International genome-wide meta-analysis identifies new primary biliary cirrhosis risk loci and targetable pathogenic pathways.

Primary biliary cirrhosis (PBC) is a classical autoimmune liver disease for which effective immunomodulatory therapy is lacking. Here we perform meta-analyses of discovery data sets from genome-wide association studies of European subjects (n=2,764 cases and 10,475 controls) followed by validation genotyping in an independent cohort (n=3,716 cases and 4,261 controls). We discover and validate six previously unknown risk loci for PBC (Pcombined<5 × 10(-8)) and used pathway analysis to identify JAK-STAT/IL12/IL27 signalling and cytokine-cytokine pathways, for which relevant therapies exist

Community Violence and Youth: Affect, Behavior, Substance Use, and Academics

Community violence is recognized as a major public health problem (WHO, World Report on Violence and Health,2002) that Americans increasingly understand has adverse implications beyond inner-cities. However, the majority of research on chronic community violence exposure focuses on ethnic minority, impoverished, and/or crime-ridden communities while treatment and prevention focuses on the perpetrators of the violence, not on the youth who are its direct or indirect victims. School-based treatment and preventive interventions are needed for children at elevated risk for exposure to community violence. In preparation, a longitudinal, community epidemiological study, The Multiple Opportunities to Reach Excellence (MORE) Project, is being fielded to address some of the methodological weaknesses presented in previous studies. This study was designed to better understand the impact of children’s chronic exposure to community violence on their emotional, behavioral, substance use, and academic functioning with an overarching goal to identify malleable risk and protective factors which can be targeted in preventive and intervention programs. This paper describes the MORE Project, its conceptual underpinnings, goals, and methodology, as well as implications for treatment and preventive interventions and future research

Biotillgänglighet som företeelse och vid riskbedömningar av förorenade områden

När risker med föroreningar i jord och sediment utreds baseras riskbedömningen mycket ofta på totalhalten av föroreningarna. Dock är de ämnen som är hårt bundna till jord- eller sediment inte alltid tillgängliga för interaktion med biologiska system vilket innebär att en riskbedömning som utgår från totalhalten grovt överskattar riskerna. Den fraktion av kemiska ämnen i jord eller sediment som de facto är tillgänglig för interaktion med biologiska system benämns den biotillgängliga fraktionen.. Syften och målsättningar med denna rapport är: • Att beskriva hur biotillgänglighet kan införlivas i riskbedömningsprocessen vid efterbehandlingsprojekt i Sverige. • Att beskriva biotillgänglighet som företeelse. • Att redovisa metoder som kan användas för bedöma biotillgänglighet. • Att beskriva hur biotillgänglighet används i andra länder. PROCESSER SOM PÅVERKAR BIOTILLGÄNGLIGHET Föroreningars biotillgänglighet i jord och sediment styrs till stora delar av hur pass hårt fastlagde de är till den fasta matrisen. Fastläggning eller sorption kan delas in i adsorption (till ytor), fällningsreaktioner (på ytor) samt absorption in i den fasta fasen. Graden av fastläggning ökar ofta med den tid som föroreningen är i kontakt med det fasta materialet, vilket brukar benämnas att föroreningen åldras. Denna åldring minskar