Early molecular imaging response assessment based on determination of total viable tumor burden in [68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CT independently predicts overall survival in [177Lu]Lu-PSMA-617 radioligand therapy

Purpose In patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) treated with prostate-specific membrane antigen-targeted radioligand therapy (PSMA-RLT), the predictive value of PSMA PET/CT-derived response is still under investigation. Early molecular imaging response based on total viable tumor burden and its association with overall survival (OS) was explored in this study. Methods Sixty-six mCRPC patients who received [177Lu]Lu-PSMA-617 RLT within a prospective patient registry (REALITY Study, NCT04833517) were analyzed. Patients received a [68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CT scan before the first and after the second cycle of PSMA-RLT. Total lesion PSMA (TLP) was determined by semiautomatic whole-body tumor segmentation. Molecular imaging response was assessed by change in TLP and modified PERCIST criteria. Biochemical response was assessed using standard serum PSA and PCWG3 criteria. Both response assessment methods and additional baseline parameters were analyzed regarding their association with OS by univariate and multivariable analysis. Results By molecular imaging, 40/66 (60.6%) patients showed partial remission (PR), 19/66 (28.7%) stable disease (SD), and 7/66 (10.6%) progressive disease (PD). Biochemical response assessment revealed PR in 34/66 (51.5%) patients, SD in 20/66 (30.3%), and PD in 12/66 (18.2%). Response assessments were concordant in 49/66 (74.3%) cases. On univariate analysis, both molecular and biochemical response (p = 0.001 and 0.008, respectively) as well as two baseline characteristics (ALP and ECOG) were each significantly associated with OS. The median OS of patients showing molecular PR was 24.6 versus 10.7 months in the remaining patients (with SD or PD). On multivariable analysis molecular imaging response remained an independent predictor of OS (p = 0.002), eliminating biochemical response as insignificant (p = 0.515). Conclusion The new whole-body molecular imaging–derived biomarker, early change of total lesion PSMA (TLP), independently predicts overall survival in [177Lu]Lu-PSMA-617 RLT in mCRPC, outperforming conventional PSA-based response assessment. TLP might be considered a more distinguished and advanced biomarker for monitoring PSMA-RLT over commonly used serum PSA

Effects of Atrial Fibrillation on the Human Ventricle

Rationale: Atrial fibrillation (AF) and heart failure often coexist, but their interaction is poorly understood. Clinical data indicate that the arrhythmic component of AF may contribute to left ventricular (LV) dysfunction. Objective: This study investigates the effects and molecular mechanisms of AF on the human LV. Methods and Results: Ventricular myocardium from patients with aortic stenosis and preserved LV function with sinus rhythm or rate-controlled AF was studied. LV myocardium from patients with sinus rhythm and patients with AF showed no differences in fibrosis. In functional studies, systolic Ca2+ transient amplitude of LV cardiomyocytes was reduced in patients with AF, while diastolic Ca2+ levels and Ca2+ transient kinetics were not statistically different. These results were confirmed in LV cardiomyocytes from nonfailing donors with sinus rhythm or AF. Moreover, normofrequent AF was simulated in vitro using arrhythmic or rhythmic pacing (both at 60 bpm). After 24 hours of AF-simulation, human LV cardiomyocytes from nonfailing donors showed an impaired Ca2+ transient amplitude. For a standardized investigation of AF-simulation, human iPSC-cardiomyocytes were tested. Seven days of AF-simulation caused reduced systolic Ca2+ transient amplitude and sarcoplasmic reticulum Ca2+ load likely because of an increased diastolic sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak. Moreover, cytosolic Na+ concentration was elevated and action potential duration was prolonged after AF-simulation. We detected an increased late Na+ current as a potential trigger for the detrimentally altered Ca2+/Na+-interplay. Mechanistically, reactive oxygen species were higher in the LV of patients with AF. CaMKII (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIδc) was found to be more oxidized at Met281/282 in the LV of patients with AF leading to an increased CaMKII activity and consequent increased RyR2 phosphorylation. CaMKII inhibition and ROS scavenging ameliorated impaired systolic Ca2+ handling after AF-simulation. Conclusions: AF causes distinct functional and molecular remodeling of the human LV. This translational study provides the first mechanistic characterization and the potential negative impact of AF in the absence of tachycardia on the human ventricle

