Ausbildung, Erwerbsphase, Renteneintritt: Demografischer Wandel und optimale Zeitallokation im Lebenszyklus

Dieser Beitrag analysiert die Determinanten der individuellen Ausbildungs- und Renteneintrittsentscheidung. Unter Verwendung eines OLG-Modells wird gezeigt, wie die Individuen mit ihren Investitionen in Humankapital sowie mit der Entscheidung über den Zeitpunkt des Renteneintritts reagieren, wenn sich a) die heutige Entlohnung des Faktors Humankapital ändert, b) die zukünftige Entlohnung des Humankapitals ändert, c) die antizipierte Rente sinkt, und d) der erwartete Beitragssatz zur Sozialversicherung steigt. Unsere Analyse legt nahe, auf den demogra- .schen Wandel primär mit einer Reduktion des Rentenniveaus zu reagieren, denn im Vergleich zur Alternative Beitragserhöhung werden die Individuen eine längere Lebensarbeitszeit sowie eine vermehrte Humankapitalbildung wählen

Passive listening to preferred motor tempo modulates corticospinal excitability

Rhythms are an essential characteristic of our lives and auditory-motor coupling affects a variety of behaviors. Previous research has shown that neural regions associated with motor system processing are coupled to perceptual rhythmic processing, such that the perception of rhythmic stimuli can entrain motor responses. However, the degree to which individual preference modulates the motor system is unknown. Recent work has shown that passively listening to metrically strong rhythms increases corticospinal excitability, as indicated by transcranial magnetic stimulation (TMS). Furthermore, neuroimaging evidence suggests that premotor activity increases while listening to tempos occurring within a preferred tempo category. Preferred tempo (PT) refers to the rate of a hypothetical endogenous oscillator that may be indicated by spontaneous motor tempo (SMT) and preferred perceptual tempo (PPT) measurements. The present study investigated whether listening to a rhythm at an individual's PT preferentially modulates motor excitability. SMT was obtained in human participants through a tapping task, in which subjects were asked to tap a response key at their most comfortable rate. Subjects listened to tone sequences at 11 log-spaced tempos and rated their preference for each (PPT). SMT and PPT measurements were correlated, indicating that preferred and produced tempos occurred at a similar rate. Crucially, single-pulse TMS delivered to left M1 during PPT judgments revealed that corticospinal excitability, measured by motor-evoked potentials, was modulated by tempos traveling closer to individual PT. However, the specific nature of this modulation differed across individuals, with some exhibiting an increase in excitability around PT and others exhibiting a decrease. These findings suggest that auditory-motor coupling induced by rhythms is preferentially modulated by rhythms occurring at a preferred rate, and that individual differences can alter the nature of this coupling

Chemoresistance acquisition induces a global shift of expression of aniogenesis-associated genes and increased pro-angogenic activity in neuroblastoma cells

BACKGROUND: Chemoresistance acquisition may influence cancer cell biology. Here, bioinformatics analysis of gene expression data was used to identify chemoresistance-associated changes in neuroblastoma biology. RESULTS: Bioinformatics analysis of gene expression data revealed that expression of angiogenesis-associated genes significantly differs between chemosensitive and chemoresistant neuroblastoma cells. A subsequent systematic analysis of a panel of 14 chemosensitive and chemoresistant neuroblastoma cell lines in vitro and in animal experiments indicated a consistent shift to a more pro-angiogenic phenotype in chemoresistant neuroblastoma cells. The molecular mechanims underlying increased pro-angiogenic activity of neuroblastoma cells are individual and differ between the investigated chemoresistant cell lines. Treatment of animals carrying doxorubicin-resistant neuroblastoma xenografts with doxorubicin, a cytotoxic drug known to exert anti-angiogenic activity, resulted in decreased tumour vessel formation and growth indicating chemoresistance-associated enhanced pro-angiogenic activity to be relevant for tumour progression and to represent a potential therapeutic target. CONCLUSION: A bioinformatics approach allowed to identify a relevant chemoresistance-associated shift in neuroblastoma cell biology. The chemoresistance-associated enhanced pro-angiogenic activity observed in neuroblastoma cells is relevant for tumour progression and represents a potential therapeutic target

