188Re-SSS/Lipiodol: Development of a Potential Treatment for HCC from Bench to Bedside

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the 5th most common tumour worldwide and has a dark prognosis. For nonoperable cases, metabolic radiotherapy with Lipiodol labelled with β-emitters is a promising therapeutic option. The Comprehensive Cancer Centre Eugène Marquis and the National Graduate School of Chemistry of Rennes (ENSCR) have jointly developed a stable and efficient labelling of Lipiodol with rhenium-188 (Eβmax = 2.1 MeV) for the treatment of HCC. The major “milestones” of this development, from the first syntheses to the recent first injection in man, are described

Lipid Nanocapsules Loaded with Rhenium-188 Reduce Tumor Progression in a Rat Hepatocellular Carcinoma Model

International audienceBACKGROUND: Due to their nanometric scale (50 nm) along with their biomimetic properties, lipid nanocapsules loaded with Rhenium-188 (LNC(188)Re-SSS) constitute a promising radiopharmaceutical carrier for hepatocellular carcinoma treatment as its size may improve tumor penetration in comparison with microspheres devices. This study was conducted to confirm the feasibility and to assess the efficacy of internal radiation with LNC(188)Re-SSS in a chemically induced hepatocellular carcinoma rat model. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Animals were treated with an injection of LNC(188)Re-SSS (80 MBq or 120 MBq). The treated animals (80 MBq, n = 12; 120 MBq, n = 11) were compared with sham (n = 12), blank LNC (n = 7) and (188)Re-perrhenate (n = 4) animals. The evaluation criteria included rat survival, tumor volume assessment, and vascular endothelial growth factor quantification. Following treatment with LNC(188)Re-SSS (80 MBq) therapeutic efficiency was demonstrated by an increase in the median survival from 54 to 107% compared with control groups with up to 7 long-term survivors in the LNC(188)Re-SSS group. Decreased vascular endothelial growth factor expression in the treated rats could indicate alterations in the angiogenesis process. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Overall, these results demonstrate that internal radiation with LNC(188)Re-SSS is a promising new strategy for hepatocellular carcinoma treatment

The cognitive control of eye movements : influence of ageing, Alzheimer's disease and depression

Le présent travail de thèse par articles visait à apporter sa contribution, d’une part à la compréhension des relations entre mouvements oculaires et vieillissement cognitif normal et pathologique, d’autre part à la caractérisation des modifications oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer et à la dépression, deux pathologies parfois cliniquement difficiles à discriminer chez la personne âgée. À travers une série de quatre articles et une expérience non publiée, nous avons examiné les relations entre le déclin des capacités de contrôle cognitif associé au vieillissement normal et les modifications des paramètres des saccades oculaires liées à l’âge. Par ailleurs, nous avons également étudié précisément les caractéristiques de différents paramètres des saccades et leurs liens avec l’altération du contrôle cognitif dans la maladie d’Alzheimer. La comparaison directe des performances oculomotrices de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de patients âgés atteints de dépression a permis de différencier des caractéristiques oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer de celles spécifiques à la dépression du sujet âgé. Enfin, nous avons pu mettre en évidence la spécificité de l’analyse visuelle des informations émotionnelles des visages chez des patients âgés souffrant de dépression.Dans l’ensemble, ces travaux ont montré une influence du déclin cognitif lié à l’âge, mais aussi de la dépression et de la maladie d’Alzheimer sur les performances oculomotrices. Le ralentissement du traitement de l’information semble avoir un impact sur les paramètres des saccades sur toutes les tâches proposées. La latence et le nombre de saccades erronées ont pu être associés aux capacités d’inhibition. Le nombre et le temps de correction des saccades corrigées étaient plutôt liés aux capacités de surveillance (monitoring) et de flexibilité cognitive. Les capacités de correction des saccades erronées dans la dépression étaient similaires à celles du vieillissement normal, mais altérées dans la maladie d’Alzheimer. La latence des saccades était par contre plus influencée par la dépression que par la maladie d’Alzheimer. De plus, le traitement des stimuli émotionnels a révélé des stratégies particulières chez les patients âgés atteints de dépression – un évitement des caractéristiques émotionnelles des visages, excepté pour la joie – qui pourraient être différentes de l’altération de la recherche visuelle retrouvée dans la maladie d’Alzheimer par des études antérieures. Que ce soit au travers des tâches de saccades ou d’exploration visuelle, les mouvements oculaires peuvent refléter les processus de contrôle cognitif et permettre de différencier la dépression de maladie d’Alzheimer.This doctoral dissertation aimed at better characterizing the relations between eye movements and normal and pathological cognitive ageing on the one hand, and the oculomotor modifications related to Alzheimer's disease and depression – two pathologies sometimes clinically difficult to discriminate in the elderly person — on the other hand. Through a series of five experiments, we examined the relations between the decline of the cognitive control capacities associated with normal ageing and the age-related modifications of the ocular saccade parameters. In addition, we also precisely studied the characteristics of various saccade parameters and their relations with the deterioration of cognitive control, present in the Alzheimer's disease. The direct comparison of the oculomotor performances of patients suffering from the Alzheimer's disease and elderly patients suffering from depression allowed us to differentiate the oculomotor characteristics specific to the Alzheimer's disease from those specific to the depression. Lastly, we highlighted the specificity of the visual process of emotional faces among elderly patients suffering from depression.Globally, this work showed an influence of the cognitive decline related to the age, but also of the depression and Alzheimer's disease on the oculomotor performances. The information processing slowing seems to have an impact on the parameters of all the saccadic tasks. The latency and the number of erroneous saccades were associated with the inhibition capacities. The number and the time of correction of corrected saccades were rather related to the monitoring and flexibility abilities. The capacities of correction of erroneous saccades in depression were similar to those of normal ageing, but impaired in Alzheimer's disease. On the other hand, the saccade latency appears to be more impacted by depression than by Alzheimer's disease. Moreover, the emotional face processing revealed the presence of particular strategies among elderly patients suffering from depression – avoidance of the emotional facial features, except for happy faces – and which could be different from the alteration of the visual search previously found in Alzheimer's disease. Whether it be in saccade tasks or in visual exploration tasks, eye movements can reflect cognitive control and enable us to differentiate depression from Alzheimer’s disease

