Inhibiting ACK1-mediated phosphorylation of C-terminal Src kinase counteracts prostate cancer immune checkpoint blockade resistance

Solid tumours are highly refractory to immune checkpoint blockade (ICB) therapies due to the functional impairment of effector T cells and their inefficient trafficking to tumours. T-cell activation is negatively regulated by C-terminal Src kinase (CSK); however, the exact mechanism remains unknown. Here we show that the conserved oncogenic tyrosine kinase Activated CDC42 kinase 1 (ACK1) is able to phosphorylate CSK at Tyrosine 18 (pY18), which enhances CSK function, constraining T-cell activation. Mice deficient in the Tnk2 gene encoding Ack1, are characterized by diminished CSK Y18-phosphorylation and spontaneous activation of CD

Histopathologic and proteogenomic heterogeneity reveals features of clear cell renal cell carcinoma aggressiveness

Clear cell renal cell carcinomas (ccRCCs) represent ∼75% of RCC cases and account for most RCC-associated deaths. Inter- and intratumoral heterogeneity (ITH) results in varying prognosis and treatment outcomes. To obtain the most comprehensive profile of ccRCC, we perform integrative histopathologic, proteogenomic, and metabolomic analyses on 305 ccRCC tumor segments and 166 paired adjacent normal tissues from 213 cases. Combining histologic and molecular profiles reveals ITH in 90% of ccRCCs, with 50% demonstrating immune signature heterogeneity. High tumor grade, along with BAP1 mutation, genome instability, increased hypermethylation, and a specific protein glycosylation signature define a high-risk disease subset, where UCHL1 expression displays prognostic value. Single-nuclei RNA sequencing of the adverse sarcomatoid and rhabdoid phenotypes uncover gene signatures and potential insights into tumor evolution. In vitro cell line studies confirm the potential of inhibiting identified phosphoproteome targets. This study molecularly stratifies aggressive histopathologic subtypes that may inform more effective treatment strategies

Urine cell-free DNA multi-omics to detect MRD and predict survival in bladder cancer patients

Circulating tumor DNA (ctDNA) sensitivity remains subpar for molecular residual disease (MRD) detection in bladder cancer patients. To remedy this problem, we focused on the biofluid most proximal to the disease, urine, and analyzed urine tumor DNA in 74 localized bladder cancer patients. We integrated ultra-low-pass whole genome sequencing (ULP-WGS) with urine cancer personalized profiling by deep sequencing (uCAPP-Seq) to achieve sensitive MRD detection and predict overall survival. Variant allele frequency, inferred tumor mutational burden, and copy number-derived tumor fraction levels in urine cell-free DNA (cfDNA) significantly predicted pathologic complete response status, far better than plasma ctDNA was able to. A random forest model incorporating these urine cfDNA-derived factors with leave-one-out cross-validation was 87% sensitive for predicting residual disease in reference to gold-standard surgical pathology. Both progression-free survival (HR = 3.00, p = 0.01) and overall survival (HR = 4.81, p = 0.009) were dramatically worse by Kaplan-Meier analysis for patients predicted by the model to have MRD, which was corroborated by Cox regression analysis. Additional survival analyses performed on muscle-invasive, neoadjuvant chemotherapy, and held-out validation subgroups corroborated these findings. In summary, we profiled urine samples from 74 patients with localized bladder cancer and used urine cfDNA multi-omics to detect MRD sensitively and predict survival accurately

Urine tumor DNA detection of minimal residual disease in muscle-invasive bladder cancer treated with curative-intent radical cystectomy: A cohort study

