Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of a novel anti-asthmatic drug, XC8, in healthy probands

Introduction: XC8 (histamine glutarimide) is a novel agent which targets eosinophilic migration and mast cell degranulation and has shown anti-asthmatic effects in animal studies. Objective: The objective of this placebo-controlled phase 1 study was to assess the safety of oral XC8 and to evaluate its pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Methods: 32 healthy volunteers in three dose-escalation treatment groups (10 mg [n = 8], 50 mg [n = 8] and 200 mg [n = 16]) were randomized in a 3:1 ratio to XC8 or placebo respectively. The subjects received a single dose of the drug at Day 1 and then once-daily for 14 days (Days 8-21). Results: No severe adverse events occurred. The number of adverse events was similar in the treatment arms compared to placebo and all subjects completed the study as planned. No clinically significant changes occurred in hematologic and biochemical blood tests in subjects receiving XC8. The pharmacokinetic data showed similar dose and time dependent mean plasma XC8 concentrations after single (Day 1) and multiple (Day 21) dosing. The mean maximum concentrations were 114-1993 ng/mL after single and 115-2089 ng/mL after multiple dosing. The mean times to maximum concentration were 0.68-1.01 and 0.67-0.98 h, respectively. There was no evidence for accumulation of XC8 after multiple dosing. Conclusion: XC8 was safe and well tolerated. A phase 2 study is being performed to further evaluate the potential role of XC8 in asthma treatment.Peer reviewe

Geographical and temporal distribution of SARS-CoV-2 clades in the WHO European Region, January to June 2020

We show the distribution of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) genetic clades over time and between countries and outline potential genomic surveillance objectives. We applied three genomic nomenclature systems to all sequence data from the World Health Organization European Region available until 10 July 2020. We highlight the importance of real-time sequencing and data dissemination in a pandemic situation, compare the nomenclatures and lay a foundation for future European genomic surveillance of SARS-CoV-2

Finishing the euchromatic sequence of the human genome

The sequence of the human genome encodes the genetic instructions for human physiology, as well as rich information about human evolution. In 2001, the International Human Genome Sequencing Consortium reported a draft sequence of the euchromatic portion of the human genome. Since then, the international collaboration has worked to convert this draft into a genome sequence with high accuracy and nearly complete coverage. Here, we report the result of this finishing process. The current genome sequence (Build 35) contains 2.85 billion nucleotides interrupted by only 341 gaps. It covers ∼99% of the euchromatic genome and is accurate to an error rate of ∼1 event per 100,000 bases. Many of the remaining euchromatic gaps are associated with segmental duplications and will require focused work with new methods. The near-complete sequence, the first for a vertebrate, greatly improves the precision of biological analyses of the human genome including studies of gene number, birth and death. Notably, the human enome seems to encode only 20,000-25,000 protein-coding genes. The genome sequence reported here should serve as a firm foundation for biomedical research in the decades ahead

Überlebenszeitanalyse bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom - Meta-Analysen klinischer Studien zur Chemotherapie -