Le contrôle cognitif des mouvements oculaires : influence du vieillissement, de la maladie d'Alzheimer et de la dépression

This doctoral dissertation aimed at better characterizing the relations between eye movements and normal and pathological cognitive ageing on the one hand, and the oculomotor modifications related to Alzheimer's disease and depression – two pathologies sometimes clinically difficult to discriminate in the elderly person — on the other hand. Through a series of five experiments, we examined the relations between the decline of the cognitive control capacities associated with normal ageing and the age-related modifications of the ocular saccade parameters. In addition, we also precisely studied the characteristics of various saccade parameters and their relations with the deterioration of cognitive control, present in the Alzheimer's disease. The direct comparison of the oculomotor performances of patients suffering from the Alzheimer's disease and elderly patients suffering from depression allowed us to differentiate the oculomotor characteristics specific to the Alzheimer's disease from those specific to the depression. Lastly, we highlighted the specificity of the visual process of emotional faces among elderly patients suffering from depression.Globally, this work showed an influence of the cognitive decline related to the age, but also of the depression and Alzheimer's disease on the oculomotor performances. The information processing slowing seems to have an impact on the parameters of all the saccadic tasks. The latency and the number of erroneous saccades were associated with the inhibition capacities. The number and the time of correction of corrected saccades were rather related to the monitoring and flexibility abilities. The capacities of correction of erroneous saccades in depression were similar to those of normal ageing, but impaired in Alzheimer's disease. On the other hand, the saccade latency appears to be more impacted by depression than by Alzheimer's disease. Moreover, the emotional face processing revealed the presence of particular strategies among elderly patients suffering from depression – avoidance of the emotional facial features, except for happy faces – and which could be different from the alteration of the visual search previously found in Alzheimer's disease. Whether it be in saccade tasks or in visual exploration tasks, eye movements can reflect cognitive control and enable us to differentiate depression from Alzheimer’s disease.Le présent travail de thèse par articles visait à apporter sa contribution, d’une part à la compréhension des relations entre mouvements oculaires et vieillissement cognitif normal et pathologique, d’autre part à la caractérisation des modifications oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer et à la dépression, deux pathologies parfois cliniquement difficiles à discriminer chez la personne âgée. À travers une série de quatre articles et une expérience non publiée, nous avons examiné les relations entre le déclin des capacités de contrôle cognitif associé au vieillissement normal et les modifications des paramètres des saccades oculaires liées à l’âge. Par ailleurs, nous avons également étudié précisément les caractéristiques de différents paramètres des saccades et leurs liens avec l’altération du contrôle cognitif dans la maladie d’Alzheimer. La comparaison directe des performances oculomotrices de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de patients âgés atteints de dépression a permis de différencier des caractéristiques oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer de celles spécifiques à la dépression du sujet âgé. Enfin, nous avons pu mettre en évidence la spécificité de l’analyse visuelle des informations émotionnelles des visages chez des patients âgés souffrant de dépression.Dans l’ensemble, ces travaux ont montré une influence du déclin cognitif lié à l’âge, mais aussi de la dépression et de la maladie d’Alzheimer sur les performances oculomotrices. Le ralentissement du traitement de l’information semble avoir un impact sur les paramètres des saccades sur toutes les tâches proposées. La latence et le nombre de saccades erronées ont pu être associés aux capacités d’inhibition. Le nombre et le temps de correction des saccades corrigées étaient plutôt liés aux capacités de surveillance (monitoring) et de flexibilité cognitive. Les capacités de correction des saccades erronées dans la dépression étaient similaires à celles du vieillissement normal, mais altérées dans la maladie d’Alzheimer. La latence des saccades était par contre plus influencée par la dépression que par la maladie d’Alzheimer. De plus, le traitement des stimuli émotionnels a révélé des stratégies particulières chez les patients âgés atteints de dépression – un évitement des caractéristiques émotionnelles des visages, excepté pour la joie – qui pourraient être différentes de l’altération de la recherche visuelle retrouvée dans la maladie d’Alzheimer par des études antérieures. Que ce soit au travers des tâches de saccades ou d’exploration visuelle, les mouvements oculaires peuvent refléter les processus de contrôle cognitif et permettre de différencier la dépression de maladie d’Alzheimer