Risks Posed by Reston, the Forgotten Ebolavirus

Out of the five members of the Ebolavirus family, four cause lifethreatening disease, whereas the fifth, Reston virus (RESTV), is nonpathogenic in humans. The reasons for this discrepancy remain unclear. In this review, we analyze the currently available information to provide a state-of-the-art summary of the factors that determine the human pathogenicity of Ebolaviruses. RESTV causes sporadic infections in cynomolgus monkeys and is found in domestic pigs throughout the Philippines and China. Phylogenetic analyses revealed that RESTV is most closely related to the Sudan virus, which causes a high mortality rate in humans. Amino acid sequence differences between RESTV and the other Ebolaviruses are found in all nine Ebolavirus proteins, though no one residue appears sufficient to confer pathogenicity. Changes in the glycoprotein contribute to differences in Ebolavirus pathogenicity but are not sufficient to confer pathogenicity on their own. Similarly, differences in VP24 and VP35 affect viral immune evasion and are associated with changes in human pathogenicity. A recent in silico analysis systematically determined the functional consequences of sequence variations between RESTV and human-pathogenic Ebolaviruses. Multiple positions in VP24 were differently conserved between RESTV and the other Ebolaviruses and may alter human pathogenicity. In conclusion, the factors that determine the pathogenicity of Ebolaviruses in humans remain insufficiently understood. An improved understanding of these pathogenicity-determining factors is of crucial importance for disease prevention and for the early detection of emergent and potentially human-pathogenic RESTVs

Differential effects of EPA vs. DHA on postprandial vascular function and the plasma oxylipin profile in men

Our objective was to investigate the impact of EPA versus DHA, on arterial stiffness and reactivity, and underlying mechanisms (with a focus on plasma oxylipins), in the postprandial state. In a 3-arm cross-over acute test meal trial men (n=26, 35-55y) at increased CVD risk, received a high fat (42.4g) test meal providing 4.16 g of EPA or DHA or control oil in random order. At 0 h and 4 h, blood samples were collected to quantify plasma fatty acids, LCn-3PUFAs derived oxylipins, nitrite and hydrogen sulfide and serum lipids and glucose. Vascular function was assessed using blood pressure, Reactive Hyperaemia Index (RHI), Pulse Wave Velocity and Augmentation Index (AIx). The DHA-rich oil significantly reduced AIx by 13% (P=0.047) with the decrease following EPA-rich oil intervention not reaching statistical significance. Both interventions increased EPA and DHA derived oxylipins in the acute postprandial state, with an (1.3 fold) increase in 19,20-DiHDPA evident after DHA intervention (P < 0.001). In conclusion, a single dose of DHA significantly improved postprandial arterial stiffness as assessed by AIx, which if sustained would be associated with a significant decrease in CVD risk. The observed increases in oxylipins provide a mechanistic insight for the AIx effect

Entwicklung und in-vitro-Testung von Arzneistoffträgersystemen für antivirale und antitumorale Arzneistoffe

