Platelet CysLT1R, a new therapeutic target to prevent bone metastasis of breast cancer

Si le cancer du sein non invasif présente une faible mortalité, le stade métastatique reste dans la majorité des cas incurable. Les plaquettes sanguines sont connues pour contribuer à la progression tumorale et représentent une cible d’intérêt afin de prévenir les métastases. Cependant, l’utilisation de thérapies antiplaquettaires est fortement limitée par la fonction primordiale des plaquettes dans l’hémostase et le risque accrue d’hémorragies. Dans ce contexte, un test de criblage à haut-débit sur 1280 molécules déjà sur le marché a permis d’identifier que le blocage du récepteur CysLT1R plaquettaire par le zafirlukast et le montelukast, des anti-asthmatiques, inhibe spécifiquement l’activité protumorale des plaquettes. CysLT1R est l’un des deux principaux récepteurs des leucotriènes cystéinés (CysLT) qui sont des lipides bioactifs pro-inflammatoires. La contribution des CysLT dans la progression tumorale a été largement décrite dans la littérature. Néanmoins, leur rôle dans le dialogue délétère entre les plaquettes et les cellules tumorales n’avait pas encore été adressé. De précédentes études au laboratoire, à partir de deux modèles murins de métastases du cancer du sein, ont montré que le zafirlukast prévient la dissémination métastatique à l’os et aux poumons. A partir d’un modèle de cellules humaines du cancer du sein ostéotropiques, les MDA-B02, et de plaquettes humaines, nos résultats indiquent que les CysLT tumoraux modulent, via le CysLT1R plaquettaire et de manière P2Y12 dépendante, l’agrégation plaquettaire induite par les cellules tumorales, un processus connu pour contribuer au développement de métastases. Le blocage du CysLT1R plaquettaire par le zafirlukast prévient in vitro la survie, la migration et l’invasion des cellules MDA-B02 induite par les plaquettes. Cet effet est spécifique de CysLT1R étant donné l’absence d’effet du blocage de CysLT2R. Le zafirlukast n’affecte pas l’agrégation plaquettaire in vitro, ni la coagulation chez la souris, confirmant que cette drogue n’affecte pas les fonctions physiologiques des plaquettes. De plus, nous avons montré que les CysLT peuvent contribuer à l’ostéoclastogenèse, suggérant un rôle dans la formation de la niche métastatique à l’os. Enfin, nous avons pu mettre en évidence que les MDA-B02 produisent des CysLT par un mécanisme impliquant les glutathions S-transférases microsomales (MGST1/2/3) en l’absence de l’enzyme canonique, LTC4S. Ces résultats suggèrent ainsi que le récepteur CysLT1R plaquettaire représente une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir les métastases osseuses du cancer du sein.Metastasis is the main cause of death in cancer patients and increasing evidence has demonstrated that platelets actively participate to cancer progression. However, targeting platelets is highly challenging given their paramount function in hemostasis and the increased bleeding risk. In this context, a high throughput assay on 1280 FDA-approved drugs showed that the pharmacological blockade of platelet CysLT1R with the anti-asthmatic drugs zafirlukast and montelukast could specifically inhibit platelet protumoral action. CysLT1R is one of the two main receptors of cysteinyl leukotrienes (CysLT) that are pro-inflammatory lipid mediators. The involvement of CysLT in cancer progression and metastasis has recently emerged, however their contribution to the deleterious dialogue between platelets and cancer cells has not been addressed yet. Previous studies in the lab have shown that zafirlukast could prevent bone and lung metastasis in two different breast cancer metastasis mouse models. Using the osteotropic human breast cancer cells MDA-B02 and human platelets, we report that tumoral CysLT can mediate, via platelet CysLT1R and in a P2Y12-dependent manner, tumor cell-platelet interactions, a process known to contribute to the metastatic process. Blockade of platelet CysLT1R with zafirlukast decreased platelet-induced breast cancer cells survival, migration and invasion in vitro. This effect was specific to CysLT1R as the CysLT2R inhibitor remained inefficient. Zafirlukast did not affect platelet aggregation in vitro nor coagulation in mice confirming that zafirlukast does not affect platelet physiological functions. We also show that CysLT can contribute to osteoclastogenesis and could thus play a role in the formation of the bone metastatic niche. In addition, our study indicate that MDA-B02 cells can produce CysLTs through mechanisms involving microsomal glutathion-S transferases (MGST1/2/3) in absence of the canonical enzyme LTC4S. Altogether, our results reveal a novel pathway mediating crosstalk between cancer cells and platelets and indicate that platelet CysLT1R represents a novel therapeutic target to prevent metastasis without affecting hemostasis