Auch 140 Jahre nach der Erstbeschreibung von Langhans in Marburg [49], zählt das Bronchialkarzinom zu den Malignomen mit vergleichsweise schlechter Prognose. Trotz des Fortschritts in Therapie und Diagnostik, liegt die 5-Jahres- Überlebensrate derzeit zwischen 13 und 19% [154]. Neben der Erforschung neuer Therapiekonzepte, ist die Optimierung vorhandener Ansätze, besonders der Chemotherapie, von großer Bedeutung. Die variierende Qualität, selbst unter randomisierten kontrollierten Studien, ist ein bekanntes Problem. Bezug nehmend auf diese Problematik, wurden in dieser Arbeit mehrere Ziele verfolgt. Es sollte eine Übersicht über die aktuelle Studienlage erstellt werden. Die Studien sollten hinsichtlich ihrer methodischen Qualität bewertet und der Evidenzgrad ermittelt werden. Das Hauptziel lag in der Erstellung von Meta-Analysen zur Bestimmung des Gesamteffektes auf die Überlebenszeit und die Gegenüberstellung von Studien verschiedener Qualität. Für folgende vier Anwendungsgebiete von Chemotherapie bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) wurde dies durchgeführt: 1. neoadjuvante Chemotherapie, Stadium I bis IIIA 2. adjuvante Chemotherapie, Stadium I bis IIIA 3. Gemcitabin und Platin gegenüber anderen Kombinationen, ab Stadium IIIB 4. Paclitaxel und Platin gegenüber anderen Kombinationen, ab Stadium IIIB In PubMed und Cochrane Library wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt. Anhand definierter Einschlusskriterien wurden Titel und Abstract durchgesehen und ungeeignete Studien ausgeschlossen. Die Bewertung der Studien erfolgte durch zwei unabhängige Personen. Bei unterschiedlichen Bewertungen wurde zur Konsensbildung eine dritte Person hinzugezogen. Unter Verwendung des ReviewManagers wurden Meta-Analysen der Studien mit Level 1b und 2b erstellt. Als Maß des Endpunktes Überlebenszeit, wurde der Hazard Ratio (HR) verwendet. War der HR nicht angegeben, wurde er mittels Parmar-Methode errechnet. Neben Subgruppenanalysen zu Stadium, Chemotherapie und Studien ab 2004, erfolgte eine Gegenüberstellung von Studien verschiedener Qualität. Die Analyse zu neoadjuvanter Chemotherapie umfasste acht Studien (1849 Patienten), darunter vier mit Level 1b. Über alle Studien errechnete sich ein HR von 0,85 (95%-KI 0,75 - 0,96), für die Studien mit Level 1b von 0,87 (95%-KI 0,74 - 1,03). Unter Einschluss aller Studien, zeigte sich somit ein signifikanter Überlebensvorteil. Bei Betrachtung der Level 1b Studien bestätigte sich dieser nicht. In die Meta-Analyse zu adjuvanter Chemotherapie wurden 30 Einzelstudien (10403 Patienten) eingeschlossen. Der gepoolte HR betrug 0,88 (95%-KI 0,83 - 0,93). Die Analyse der 13 Level 1b Studien (6659 Patienten) zeigte vergleichbare Werte (HR 0,88 [95%-KI 0,82 - 0,95]). Ein signifikanter Überlebensvorteil errechnete sich in den Subgruppenanalysen der Stadien I, II und III, jeweils unter Einschluss aller Studien. In der Analyse zu Stadium IB und den hochwertigen Studien (Level 1b) zu Stadium I war der Überlebensvorteil nicht signifikant. Der signifikante Überlebensvorteil unter adjuvanter Chemotherapie wurde in dieser Meta-Analyse bestätigt, mit Ausnahme von Stadium IB und I. Eine Auswertung für das Stadium IA war aufgrund der schwachen Datenlage nicht möglich. Die Analyse von anderen Kombinationen gegenüber Gemcitabin und Platin mit 34 Einzelstudien (12468 Patienten), ergab einen fast signifikanten Überlebensvorteil für die Kontrolle (HR 1,05 [95%-KI 0,99 - 1,11]). Mit einem HR von 1,02 (95-%-KI 0,96 - 1,09), in der Analyse der 21 Level 1b Studien (8534 Patienten), konnte kein relevanter Unterschied der Therapiegruppen festgestellt werden. In Subgruppenanalysen zeigte sich ebenso kein signifikanter Überlebensunterschied. Der Vergleich von anderen Chemotherapiekombinationen gegenüber Paclitaxel und Platin zeigte insgesamt und in Subgruppenanalysen keinen Unterschied auf das Überleben. Die Meta-Analyse aus 22 Einzelstudien (7571 Patienten) ergab einen HR von 1,02 (95%-KI 0,97 - 1,07), die der zwölf hochwertigen Studien mit 3844 Patienten einen von 1,01 (95%-KI 0,93 - 1,09). FAZIT: Der Vergleich von Studien unterschiedlicher Qualität, zeigte in der Mehrheit der Analysen keinen relevanten Unterschied. Die Ergebnisse der Meta-Analysen zu neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapie in verschiedenen Stadien des NSCLC bestätigten bestehende Ergebnisse. In der Behandlung des inoperablem NSCLC wurde in der Mehrheit der Analysen kein signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination aus Gemcitabin und Platin, sowie Paclitaxel und Platin gegenüber anderen Chemotherapiekombinationen festgestellt

Analysen von Sunk und Schwall in Bezug auf das Strandungsrisiko bestimmter Zeigerarten unter Berücksichtigung experimenteller Ergebnisse, numerischer Modellierung und Naturmessungen : Fallbeispiel Alpenrhein

Die Erzeugung von Spitzenstrom durch Speicherkraftwerke führt zu künstlichen und bis zu mehrmals am Tag variierenden Abflussschwankungen in den Vorflutern. Diese Sunk-Schwallsituation wurde als eine der wesentlichen Beeinträchtigungen von alpinen Fliessgewässern ausgewiesen. Vor allem das Stranden von aquatischen Organismen durch die schnellen anthropogenen Wasserstandsschwankungen ist eine der Hauptursachen für den Rückgang in Abundanz und Biomasse von gewässertypischen Zeigerarten (Fische, Makrozoobenthos). Die vorliegende Studie versucht dieses Trockenfallen bzw. massgebliche Prozesse und Rahmenbedingungen des Strandens vor allem in Bezug auf Fischlarven mittels experimenteller Untersuchungen, numerischen Modellierungen und Messungen im Freiland zu beschreiben. Grundlage hierfür bilden wissenschaftliche Arbeiten am Alpenrhein bzw. Studien in den HYTEC-Rinnen in Lunz am See. Die Ergebnisse zeigen, dass für das Stranden von Fischlarven oder Jungfischen sedimentologische und morphologische Größen sowie die Distanz zum einleitenden Kraftwerk flussauf massgeblich für das Risiko des Strandens sind. Retentionseffekte in Bezug auf den Schwallwellenablauf können das Strandungsrisiko flussab deutlich minimieren, hingegen kann grobes Substrat, evtl. durch Feststoffdefizit verursacht, dieses deutlich erhöhen. Neben der Definition von Grenzwerten in Bezug auf die vertikalen Sunkgeschwindigkeiten aus den Experimenten in der HYTEC Versuchsanlage ist die morphologisch bedingte Variabilität der lateralen Sunkgeschwindigkeit ebenfalls von Bedeutung