biotillgängligheten. Frisättningen av fastlagda föroreningar är viktigt för biotillgängligheten eftersom fastlagda ämnen först måste frisättas från jord eller sediment för att bli bioåtkomliga. För att ett ämne som frigjorts från den fasta fasen skall kunna ge upphov till biologiska effekter måste det transporteras över in i cellerna och det finns ett antal grundläggande processer genom vilka kemikalier kan transporteras över cellmembranet. Upptag i kroppen av oralt (via munnen) intagna ämnen kan ske både i munhålan och i magsäcken men sker främst i mag-tarmsystemet. Vid oral exponering beror graden av biotillgänglighet på de fysikaliska och kemiska egenskaperna hos ämnet, närvaron av andra ämnen i mag- tarmkanalen samt med vilket medium föroreningen förtärs. I motsats till förhållanden i mag- tarmsystemet och lungorna finns det ingen mekanism för direkt absorption av kemikalier fastlagda på jord- eller sedimentpartiklar genom intakt hud. Det betyder att ämnet först måste frisättas från jordeller sedimentmatrisen för att kunna absorberas genom huden. Flera faktorer kan påverka absorptionen av kemikalier genom huden. En viktig parameter är exempelvis åldern hos den person som exponeras. Föroreningar når andningsvägarna i form av ångor som avgår från en förorenad matris och/eller via inandning av förorenat damm. Absorption kan sedan ske i näsans slemhinnor, svalget, luftrören, bronkerna och luftrörens förgreningar. BIOTILLGÄNGLIGHET VID EFTERBEHANDLING OCH RISKBEDÖMNING I naturvårdsverkets modell för att beräkna riktvärden ingår en biotillgänglighetsfaktorer i exponeringsvägarna för oralt intag, hudkontakt, inandning samt intag av växter För de generella riktvärdena har den relativa biotillgängligheten antagits vara 1. Undantagen gäller absorptionsfaktorer vid hudexponering samt upptag av föroreningar i växter och fisk för vilka ämnesspecifika data används. Trots att fördjupade riskbedömningar har genomförts vid ett stort antal efterbehandlingar i Sverige har biotillgänglighet endast införlivats i riskbedömningen i ett fåtal projekt. I alla fall har oral biotillgänglighet uppskattats via mätningar.Efterbehandling av förorenade markområden och sediment i USA styrs av ett riskbaserat ramverk där relativ biotillgänglighet kan användas för att justera exponeringen på samma sätt som i den svenska riktvärdemodellen. I nuläget justeras riktvärden och saneringsåtgärder i USA oftast baserat på oral biotillgänglighet för metaller som bly, kvicksilver, arsenik och krom. Biotillgänglighet har även använts för att kvantitativt justera riskbedömningar för PAH och dioxiner. I Holland har det nationella institutet för hälsa och miljö (RIVM) drivit forskning om biotillgänglighet av metaller och organiska ämnen (främst PAH) under många år. I den Holländska modellen som används för att beräkna acceptabla riktvärden i jord ingår parametrar som beskriver biotillgänglighet i exponeringsvägar för oralt intag, inandning av damm, inandning av luft (ånga), hudkontakt samt intag av grönsaker METODER FÖR ATT MÄTA OCH BERÄKNA BIOTILLGÄNGLIGHET Biotillgänglighet kan bestämmas på flera olika sätt, bland annat används fysikaliskkemiska metoder inklusive in vitro försök, tester där celler eller isolerade organ används samt djurförsök. Det finns för närvarande ett flertal olika extraktionsmetoder som används för att bestämma den bioåtkomliga fraktionen av föroreningar. Dessa mäter hur stor andel av ämnet som frigörs från den fasta fasen vilken sedan antas vara tillgänglig för upptag i organismer. Dessa metoder är ofta