Vectorisations active et passive de radiopharmaceutiques du technetium-99m et du rhénium-188 pour l'imagerie médicale et la thérapie

LE DEVELOPPEMENT DE NOUVEAUX RADIOPHARMACEUTIQUES POUR LA THERAPIE A RELANCE L'INTERET POUR LA CHIMIE DU RHENIUM. EN EFFET, LES ISOTOPES 186RE ET 188RE, DE PAR LEURS PROPRIETES ET LEUR ANALOGIE AVEC LE 99MTC, UTILISE EN DIAGNOSTIC, SONT PROMETTEURS POUR LA PREPARATION DE RADIOPHARMACEUTIQUES. DANS LA PREMIERE PARTIE DE CE MEMOIRE, LA SYNTHESE DE COMPLEXES DU RHENIUM ET DU TECHNETIUM (99TC, 99MTC) EST DECRITE. LEUR STABILITE A ETE ETUDIEE (ECHANGES AVEC DES LIGANDS POTENTIELS, SPECTROPHOTOMETRIE). LEUR REACTIVITE VIS-A-VIS DES DITHIOCARBAMATES OFFRE LA POSSIBILITE DE GREFFER UNE BIOMOLECULE SUR LE METAL, CE QUI CONSTITUE UNE ALTERNATIVE POTENTIELLE AUX METHODES ACTUELLES. DANS LA SECONDE PARTIE, LA MISE AU POINT D'UN KIT POUR MARQUER LE LIPIODOL PAR LE 188RE EST DECRITE. L'HUILE AINSI MARQUEE EST POTENTIELLEMENT UTILISABLE COMME TRAITEMENT DE L'HEPATOCARCINOME. LA STABILITE DU COMPLEXE ET SA BIODISTRIBUTION DANS LE PORC ONT ETE ETUDIEES, MONTRANT SA FIXATION QUASI-EXCLUSIVE DANS LE FOIE.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

Contributions au développement de nanocapsules lipidiques en radiothérapie métabolique au Rhénium-188