BACKGROUND: The standard of care treatment for muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is radical cystectomy, which is typically preceded by neoadjuvant chemotherapy. However, the inability to assess minimal residual disease (MRD) noninvasively limits our ability to offer bladder-sparing treatment. Here, we sought to develop a liquid biopsy solution via urine tumor DNA (utDNA) analysis. METHODS AND FINDINGS: We applied urine Cancer Personalized Profiling by Deep Sequencing (uCAPP-Seq), a targeted next-generation sequencing (NGS) method for detecting utDNA, to urine cell-free DNA (cfDNA) samples acquired between April 2019 and November 2020 on the day of curative-intent radical cystectomy from 42 patients with localized bladder cancer. The average age of patients was 69 years (range: 50 to 86), of whom 76% (32/42) were male, 64% (27/42) were smokers, and 76% (32/42) had a confirmed diagnosis of MIBC. Among MIBC patients, 59% (19/32) received neoadjuvant chemotherapy. utDNA variant calling was performed noninvasively without prior sequencing of tumor tissue. The overall utDNA level for each patient was represented by the non-silent mutation with the highest variant allele fraction after removing germline variants. Urine was similarly analyzed from 15 healthy adults. utDNA analysis revealed a median utDNA level of 0% in healthy adults and 2.4% in bladder cancer patients. When patients were classified as those who had residual disease detected in their surgical sample (n = 16) compared to those who achieved a pathologic complete response (pCR; n = 26), median utDNA levels were 4.3% vs. 0%, respectively (p = 0.002). Using an optimal utDNA threshold to define MRD detection, positive utDNA MRD detection was highly correlated with the absence of pCR (p \u3c 0.001) with a sensitivity of 81% and specificity of 81%. Leave-one-out cross-validation applied to the prediction of pathologic response based on utDNA MRD detection in our cohort yielded a highly significant accuracy of 81% (p = 0.007). Moreover, utDNA MRD-positive patients exhibited significantly worse progression-free survival (PFS; HR = 7.4; 95% CI: 1.4-38.9; p = 0.02) compared to utDNA MRD-negative patients. Concordance between urine- and tumor-derived mutations, determined in 5 MIBC patients, was 85%. Tumor mutational burden (TMB) in utDNA MRD-positive patients was inferred from the number of non-silent mutations detected in urine cfDNA by applying a linear relationship derived from The Cancer Genome Atlas (TCGA) whole exome sequencing of 409 MIBC tumors. We suggest that about 58% of these patients with high inferred TMB might have been candidates for treatment with early immune checkpoint blockade. Study limitations included an analysis restricted only to single-nucleotide variants (SNVs), survival differences diminished by surgery, and a low number of DNA damage response (DRR) mutations detected after neoadjuvant chemotherapy at the MRD time point. CONCLUSIONS: utDNA MRD detection prior to curative-intent radical cystectomy for bladder cancer correlated significantly with pathologic response, which may help select patients for bladder-sparing treatment. utDNA MRD detection also correlated significantly with PFS. Furthermore, utDNA can be used to noninvasively infer TMB, which could facilitate personalized immunotherapy for bladder cancer in the future

Formar Docentes para un Mundo Mejor: un estudio comparado de seis programas de formación docente para educar para el siglo XXI