relativt enkla och kan generellt delas upp i metoder som förändrar den fasta matrisen samt passiva metoder. In vitro-försök syftar till att antingen efterlikna förhållandena i mag-tarmkanalen eller i svett och på så vis simulera det orala upptaget eller hudabsorptionen av föroreningar. Dessa metoder är relativt resurskrävande men är samtidigt mer realistiska än extraktionsmetoder samt de icke-biologiska tester som har fått störst acceptans av myndigheter både i USA och Europa. Biologiska metoder för att bestämma hudabsorption eller biotillgänglighet vid oral exponering är mer komplexa och därigenom också mer kostsamma än de fysikalisk- kemiska. Dessa har dock fördelen av att vara mer realistiska än fysiokemiska metoder. Cellodlingar är den enklaste biologiska metoden för att mäta biotillgänglighet. Det finns också ett flertal metoder för att mäta biotillgänglighet i levande laboratoriedjur. Med molekylära metoder mäts responsen på molekylär nivå när en organism exponeras för ett ämne. Molekylära metoder är mindre kostsamma och mindre tidskrävande jämfört med andra metoder, men också betydligt mindre validerade i nuläget. Ett enklare alternativ till experimentella metoder för att bestämma biotillgänglighet är att beräkna hur stor andel av föroreningen i jord eller sediment som är biotillgänglig. Ytterligare ett alternativ är generella biotillgänglighetsfaktorer även om det bör poängteras att finns en rad osäkerheter associerade med generella värden på biotillgänglighet. En mycket viktig faktor att beakta vid val av metod för att bestämma biotillgänglighet är kostnaden i förehållande till metodens realism.. I denna rapport redovisas en arbetsgång/metod som kan stödja arbetet med val av metod. Arbetsgången innebär att man först använder generella biotillgänglighetsfaktorer eller antagandet att biotillgängligheten är 100% för utvärdera risker. Om denna bedömning visar att det finns relevanta risker går man vidare och tar reda på om det finns lämpliga fysikalisk-kemiska eller biologiska metoder för att justera riskbedömningen. Slutligen görs en kostnads-nytto analys som styr beslutet om man skall ta fram platsspecifika biotillgänglighetsvärden. SLUTSATSER Användandet av biotillgänglighet vid riskbedömningar är i praktiken redan lanserat i efterbehandlingsområdet eftersom en biotillgänglighetsfaktor är implementerad i (den nya) modellen för att beräkna humanbaserade riktvärden. För att öka användningen finns det några viktiga rekommendationer. För det första så är det är av vikt att utförare av efterbehandlingsuppdrag lär sig att använda biotillgänglighet i riskbedömningar på ett korrekt sätt vilket handlar både om teknisk kunskap om metoder men i lika stor grad på att lära sig att tolka och utvärdera biotillgänglighetsdata. Om detta uppfylls så kommer både tillsynsmyndigheters samt sakägares förtroende för angreppssättet att öka. För det andra är det viktigt att fördelar, osäkerheter och svagheter om biotillgänglighet kommuniceras ut till tillsynsmyndigheter som i slutändan är satta att avgöra om det är acceptabelt att ändra en saneringsomfattning baserat på biotillgänglighet. För det tredje är det av vikt att man, så långt det är möjligt, standardiserar användandet av biotillgänglighet i efterbehandlingsprojekt. För att driva på denna utveckling vore det av värde om de statligt finansierade efterbehandlingsprojekten gavs extra resurser för att testa och utvärdera olika metoder för att bestämma biotillgänglighet samt vilka effekter detta får på åtgärdsmål och saneringsomfattning.

