also correlated with other risk factors of the metabolic syndrome. The study showed a correlation between the phylloquinone intake and risk factors of the metabolic syndrome. The reason for this could be an important holistic, the heart healthy influencing dietary pattern, which is associated with a high phylloquinone intake