Die vorliegende Arbeit gliederte sich in 3 Teilbereiche. Der erste Teilbereich beschäftigte sich mit der antiviralen in vitro Wirkung von EDDS (Ethylendiamindinbernsteinsäure), sowie mit der Wirkung von EDDS, DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure) und DFO (Desferrioxamin) im Tiermodell. EDDS zeigte in vitro eine vielversprechende Wirkung gegenüber verschiedenen HCMV­ Stämmen. Hierunter befanden sich GCV­ und HPMPC­resistente Stämme. Dies ist von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Wirkstoffe, da die Therapie von HCMV­bedingten Erkrankungen mit hohen Nebenwirkungen verbunden ist und zudem durch vermehrtes Auftreten von Resistenzen gegenüber den etablierten Therapeutika GCV, HPMPC und Foscarnet erschwert wird. Die in­vitro­Daten legen einen ähnlichen antiviralen Wirkmechanismus des EDDS verglichen mit DTPA nahe. Diese Ähnlichkeit wird durch die enge strukturelle Verwandschaft der Stoffe noch unterstrichen. Im Mausmodell zeigte jedoch keiner der 3 untersuchten Chelatoren eine erfolgversprechende protektive Wirkung gegenüber MCMV­Infektionen. Damit wurden vorangegangene Untersuchungen im Rattenmodell bestätigt. Trotz vielversprechender anderslautender Ergebnisse, die auf eine in­vivo­Wirkung von DFO gegenüber CMV­Infektionen hinwiesen, scheint damit der Einsatz der Chelatoren aufgrund ihrer sehr kurzen Halbwertszeit im Körper stark limitiert. Der zweite Teil der Dissertation befaßt sich mit der Entwicklung und Untersuchung von peptidischen Wirkstoffträgersystemen für DTPA. Hierbei ließen sich reproduzierbar lösliche HSA­DTPA­ und GelB­DTPA­Konjugate, sowie HSA­DTPA­ und GelB­DTPA­NP herstellen. Die antivirale und die antitumorale Wirkung dieser Konjugate wurde in vitro untersucht. Da für die antitumorale Wirkung von DTPA bisher keine Daten vorlagen, wurde zunächst die Cytotoxizität in einer NB­Zellinie und in 3 Brustkrebs­Zellinien bestimmt. Als Vergleich dienten HFF. Es zeigte sich, daß DTPA in unterschiedlichen Konzentrationen gegenüber den untersuchten Zellinien cytotoxisch war, eine Tumorspezifität konnte jedoch nicht festgestellt werden. Die Cytotoxizität und die antivirale Wirkung des DTPA wurden in vitro durch Bindung an die unterschiedlichen peptidischen Trägersysteme deutlich erhöht. Dies führte jedoch nicht zu einer Erhöhung der therapeutischen Breite, da HFF in gleichem Maße stärker geschädigt wurden. Trotzdem bieten die Trägersystem­ Zubereitungen im Hinblick auf eine in­vivo­Anwendung einige Vorteile. Es könnten geringere Mengen DTPA eingesetzt werden, was eine verringerte Ausschwemmung von Metallionen zur Folge hätte. Neben einer verlängerten Zirkulationszeit im Organismus könnte die veränderte Körperverteilung zu Verbesserungen führen. Im Falle der antitumoralen Anwendung wäre dies eine Anreicherung im Tumor aufgrund des EPR­Effektes. Für die antivirale Anwendung wären die Anreicherung in entzündeten Geweben, sowie die Anreicherung in Monozyten und Makrophagen von großem Interesse, da diesen Zellen ein entscheidender Anteil an dem durch CMV verursachten Multiorganbefall zugerechnet wird. Trotzdem bedarf der in­vivo­Einsatz einer eingehenden Evaluierung und erscheint aufgrund der geringen therapeutische Breite insbesondere im Hinblick auf die Therapie von Tumoren stark eingeschränkt. Bezüglich des cytotoxischen Mechanismus weist die Wirkung der DTPA­Konjugate darauf hin, daß DTPA den Zellzyklus und die Virusreplikation durch Wechselwirkung mit der Zellmembran und dadurch Veränderung der Signaltransduktion beeinflußt. Da eine geringere DTPA­Menge größere Effekte verursacht, erscheint es unwahrscheinlich, daß die Komplexierung von Metallionen für die Wirkungen verantwortlich war. Im dritten Teil dieser Dissertation wurde eine PLA­NP­Trägersystem für das antitumoral wirksame Enzym BS­RNase entwickelt. BS­RNase zeigte in vitro und bei intratumoraler Applikation sehr vielversprechende, selektive antitumorale Effekte gegenüber proliferierenden und ruhenden Tumorzellen. Die systemische Applikation war jedoch nicht erfolgreich. Dieses Scheitern wurde auf hohe Antigenität, kurze Halbwertszeit der Substanz im Körper und auf eine ungenügende Körperverteilung zurückgeführt. NP sind geeignet die Zirkulation im Körper zu verlängern und reichern sich in Tumoren aufgrund des EPR­Effektes an. PLA­NP wurden ausgewählt, da sie BS­RNase in ausreichendem Maß binden und da PLA ein bioabbaubares und bioverträgliches Material ist. In vitro unterschied sich die nanopartikuläre Zubereitung bei der Wirkung gegenüber normalen, Lymphom­ und Leukämiezellen nicht. Beide BS­RNase­Zubereitungen induzierten Apoptose in parentalen und chemoresistenten Krebszellen. Normale Zellen wurden nicht in ihrer Viabilität beeinträchtigt. Die aspermatogenen und antiembryonalen Wirkungen von BS­RNase­Zubereitungen weisen auf ihre antitumoralen Eigenschaften hin. In diesen beiden Testsystemen übertraf die nanopartikuläre Zubereitung die Wirkung der BS­RNase­Lösung. In­vivo­Versuche müssen nun den tatsächlichen Stellenwert der BS­RNase­PLA­NP zeigen

p63 is an alternative p53 repressor in melanoma that confers chemoresistance and a poor prognosis.