Biotillgänglighet som företeelse och vid riskbedömningar av förorenade områden

När risker med föroreningar i jord och sediment utreds baseras riskbedömningen mycket ofta på totalhalten av föroreningarna. Dock är de ämnen som är hårt bundna till jord- eller sediment inte alltid tillgängliga för interaktion med biologiska system vilket innebär att en riskbedömning som utgår från totalhalten grovt överskattar riskerna. Den fraktion av kemiska ämnen i jord eller sediment som de facto är tillgänglig för interaktion med biologiska system benämns den biotillgängliga fraktionen.. Syften och målsättningar med denna rapport är: • Att beskriva hur biotillgänglighet kan införlivas i riskbedömningsprocessen vid efterbehandlingsprojekt i Sverige. • Att beskriva biotillgänglighet som företeelse. • Att redovisa metoder som kan användas för bedöma biotillgänglighet. • Att beskriva hur biotillgänglighet används i andra länder. PROCESSER SOM PÅVERKAR BIOTILLGÄNGLIGHET Föroreningars biotillgänglighet i jord och sediment styrs till stora delar av hur pass hårt fastlagde de är till den fasta matrisen. Fastläggning eller sorption kan delas in i adsorption (till ytor), fällningsreaktioner (på ytor) samt absorption in i den fasta fasen. Graden av fastläggning ökar ofta med den tid som föroreningen är i kontakt med det fasta materialet, vilket brukar benämnas att föroreningen åldras. Denna åldring minskar biotillgängligheten. Frisättningen av fastlagda föroreningar är viktigt för biotillgängligheten eftersom fastlagda ämnen först måste frisättas från jord eller sediment för att bli bioåtkomliga. För att ett ämne som frigjorts från den fasta fasen skall kunna ge upphov till biologiska effekter måste det transporteras över in i cellerna och det finns ett antal grundläggande processer genom vilka kemikalier kan transporteras över cellmembranet. Upptag i kroppen av oralt (via munnen) intagna ämnen kan ske både i munhålan och i magsäcken men sker främst i mag-tarmsystemet. Vid oral exponering beror graden av biotillgänglighet på de fysikaliska och kemiska egenskaperna hos ämnet, närvaron av andra ämnen i mag- tarmkanalen samt med vilket medium föroreningen förtärs. I motsats till förhållanden i mag- tarmsystemet och lungorna finns det ingen mekanism för direkt absorption av kemikalier fastlagda på jord- eller sedimentpartiklar genom intakt hud. Det betyder att ämnet först måste frisättas från jordeller sedimentmatrisen för att kunna absorberas genom huden. Flera faktorer kan påverka absorptionen av kemikalier genom huden. En viktig parameter är exempelvis åldern hos den person som exponeras. Föroreningar når andningsvägarna i form av ångor som avgår från en förorenad matris och/eller via inandning av förorenat damm. Absorption kan sedan ske i näsans slemhinnor, svalget, luftrören, bronkerna och luftrörens förgreningar. BIOTILLGÄNGLIGHET VID EFTERBEHANDLING OCH RISKBEDÖMNING I naturvårdsverkets modell för att beräkna riktvärden ingår en biotillgänglighetsfaktorer i exponeringsvägarna för oralt intag, hudkontakt, inandning samt intag av växter För de generella riktvärdena har den relativa biotillgängligheten antagits vara 1. Undantagen gäller absorptionsfaktorer vid hudexponering samt upptag av föroreningar i växter och fisk för vilka ämnesspecifika data används. Trots att fördjupade riskbedömningar har genomförts vid ett stort antal efterbehandlingar i Sverige har biotillgänglighet endast införlivats i riskbedömningen i ett fåtal projekt. I alla fall har oral biotillgänglighet uppskattats via mätningar.Efterbehandling av förorenade markområden och sediment i USA styrs av ett riskbaserat ramverk där relativ biotillgänglighet kan användas för att justera exponeringen på samma sätt som i den svenska riktvärdemodellen. I nuläget justeras riktvärden och saneringsåtgärder i USA oftast baserat på oral biotillgänglighet för metaller som bly, kvicksilver, arsenik och krom. Biotillgänglighet har även använts för att kvantitativt justera riskbedömningar för PAH och dioxiner. I Holland har det nationella institutet för hälsa och miljö (RIVM) drivit forskning om biotillgänglighet av metaller och organiska ämnen (främst PAH) under många år. I den Holländska modellen som används för att beräkna acceptabla riktvärden