Realizado durante los años 2018-2019, este libro presenta los resultados de un estudio de programas de desarrollo profesional para maestros a gran escala en seis países. En los estudios que se presentan en los siguientes capítulos examinamos reformas de cierta escala (tres de escala nacional y tres reformas en redes escolares) que explícitamente intentaban desarrollar las competencias de los maestros para apoyar a sus alumnos a adquirir un conjunto amplio de capacidades cognitivas y socioemocionales. Los capítulos se basan en el análisis de la mejor evidencia disponible en documentos sobre estos programas y en evaluaciones (cuando estas existen), así como en entrevistas con líderes y participantes en los programas estudiados. El objetivo de nuestros estudios fue documentar cuidadosamente cómo se habían diseñado estos esfuerzos a gran escala para la formación de maestros, cómo se habían llevado a cabo y, cuando se disponía de la información necesaria, con qué resultados. El libro es un estudio comparativo de cómo se diseñan e implementan los programas a gran escala de desarrollo profesional de maestros. Este libro no pretende establecer cuál de estos programas es más efectivo que otros, ni tampoco evaluar si estos programas logran sus objetivos, sino más bien esclarecer cómo se diseñaron estos esfuerzos a gran escala, cómo fueron llevados a la práctica (como se implementaron) y con qué resultados hasta la fecha. También examinamos si estos estudios de casos confirman o no las conclusiones alcanzadas en nuestro estudio anterior de programas de desarrollo profesional de maestros a gran escala, y las conclusiones de otros estudios de desarrollo profesional que discuto en este capítulo introductorio. Esperamos que este libro sea de utilidad para los líderes educativos interesados en diseñar y llevar a cabo programas de desarrollo profesional de maestros que permitan alcanzar ambiciosos objetivos de una enseñanza relevante a las necesidades del siglo veintiuno. En mi experiencia asesorando a ministros de educación y otros líderes educativos, he encontrado que a menudo les resulta valioso saber cómo otros han abordado desafíos similares a los que ellos confrontan. Esto es especialmente crucial en el caso de las políticas de desarrollo profesional de los docentes porque, si bien cada vez hay más evidencias que demuestran la importancia de contar con maestros capacitados, son más escasas las evidencias sobre cómo aumentar sus aptitudes, en particular en programas a gran escala. Esto coloca a muchos formuladores de políticas en la difícil situación de saber que deben aumentar las competencias de los maestros, pero sin saber cómo lograrlo. Las consecuencias de tener que diseñar estrategias de formación docente en ausencia de conocimientos sobre cómo hacerlo pueden ser desastrosas, como se verá más adelante. Los siguientes ejemplos ilustran algunas de las limitaciones del conocimiento del que disponemos sobre como implementar cambios en programas nacionales de formación docente. Por ejemplo, en 2011 el Instituto Grattan, un centro de investigación de políticas públicas en Australia realizó un estudio sobre los factores que contribuían al rendimiento educativo de los países de Asia oriental, en los que los estudiantes alcanzaban altos niveles en los estudios internacionales comparados y en los que el rendimiento de los estudiantes de diferentes orígenes sociales en esas pruebas era semejantemente alto. El estudio determinó que un factor clave para explicar los altos niveles de rendimiento de esos estudiantes era la alta calidad de la preparación de los maestros y el apoyo profesional que recibían: tutorías, oportunidades para que los maestros hicieran investigaciones, observaciones en el aula, retroinformación de los pares y acceso a docentes altamente calificados (Jensen et al 2012, 13). Si bien en el informe se describe lo que hacen esos sistemas de alto rendimiento, no se explica cómo llegaron a hacerlo, cómo se desarrolló el proceso de poner en marcha los mecanismos y soportes para realizar esas prácticas. La misma limitación en la comprensión del proceso de cambio es evidente en otros estudios internacionales que identifican el desarrollo profesional de alta calidad de los maestros como un correlato de los altos niveles de aprendizaje de los estudiantes (Schleicher, 2018) o en la síntesis de estudios que identifican los factores que contribuyen a los altos niveles de aprendizaje de los estudiantes (Banco Mundial, 2018). El hecho de saber que países como Singapur o ciudades como Shanghái proporcionan a los maestros una preparación profesional inicial y continua de alta calidad no explica cómo desarrollaron la capacidad para hacerlo, ni qué procesos siguieron para llegar al punto en que se encuentran actualmente. Pero es precisamente el desarrollo de esa capacidad, a través de políticas y programas, y especialmente a través del diseño de estrategias de aplicación eficaces, lo que más interesa a los reformadores de la educación, que están tratando de mejorar un sistema en el que todavía no se dispone de esos apoyos para los maestros. Un líder educativo en un país que aspira a ofrecer un desarrollo profesional de alta calidad a los maestros no puede limitarse a querer ser como Singapur o Shanghái, sino que debe elaborar un plan detallado para impulsar actividades que puedan llevar a ese desarrollo y que sea preciso en relación a cómo lograrlo: si se va a realizar una capacitación, en que va a consistir