Le récepteur CysLT1R plaquettaire, une nouvelle cible thérapeutique pour la prévention des métastases osseuses du cancer du sein

Metastasis is the main cause of death in cancer patients and increasing evidence has demonstrated that platelets actively participate to cancer progression. However, targeting platelets is highly challenging given their paramount function in hemostasis and the increased bleeding risk. In this context, a high throughput assay on 1280 FDA-approved drugs showed that the pharmacological blockade of platelet CysLT1R with the anti-asthmatic drugs zafirlukast and montelukast could specifically inhibit platelet protumoral action. CysLT1R is one of the two main receptors of cysteinyl leukotrienes (CysLT) that are pro-inflammatory lipid mediators. The involvement of CysLT in cancer progression and metastasis has recently emerged, however their contribution to the deleterious dialogue between platelets and cancer cells has not been addressed yet. Previous studies in the lab have shown that zafirlukast could prevent bone and lung metastasis in two different breast cancer metastasis mouse models. Using the osteotropic human breast cancer cells MDA-B02 and human platelets, we report that tumoral CysLT can mediate, via platelet CysLT1R and in a P2Y12-dependent manner, tumor cell-platelet interactions, a process known to contribute to the metastatic process. Blockade of platelet CysLT1R with zafirlukast decreased platelet-induced breast cancer cells survival, migration and invasion in vitro. This effect was specific to CysLT1R as the CysLT2R inhibitor remained inefficient. Zafirlukast did not affect platelet aggregation in vitro nor coagulation in mice confirming that zafirlukast does not affect platelet physiological functions. We also show that CysLT can contribute to osteoclastogenesis and could thus play a role in the formation of the bone metastatic niche. In addition, our study indicate that MDA-B02 cells can produce CysLTs through mechanisms involving microsomal glutathion-S transferases (MGST1/2/3) in absence of the canonical enzyme LTC4S. Altogether, our results reveal a novel pathway mediating crosstalk between cancer cells and platelets and indicate that platelet CysLT1R represents a novel therapeutic target to prevent metastasis without affecting hemostasis.Si le cancer du sein non invasif présente une faible mortalité, le stade métastatique reste dans la majorité des cas incurable. Les plaquettes sanguines sont connues pour contribuer à la progression tumorale et représentent une cible d’intérêt afin de prévenir les métastases. Cependant, l’utilisation de thérapies antiplaquettaires est fortement limitée par la fonction primordiale des plaquettes dans l’hémostase et le risque accrue d’hémorragies. Dans ce contexte, un test de criblage à haut-débit sur 1280 molécules déjà sur le marché a permis d’identifier que le blocage du récepteur CysLT1R plaquettaire par le zafirlukast et le montelukast, des anti-asthmatiques, inhibe spécifiquement l’activité protumorale des plaquettes. CysLT1R est l’un des deux principaux récepteurs des leucotriènes cystéinés (CysLT) qui sont des lipides bioactifs pro-inflammatoires. La contribution des CysLT dans la progression tumorale a été largement décrite dans la littérature. Néanmoins, leur rôle dans le dialogue délétère entre les plaquettes et les cellules tumorales n’avait pas encore été adressé. De précédentes études au laboratoire, à partir de deux modèles murins de métastases du cancer du sein, ont montré que le zafirlukast prévient la dissémination métastatique à l’os et aux poumons. A partir d’un modèle de cellules humaines du cancer du sein ostéotropiques, les MDA-B02, et de plaquettes humaines, nos résultats indiquent que les CysLT tumoraux modulent, via le CysLT1R plaquettaire et de manière P2Y12 dépendante, l’agrégation plaquettaire induite par les cellules tumorales, un processus connu pour contribuer au développement de métastases. Le blocage du CysLT1R plaquettaire par le zafirlukast prévient in vitro la survie, la migration et l’invasion des cellules MDA-B02 induite par les plaquettes. Cet effet est spécifique de CysLT1R étant donné l’absence d’effet du blocage de CysLT2R. Le zafirlukast n’affecte pas l’agrégation plaquettaire in vitro, ni la coagulation chez la souris, confirmant que cette drogue n’affecte pas les fonctions physiologiques des plaquettes. De plus, nous avons montré que les CysLT peuvent contribuer à l’ostéoclastogenèse, suggérant un rôle dans la formation de la niche métastatique à l’os. Enfin, nous avons pu mettre en évidence que les MDA-B02 produisent des CysLT par un mécanisme impliquant les glutathions S-transférases microsomales (MGST1/2/3) en l’absence de l’enzyme canonique, LTC4S. Ces résultats suggèrent ainsi que le récepteur CysLT1R plaquettaire représente une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir les métastases osseuses du cancer du sein