i jord ingår parametrar som beskriver biotillgänglighet i exponeringsvägar för oralt intag, inandning av damm, inandning av luft (ånga), hudkontakt samt intag av grönsaker METODER FÖR ATT MÄTA OCH BERÄKNA BIOTILLGÄNGLIGHET Biotillgänglighet kan bestämmas på flera olika sätt, bland annat används fysikaliskkemiska metoder inklusive in vitro försök, tester där celler eller isolerade organ används samt djurförsök. Det finns för närvarande ett flertal olika extraktionsmetoder som används för att bestämma den bioåtkomliga fraktionen av föroreningar. Dessa mäter hur stor andel av ämnet som frigörs från den fasta fasen vilken sedan antas vara tillgänglig för upptag i organismer. Dessa metoder är ofta relativt enkla och kan generellt delas upp i metoder som förändrar den fasta matrisen samt passiva metoder. In vitro-försök syftar till att antingen efterlikna förhållandena i mag-tarmkanalen eller i svett och på så vis simulera det orala upptaget eller hudabsorptionen av föroreningar. Dessa metoder är relativt resurskrävande men är samtidigt mer realistiska än extraktionsmetoder samt de icke-biologiska tester som har fått störst acceptans av myndigheter både i USA och Europa. Biologiska metoder för att bestämma hudabsorption eller biotillgänglighet vid oral exponering är mer komplexa och därigenom också mer kostsamma än de fysikalisk- kemiska. Dessa har dock fördelen av att vara mer realistiska än fysiokemiska metoder. Cellodlingar är den enklaste biologiska metoden för att mäta biotillgänglighet. Det finns också ett flertal metoder för att mäta biotillgänglighet i levande laboratoriedjur. Med molekylära metoder mäts responsen på molekylär nivå när en organism exponeras för ett ämne. Molekylära metoder är mindre kostsamma och mindre tidskrävande jämfört med andra metoder, men också betydligt mindre validerade i nuläget. Ett enklare alternativ till experimentella metoder för att bestämma biotillgänglighet är att beräkna hur stor andel av föroreningen i jord eller sediment som är biotillgänglig. Ytterligare ett alternativ är generella biotillgänglighetsfaktorer även om det bör poängteras att finns en rad osäkerheter associerade med generella värden på biotillgänglighet. En mycket viktig faktor att beakta vid val av metod för att bestämma biotillgänglighet är kostnaden i förehållande till metodens realism.. I denna rapport redovisas en arbetsgång/metod som kan stödja arbetet med val av metod. Arbetsgången innebär att man först använder generella biotillgänglighetsfaktorer eller antagandet att biotillgängligheten är 100% för utvärdera risker. Om denna bedömning visar att det finns relevanta risker går man vidare och tar reda på om det finns lämpliga fysikalisk-kemiska eller biologiska metoder för att justera riskbedömningen. Slutligen görs en kostnads-nytto analys som styr beslutet om man skall ta fram platsspecifika biotillgänglighetsvärden. SLUTSATSER Användandet av biotillgänglighet vid riskbedömningar är i praktiken redan lanserat i efterbehandlingsområdet eftersom en biotillgänglighetsfaktor är implementerad i (den nya) modellen för att beräkna humanbaserade riktvärden. För att öka användningen finns det några viktiga rekommendationer. För det första så är det är av vikt att utförare av efterbehandlingsuppdrag lär sig att använda biotillgänglighet i riskbedömningar på ett korrekt sätt vilket handlar både om teknisk kunskap om metoder men i lika stor grad på att lära sig att tolka och utvärdera biotillgänglighetsdata. Om detta uppfylls så kommer både tillsynsmyndigheters samt sakägares förtroende för angreppssättet att öka. För det andra är det viktigt att fördelar, osäkerheter och svagheter om biotillgänglighet kommuniceras ut till tillsynsmyndigheter som i slutändan är satta att avgöra om det är acceptabelt att ändra en saneringsomfattning baserat på biotillgänglighet. För det tredje är det av vikt att man, så långt det är möjligt, standardiserar användandet av biotillgänglighet i efterbehandlingsprojekt. För att driva på denna utveckling vore det av värde om de statligt finansierade efterbehandlingsprojekten gavs extra resurser för att testa och utvärdera olika metoder för att bestämma biotillgänglighet samt vilka effekter detta får på åtgärdsmål och saneringsomfattning.