la misma, quién la va a proporcionar, si se van a establecer comunidades y redes profesionales, cómo, con qué apoyo. La claridad sobre esos detalles es fundamental. Esperamos que el análisis del proceso seguido por seis países en el desarrollo de esa capacidad, que presentamos en este libro, contribuya a llenar esa brecha crucial de conocimientos en relación con el proceso de apoyo al desarrollo de las competencias de los maestros y en particular sobre los detalles de cómo llevar a cabo estos programas a gran escala. Las metas educativas que guían los seis programas incluidos en este libro son semejantes en el sentido de que todos ellos representan esfuerzos para ampliar y profundizar las aspiraciones del currículo nacional o de la red escolar, pero difieren en que en cada programa esta expansión de los objetivos curriculares comprende diversas competencias y habilidades. En los estudios de la Iniciativa Global de innovación en educación hemos encontrado que diversos grupos utilizan diferentes terminologías y distintos significados para reflejar esos objetivos educativos más amplios. En verdad, la idea de que la educación debe estar guiada por metas ambiciosas no es nueva. Al abogar por el cultivo de la autonomía y la capacidad de pensamiento independiente, Jean Jacques Rousseau proponía objetivos de educación tan ambiciosos como la idea de que la gente común pudiera gobernarse a sí misma que él y otros filósofos de la Ilustración propusieron en el siglo XVIII, a la cual se esperaba que dicha autonomía y pensamiento independiente contribuyesen (Soëtard, 1994b). Inspirado por Rousseau, Johann Heinrich Pestalozzi, también propuso que el objetivo de la educación era desarrollar toda la gama de capacidades humanas (Soëtard, 1994a). Ambiciones similares fueron promovidas por educadores como John Dewey o María Montessori a principios del siglo XX (Röhrs, 1994, Westbrook, 1993). Cuando en 1947 se incluyó en la Declaración Universal de Derechos Humanos el objetivo de educar a todos los niños, la razón implícita era que la educación ayudaría a desarrollar una amplia gama de competencias, además de ayudar a promover todos los demás derechos humanos, una tarea ardua que, de hecho, implicaba una amplia gama de conocimientos, aptitudes y voluntades. La UNESCO, la organización establecida para ayudar a alcanzar la educación universal, ha establecido tres veces en su historia comisiones de alto nivel con el mandato de ayudar a informar las conversaciones mundiales sobre la manera de alinear la educación a la creciente demanda de aptitudes en un mundo en rápida evolución. La primera de esas comisiones elaboró el informe “Aprender a ser”, en el que se destacaba la importancia de cultivar no sólo los conocimientos básicos, sino también la capacidad de aprendizaje permanente (Faure et al, 1972). La segunda de esas comisiones elaboró el informe “La educación encierra un tesoro”, en el que se destacaba que, para preparar a las personas para enfrentar los desafíos del presente, había que desarrollar una amplia gama de competencias: aprender a conocer, aprender a hacer, aprender a ser y aprender a vivir juntos (Delors et al, 1996). La tercera de esas comisiones sobre el futuro de la educación se estableció en septiembre de 2019 y se espera que produzca un informe para 2021. Casi al mismo tiempo que se preparaba el Informe Delors, posiblemente motivados por los mismos avances tecnológicos y la globalización, otras organizaciones internacionales y otros gobiernos se comprometieron a repensar qué conocimientos y competencias serían necesarios para participar activamente en la vida del siglo XXI, incluido el Proyecto de Definición y Selección de Competencias Clave de la OCDE. Esos esfuerzos dieron lugar a cambios en los currículos de muchos países, ampliando sus objetivos. Una conclusión de nuestro estudio sobre tales esfuerzos de revisión curricular en seis países fue que colocó el tema del desarrollo profesional de los maestros directamente en el centro de los esfuerzos de reforma (Reimers y Chung, 2016). Cuando comenzamos a trabajar en Harvard en la Iniciativa Mundial de innovación Educativa (Global Education Innovation Initiative), hace seis años, adoptamos el término “Competencias del siglo XXI” para describir la amplia gama de competencias necesarias para participar en este siglo. Nuestro primer estudio sobre los objetivos del currículo se basó en un informe del Consejo Nacional de Investigación de Estados Unidos que sintetizaba las aptitudes para la vida y el trabajo en el siglo XXI como: aptitudes cognitivas, interpersonales e intrapersonales (Pellegrino y Hilton, 2012). Porque nos dimos cuenta de que no todas las naciones usaban el término “habilidades del siglo XXI” para describir sus esfuerzos por ampliar el currículo, en nuestro primer estudio sobre los programas de preparación de maestros usamos el término “educar integralmente a los niños”. Otros autores utilizan el término “aprendizaje profundo”, o desarrollo cognitivo y socioemocional; otros utilizan ampliación de las habilidades (Jones y Doolittle 2017, Mehta y Fine 2019). Una de las preguntas a las que responden los estudios presentados en los capítulos de este libro es cómo cada uno de los programas estudiados define estos objetivos más amplios. Específicamente, examinamos los objetivos de estos programas en relación con el marco desarrollado por Pellegrino y Hilton para resumir las habilidades del siglo XXI, que se resumen a continuación