Le récepteur CysLT1R plaquettaire, une nouvelle cible thérapeutique pour la prévention des métastases osseuses du cancer du sein

Metastasis is the main cause of death in cancer patients and increasing evidence has demonstrated that platelets actively participate to cancer progression. However, targeting platelets is highly challenging given their paramount function in hemostasis and the increased bleeding risk. In this context, a high throughput assay on 1280 FDA-approved drugs showed that the pharmacological blockade of platelet CysLT1R with the anti-asthmatic drugs zafirlukast and montelukast could specifically inhibit platelet protumoral action. CysLT1R is one of the two main receptors of cysteinyl leukotrienes (CysLT) that are pro-inflammatory lipid mediators. The involvement of CysLT in cancer progression and metastasis has recently emerged, however their contribution to the deleterious dialogue between platelets and cancer cells has not been addressed yet. Previous studies in the lab have shown that zafirlukast could prevent bone and lung metastasis in two different breast cancer metastasis mouse models. Using the osteotropic human breast cancer cells MDA-B02 and human platelets, we report that tumoral CysLT can mediate, via platelet CysLT1R and in a P2Y12-dependent manner, tumor cell-platelet interactions, a process known to contribute to the metastatic process. Blockade of platelet CysLT1R with zafirlukast decreased platelet-induced breast cancer cells survival, migration and invasion in vitro. This effect was specific to CysLT1R as the CysLT2R inhibitor remained inefficient. Zafirlukast did not affect platelet aggregation in vitro nor coagulation in mice confirming that zafirlukast does not affect platelet physiological functions. We also show that CysLT can contribute to osteoclastogenesis and could thus play a role in the formation of the bone metastatic niche. In addition, our study indicate that MDA-B02 cells can produce CysLTs through mechanisms involving microsomal glutathion-S transferases (MGST1/2/3) in absence of the canonical enzyme LTC4S. Altogether, our results reveal a novel pathway mediating crosstalk between cancer cells and platelets and indicate that platelet CysLT1R represents a novel therapeutic target to prevent metastasis without affecting hemostasis.Si le cancer du sein non invasif présente une faible mortalité, le stade métastatique reste dans la majorité des cas incurable. Les plaquettes sanguines sont connues pour contribuer à la progression tumorale et représentent une cible d’intérêt afin de prévenir les métastases. Cependant, l’utilisation de thérapies antiplaquettaires est fortement limitée par la fonction primordiale des plaquettes dans l’hémostase et le risque accrue d’hémorragies. Dans ce contexte, un test de criblage à haut-débit sur 1280 molécules déjà sur le marché a permis d’identifier que le blocage du récepteur CysLT1R plaquettaire par le zafirlukast et le montelukast, des anti-asthmatiques, inhibe spécifiquement l’activité protumorale des plaquettes. CysLT1R est l’un des deux principaux récepteurs des leucotriènes cystéinés (CysLT) qui sont des lipides bioactifs pro-inflammatoires. La contribution des CysLT dans la progression tumorale a été largement décrite dans la littérature. Néanmoins, leur rôle dans le dialogue délétère entre les plaquettes et les cellules tumorales n’avait pas encore été adressé. De précédentes études au laboratoire, à partir de deux modèles murins de métastases du cancer du sein, ont montré que le zafirlukast prévient la dissémination métastatique à l’os et aux poumons. A partir d’un modèle de cellules humaines du cancer du sein ostéotropiques, les MDA-B02, et de plaquettes humaines, nos résultats indiquent que les CysLT tumoraux modulent, via le CysLT1R plaquettaire et de manière P2Y12 dépendante, l’agrégation plaquettaire induite par les cellules tumorales, un processus connu pour contribuer au développement de métastases. Le blocage du CysLT1R plaquettaire par le zafirlukast prévient in vitro la survie, la migration et l’invasion des cellules MDA-B02 induite par les plaquettes. Cet effet est spécifique de CysLT1R étant donné l’absence d’effet du blocage de CysLT2R. Le zafirlukast n’affecte pas l’agrégation plaquettaire in vitro, ni la coagulation chez la souris, confirmant que cette drogue n’affecte pas les fonctions physiologiques des plaquettes. De plus, nous avons montré que les CysLT peuvent contribuer à l’ostéoclastogenèse, suggérant un rôle dans la formation de la niche métastatique à l’os. Enfin, nous avons pu mettre en évidence que les MDA-B02 produisent des CysLT par un mécanisme impliquant les glutathions S-transférases microsomales (MGST1/2/3) en l’absence de l’enzyme canonique, LTC4S. Ces résultats suggèrent ainsi que le récepteur CysLT1R plaquettaire représente une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir les métastases osseuses du cancer du sein