EKG-basierte Biomarker als Maß des kardialen autonomen Tonus in einer Bevölkerungsstichprobe

Hintergrund: Seit den 1980er Jahren gelten EKG-basierte Biomarker als Prädiktoren des kardialen Risikos und der kardialen Mortalität. Neben den klassischen Parametern der Heart Rate Variability (HRV) stehen mit der Deceleration Capacity (DC) und der Periodic Repolarization Dynamics (PRD) zwei neuere Biomarker zur Verfügung, die eine hohe Prädiktivität bei ver- schiedenen kardialen Erkrankungen aufweisen. Für klinische Anwendungen sowie als Ver- gleichsgrundlage für weiterführende Untersuchungen stehen jedoch für diese Marker keine Referenzwerte in der Normalbevölkerung zur Verfügung. Mit dieser Arbeit sollen in einer Post-hoc-Analyse einer systemischen Bevölkerungskohorte diese Referenzwerte ermittelt werden. Zudem soll der prognostische Wert der ermittelten Parameter DC und PRD in Be- zug auf die Gesamtmortalität untersucht werden. Methodik: Zurückgegriffen wurde auf Probanden, die zwischen 1994 und 1995 am Gesund- heitssurvey S3 der Kooperativen Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA) teilgenommen hatten; 3.006 von ihnen hatten an dem Follow-Up-Survey F3 teilgenommen; 546 Probanden hatten der ihnen zusätzlich angebotenen Durchführung eines Langzeit- EKGs zugestimmt; die Langzeit-EKGs und klinischen Daten dieser 546 Probanden lagen im Rahmen einer Kooperation für die Analysen vor. Die Berechnung der klassischen HRV- Parameter (SDNN, RMSSD, HRV-Index, ULF, VLF, LF und HF) sowie der DC erfolgten aus diesen 24-stündigen EKGs. Für die Berechnung der PRD wurden die Abschnitte zwi- schen 21:00 und 03:00 Uhr aus den 24-stündigen Messungen herangezogen. Für die Betrach- tung der Mortalitätsprädiktion wurde die 7-Jahres-Gesamtmortalität als primärer, die 5-Jah- res-Gesamtmörtalität und die 6-Jahres-Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt festge- legt. Mittelwerte wurden durch t-Tests (unabhängige Gruppen) oder Varianzanalysen (A- NOVA) verglichen. Korrelationen zwischen kontinuierlichen Parametern werden mittels Korrelationskoeffizient nach Pearson gemessen, kategorische Variablen mittels X2-Test ver- glichen. Der prädiktive Wert der HRV-Parameter wird mittels Cox-Regressionsanalysen un- tersucht. Die Assoziation von DC und PRD mit dem primären und den sekundären End- punkten wird mittels ROC-Kurven und Cox-Regressions-Analysen untersucht. Die AUC- Werte werden mit einem 95%-Konfidenzintervall angegeben. Konfidenzintervalle werden durch das Bootstrapping-Verfahren berechnet. Kaplan Meier Kurvenzeigen geben das Er- reichen von Endpunkten für anhand von DC und PRD eingeteilter Patientengruppen gra- phisch an. Ergebnisse: Das mittlere Alter der Teilnehmer zwischen 54 und 79 Jahren lag bei 63,73 Jahren; 49,3% der Probanden waren weiblich. 24 Teilnehmer waren im Zeitraum des Follow- Up verstorben (4,4%). Für die berechneten Parameter ergaben sich folgende Mittelwerte und Standardabweichungen: SDNN 147,98 ms (±43,80), RMSSD 22,97 ms (±10,61), HRVi 70,12 (±23,64), HF 323,45 ms2 (±700,16), LF 1261,60 ms2 (±2601,12), VLF 2781,17 ms2 (±5593,06), ULF 9962,43 ms2 (±7175,39), DC 5,18 ms (±2,43), PRD 3,35 deg2 (±1,82). Für den Mittelwert der DC besteht ein Zusammenhang mit dem Alter der Probanden, ältere Probanden haben durchschnittlich niedrigere DC-Werte. Es zeigte sich keine Korrelation zwischen den hier untersuchten EKG-basierten Biomarkern und dem Geschlecht der Teil- nehmer. Klassische zeit- und frequenzbasierte HRV-Parameter waren untereinander häufig korreliert. Die DC und die PRD zeigten keine starke Korrelation zu klassischen HRV-Para- metern oder zueinander. In Bezug auf die Gesamtmortalität zeigte sich nach Adjustierung für Alter und Geschlecht die DC als einziger HRV-basierter Parameter als signifikanter Prädiktor. Die neueren Parameter, DC und PRD, sind starke kontinuierliche Prädiktoren der Mortalität; Ihre Stärke nimmt jedoch im zeitlichen Verlauf ab (DC: 5-Jahres-Mortalität: Hazard-Ratio 0,85, p-Wert <0,001, 6-Jahres-Mortalität: Hazard Ratio 0,85, p-Wert <0,001, 7-Jahres-Mor- talität: Hazard Ratio 0,87, p-Wert 0,003; PRD: 5-Jahres-Mortalität: Hazard-Ratio 1,36, p- Wert 0,023, 6-Jahres-Mortalität: Hazard Ratio 1,32, p-Wert 0,011, 7-Jahres-Mortalität: Ha- zard Ratio 1,20, p-Wert 0,084). Auch für anhand bereits etablierter Cut-off-Werte eingeteilte Risikogruppen zeigten sich beide Parameter als signifikante Mortalitätsprädiktoren (Hochri- siko-Bereich DC ≤ 2,5 ms; Hochrisiko-Bereich PRD ≥ 5,75 deg2). Schlussfolgerung: Die beschriebene Verteilung der klassischen HRV-Parameter sowie der DC und der PRD in dieser systematischen Bevölkerungsstichprobe stellt eine wichtige Re- ferenz für weitere Untersuchungen dar. DC und PRD sind vielversprechende Mortalitäts- prädiktoren in der Allgemeinbevölkerung und eignen sich zur Risikostartifizierung. Sie sind kostengünstig und leicht zu bestimmen, der zusätzliche Informationsgewinn durch ihre Be- rechnung kann in zukünftigen klinischen Anwendungen für Therapieentscheidungen und Prognosen von Nutzen sein