MUSiC : a model-unspecific search for new physics in proton-proton collisions at root s=13TeV

Results of the Model Unspecific Search in CMS (MUSiC), using proton-proton collision data recorded at the LHC at a centre-of-mass energy of 13 TeV, corresponding to an integrated luminosity of 35.9 fb(-1), are presented. The MUSiC analysis searches for anomalies that could be signatures of physics beyond the standard model. The analysis is based on the comparison of observed data with the standard model prediction, as determined from simulation, in several hundred final states and multiple kinematic distributions. Events containing at least one electron or muon are classified based on their final state topology, and an automated search algorithm surveys the observed data for deviations from the prediction. The sensitivity of the search is validated using multiple methods. No significant deviations from the predictions have been observed. For a wide range of final state topologies, agreement is found between the data and the standard model simulation. This analysis complements dedicated search analyses by significantly expanding the range of final states covered using a model independent approach with the largest data set to date to probe phase space regions beyond the reach of previous general searches.Peer reviewe

Search for new particles in events with energetic jets and large missing transverse momentum in proton-proton collisions at root s=13 TeV

A search is presented for new particles produced at the LHC in proton-proton collisions at root s = 13 TeV, using events with energetic jets and large missing transverse momentum. The analysis is based on a data sample corresponding to an integrated luminosity of 101 fb(-1), collected in 2017-2018 with the CMS detector. Machine learning techniques are used to define separate categories for events with narrow jets from initial-state radiation and events with large-radius jets consistent with a hadronic decay of a W or Z boson. A statistical combination is made with an earlier search based on a data sample of 36 fb(-1), collected in 2016. No significant excess of events is observed with respect to the standard model background expectation determined from control samples in data. The results are interpreted in terms of limits on the branching fraction of an invisible decay of the Higgs boson, as well as constraints on simplified models of dark matter, on first-generation scalar leptoquarks decaying to quarks and neutrinos, and on models with large extra dimensions. Several of the new limits, specifically for spin-1 dark matter mediators, pseudoscalar mediators, colored mediators, and leptoquarks, are the most restrictive to date.Peer reviewe

Measurement of prompt open-charm production cross sections in proton-proton collisions at root s=13 TeV

The production cross sections for prompt open-charm mesons in proton-proton collisions at a center-of-mass energy of 13TeV are reported. The measurement is performed using a data sample collected by the CMS experiment corresponding to an integrated luminosity of 29 nb(-1). The differential production cross sections of the D*(+/-), D-+/-, and D-0 ((D) over bar (0)) mesons are presented in ranges of transverse momentum and pseudorapidity 4 < p(T) < 100 GeV and vertical bar eta vertical bar < 2.1, respectively. The results are compared to several theoretical calculations and to previous measurements.Peer reviewe

Combined searches for the production of supersymmetric top quark partners in proton-proton collisions at root s=13 TeV

A combination of searches for top squark pair production using proton-proton collision data at a center-of-mass energy of 13 TeV at the CERN LHC, corresponding to an integrated luminosity of 137 fb(-1) collected by the CMS experiment, is presented. Signatures with at least 2 jets and large missing transverse momentum are categorized into events with 0, 1, or 2 leptons. New results for regions of parameter space where the kinematical properties of top squark pair production and top quark pair production are very similar are presented. Depending on themodel, the combined result excludes a top squarkmass up to 1325 GeV for amassless neutralino, and a neutralinomass up to 700 GeV for a top squarkmass of 1150 GeV. Top squarks with masses from 145 to 295 GeV, for neutralino masses from 0 to 100 GeV, with a mass difference between the top squark and the neutralino in a window of 30 GeV around the mass of the top quark, are excluded for the first time with CMS data. The results of theses searches are also interpreted in an alternative signal model of dark matter production via a spin-0 mediator in association with a top quark pair. Upper limits are set on the cross section for mediator particle masses of up to 420 GeV