L utilisation de vecteurs pour le transport des radiopharmaceutiques en médecine nucléaire apporte de nombreux avantages. Ceux-ci sont en effet modifiables en surface, notamment par greffage de molécules de reconnaissance, ce qui peut induire une haute sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales. Nous avons donc d abord décrit la mise au point à des activités thérapeutiques d un kit de marquage du Lipiodol avec le Rhénium-188, dans l optique d un traitement contre le CHC. Nous nous sommes ensuite intéressés aux nanocapsules lipidiques (NL), des vecteurs aptes à transporter cette huile. Les changements des propriétés structurales et biologiques des NL induites par l incorporation du Lipiodol ont été évalués. Puis, des nouveaux lipides pégylés ont été synthétisés, pour être ensuite incorporés dans les NL, et ce afin d augmenter leur furtivité. Enfin, des motifs Indium-DTPA portés par les PEG ont été introduits à la surface des NL, afin de permettre une utilisation en radioimmunothérapie.The use of colloidal vectors for the transport of radiopharmaceutical preparation can give some advantages in nuclear medicine. Indeed, they offer facile surface modification, and particularly permit the introduction of targeting ligands to induce high selectivity for tumor cells. We described in a first part, the optimization of the Lipiodol labeling at therapeutic scale, with Rhénium-188, usable for the treatment of HCC. The second part deals with lipidic nanocapsules (LN), objects useful for Lipiodol transport. The NL structural and biological properties changes, induced by the Lipiodol incorporation, have been investigated. Then, new pegylated lipids have been synthesized, and included at the NL surface for promoting a better furtivity. Finally, Indium-DTPA tags linked to the PEG have been introduced on the NL surface, in order to use it in radioimmunotherapy.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

Vectorisations active et passive de radiopharmaceutiques pour la thérapie et l'imagerie médicale

En médecine nucléaire, la recherche est en plein essor. En thérapie, les efforts s orientent vers l élaboration de nouveaux radiopharmaceutiques émetteurs b-, comme l yttrium-90. Dans le cadre de l hépatocarcinome, l absence de traitement efficace et bien toléré a conduit au développement de la radiothérapie métabolique artérielle au lipiodol radiomarqué. En imagerie, la scintigraphie osseuse est devenu un outil diagnostique indispensable en pathologie osseuse. Tout d abord, la synthèse de nouveaux complexes lipophiles de l yttrium est décrite et transposée à l échelle du radiotraceur. Ensuite, une optimisation du ciblage thérapeutique du traitement au lipiodol radiomarqué est envisagée via l élaboration de nouvelles formulations basées sur le lipiodol. L étude du comportement in vivo d une formulation d intérêt est également présentée. Enfin, une nouvelle voie d optimisation de la qualité des clichés scintigraphiques est décrite et évaluée chez la souris.Research in nuclear medicine is a fast-growing field. In therapy, efforts are directed towards the development of new radiopharmaceuticals, with b-emitting radioelements, like yttrium-90. Within the scope of hepatocellular carcinoma, the absence of effective and well-tolerated treatment has conducted to the development of arterial metabolic radiotherapy with radiolabeled lipiodol. For medical imaging, bone scintigraphy has become a indispensable tool for diagnosis in bone pathology. An active research exists to overcome the lack of resolution in scintigraphic images. First, the synthesis of new lipophilic complexes of yttrium is described and transposed to the nanomolar scale. Then, the optimization of therapeutic targeting of radiolabeled lipiodol treatment is considered via new lipiodol based formulations. In vivo behavior study of an interesting formulation is also reported. Finally, a new way to optimize the quality of scan imaging is described and evaluated in mice.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

Dérivés du fullérène et nanocapsules lipidiques comme nouveaux vecteurs de radiopharmaceutiques (99mTc/188Re)

Les enjeux actuels de la médecine nucléaire reposent sur l'élaboration de nouveaux radiopharmaceutiques et le contrôle de leur distribution. La vectorisation de complexes du rhénium et du technétium constitue l'objet des travaux décrits dans ce mémoire. Dans un premier temps, nous avons proposé la synthèse de complexes rhéniés substitués par le fullerène comme vecteur passif original. Nous avons ainsi développé la synthèse de ligands méthanofullerènes bidentés (SN) pour la préparation de complexes du rhénium(V). Une méthode originale de synthèse de ligands fullerène/phosphine est également présentée. La caractérisation par RMN du Phosphore de leurs complexes du rhénium(III) et du rhodium(I) est décrite. Dans un second temps, nous avons étudié la vectorisation des complexes du Technetium-99m et Rhenium-188 stabilisés par des ligands dithiocarboxylates encapsulés dans des nanocapsules lipidiques. Les biodistributions de ces nouveaux radiotraceurs ont été évaluées chez le petit animal.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF

Spectroscopic Investigations of Fine-Tuned Energy Differences in a Series of Substituted Rhenium and Technetium Complexes [M(RPhCS3)2(RPhCS2)]

International audienc