On the persistence of dishonesty

In social and economic interactions, individuals often exploit informational asymmetries and behave dishonestly to pursue private ends. In many of these situations, the costs and benefits from dishonest behavior do not accrue immediately and at the same time. In this paper, we experimentally investigate the role of time on dishonesty. Contrary to our pre-dictions, we find that neither delaying the gains from cheating nor increasing temporal engagement with one's own unethical behavior reduces the likelihood of cheating. Further-more, providing individuals with an excuse to lie by inserting a delay between the time when private information is obtained and when it is reported does not affect cheating. (c) 2022 Elsevier B.V. All rights reserved

Large potassium shifts during dialysis enhance cardiac repolarization instability

BACKGROUND Patients with end-stage kidney disease are at high risk for the development of arrhythmias and sudden cardiac death (SCD). This has been especially attributed to large potassium shifts during hemodialysis (HD), and malignant arrhythmias are closely linked to dysfunction of the autonomic nervous system. Nevertheless, there is still a lack of methods for risk stratification in these patients. METHODS In the present pilot study we investigated changes of the novel ECG-based biomarker periodic repolarization dynamics (PRD) mirroring the effect of efferent sympathetic nervous activity on the ventricular myocardium in 18 patients undergoing routine hemodialysis. High-resolution ECGs were recorded throughout the dialysis and PRD values were calculated out of 30~min intervals at the start and the end of dialysis. RESULTS We detected a clear correlation between the intradialytic potassium shift and the increase in PRD levels (Spearman correlation coefficient R = 0.62, p = 0.006). Patients with a potassium shift > 1~mmol/l showed significantly increased levels of PRD at the end of dialysis when compared to patients with potassium shifts ≤ 1.0~mmol/l delta PRD 2.82 (IQR 2.13) vs. - 2.08 (IQR 3.60), p = 0.006. Spearman analysis showed no significant correlation between PRD changes and fluid removal (R = - 0.23, p = 0.36). CONCLUSIONS We provide evidence that large potassium shifts during HD enhance sympathetic activity-associated repolarization instability. This could facilitate the occurrence of malignant arrhythmias, and PRD measurements might serve as a non-invasive monitoring tool in HD patients in future