The role of apoptosis in melanoma pathogenesis and chemoresistance is poorly characterized. Mutations in TP53 occur infrequently, yet the TP53 apoptotic pathway is often abrogated. This may result from alterations in TP53 family members, including the TP53 homologue TP63. Here we demonstrate that TP63 has an antiapoptotic role in melanoma and is responsible for mediating chemoresistance. Although p63 was not expressed in primary melanocytes, up-regulation of p63 mRNA and protein was observed in melanoma cell lines and clinical samples, providing the first evidence of significant p63 expression in this lineage. Upon genotoxic stress, endogenous p63 isoforms were stabilized in both nuclear and mitochondrial subcellular compartments. Our data provide evidence of a physiological interaction between p63 with p53 whereby translocation of p63 to the mitochondria occurred through a codependent process with p53, whereas accumulation of p53 in the nucleus was prevented by p63. Using RNA interference technology, both isoforms of p63 (TA and ΔNp63) were demonstrated to confer chemoresistance, revealing a novel oncogenic role for p63 in melanoma cells. Furthermore, expression of p63 in both primary and metastatic melanoma clinical samples significantly correlated with melanoma-specific deaths in these patients. Ultimately, these observations provide a possible explanation for abrogation of the p53-mediated apoptotic pathway in melanoma, implicating novel approaches aimed at sensitizing melanoma to therapeutic agents

Multiple mechanisms enable broad-spectrum activity of the Pelargonium sidoides root extract EPs 7630 against acute respiratory tract infections

There is clinical evidence showing that the Pelargonium sidoides root extract EPs 7630 is a safe and effective treatment for a range of acute infectious respiratory illnesses. Moreover, EPs 7630 has been shown to reduce the use of antibiotics, which is important in the context of rising antibiotic resistance levels. A wide range of mechanisms appears to contribute to the beneficial effects of EPs 7630, e.g. antibacterial, antiviral, immunomodulatory, and epithelial barrier effects. This broad spectrum of pharmacological activities seems to enable the clinical activity of EPs 7630 against multiple respiratory infections. In particular, the combination of antiviral and immunomodulatory effects may enable EPs 7630 to tackle acute viral respiratory infections both in early stages of the disease process, which are driven by virus replication, as well as in later stages, which are caused by an overshooting immune response. Hence, EPs 7630 is a prime example of a plant extract with evidence-based clinical efficacy, including a solid understanding of the underlying mechanisms of action. The example of EPs 7630 demonstrates that plant extracts have a potential role as evidence-based clinical treatments and that they deserve pre-clinical and clinical testing and investigation in the same way as any other drug class

Polarisation Patterns and Vectorial Defects in Type II Optical Parametric Oscillators

Previous studies of lasers and nonlinear resonators have revealed that the polarisation degree of freedom allows for the formation of polarisation patterns and novel localized structures, such as vectorial defects. Type II optical parametric oscillators are characterised by the fact that the down-converted beams are emitted in orthogonal polarisations. In this paper we show the results of the study of pattern and defect formation and dynamics in a Type II degenerate optical parametric oscillator for which the pump field is not resonated in the cavity. We find that traveling waves are the predominant solutions and that the defects are vectorial dislocations which appear at the boundaries of the regions where traveling waves of different phase or wave-vector orientation are formed. A dislocation is defined by two topological charges, one associated with the phase and another with the wave-vector orientation. We also show how to stabilize a single defect in a realistic experimental situation. The effects of phase mismatch of nonlinear interaction are finally considered.Comment: 38 pages, including 15 figures, LATeX. Related material, including movies, can be obtained from http://www.imedea.uib.es/Nonlinear/research_topics/OPO