Emerging role of cysteinyl LTs in cancer

International audienceCysteinyl leukotrienes (CysLTs) are inflammatory lipid mediators that play a central role in the pathophysiology of several inflammatory diseases. Recently, there has been an increased interest in determining how these lipid mediators orchestrate tumour development and metastasis through promoting a pro-tumour micro-environment. Up-regulation of CysLTs receptors and CysLTs production is found in a number of cancers and has been associated with increased tumorigenesis. Understanding the molecular mechanisms underlying the role of CysLTs and their receptors in cancer progression will help investigate the potential of targeting CysLTs signalling for anti-cancer therapy. This review gives an overview of the biological effects of CysLTs and their receptors, along with current knowledge of their regulation and expression. It also provides a recent update on the molecular mechanisms that have been postulated to explain their role in tumorigenesis and on the potential of anti-CysLTs in the treatment of cancer

Autotaxin Implication in Cancer Metastasis and Autoimunne Disorders: Functional Implication of Binding Autotaxin to the Cell Surface

International audienceAutotaxin (ATX) is an exoenzyme which, due to its unique lysophospholipase D activity, is responsible for the synthesis of lysophosphatidic acid (LPA). ATX activity is responsible for the concentration of LPA in the blood. ATX expression is increased in various types of cancers, including breast cancer, where it promotes metastasis. The expression of ATX is also remarkably increased under inflammatory conditions, particularly in the osteoarticular compartment, where it controls bone erosion. Biological actions of ATX are mediated by LPA. However, the phosphate head group of LPA is highly sensitive to degradation by the action of lipid phosphate phosphatases, resulting in LPA inactivation. This suggests that for efficient action, LPA requires protection, which is potentially achieved through docking to a carrier protein. Interestingly, recent reports suggest that ATX might act as a docking molecule for LPA and also support the concept that binding of ATX to the cell surface through its interaction with adhesive molecules (integrins, heparan sulfate proteoglycans) could facilitate a rapid route of delivering active LPA to its cell surface receptors. This new mechanism offers a new vision of how ATX/LPA works in cancer metastasis and inflammatory bone diseases, paving the way for new therapeutic developments

Bioactive lipids and cancer metastasis to bone

Bioactive lipids constitute a large family of molecules considered as inflammatory mediators. Among them, lysophosphatidic acid (LPA), sphingosine 1-phosphate (S1P), and eicosanoids (prostanoids such as PGE2 and leukotrienes such as LTB4, LTC4, and LTD4) play a central role in the pathophysiology of several inflammatory diseases. However, it has long been known that these bioactive lipids are also involved in cancer, mainly because of their ability to control the pro-inflammatory microenvironment of tumors as well as their ability to act directly on tumor cells promoting cell proliferation, migration, and survival. Recently, there has been increased interest in determining how these lipid mediators orchestrate tumor development and metastasis. Bone metastases result from a complex dialogue between tumor cells and bone cells. Recent findings demonstrate that all these bioactive lipids can profoundly affect bone metabolism by acting positively or negatively on both osteoblasts and osteoclasts. This review gives an overview of previous findings demonstrating direct involvement of LPA, S1P, and PGE2 in bone metastasis. This review also emphasizes the recent findings that characterize the activity of these bioactive lipids directly on bone cells and how these activities could be integrated into the complex molecular mechanisms leading to bone metastasis formation and progression

Blockade of Platelet CysLT1R Receptor with Zafirlukast Counteracts Platelet Protumoral Action and Prevents Breast Cancer Metastasis to Bone and Lung

International audienceMetastases are the main cause of death in cancer patients, and platelets are largely known for their contribution in cancer progression. However, targeting platelets is highly challenging given their paramount function in hemostasis. Using a high-throughput screening and platelet-induced breast tumor cell survival (PITCS) assay as endpoint, we identified the widely used anti-asthmatic drugs and cysteinyl leukotriene receptor 1 (CysLT1R) antagonists, zafirlukast and montelukast, as new specific blockers of platelet protumoral action. Here, we show that human MDA-B02 breast cancer cells produce CysLT through mechanisms involving microsomal glutathione-S-transferase 1/2/3 (MGST1/2/3) and that can modulate cancer cell–platelet interactions via platelet–CysLT1R. CysLT1R blockade with zafirlukast decreased platelet aggregation and adhesion on cancer cells and inhibited PITCS, migration, and invasion in vitro. Zafirlukast significantly reduced, by 90%, MDA-B02 cell dissemination to bone in nude mice and reduced by 88% 4T1 spontaneous lung metastasis formation without affecting primary tumor growth. Combined treatment of zafirlukast plus paclitaxel totally inhibited metastasis of 4T1 cells to the lungs. Altogether, our results reveal a novel pathway mediating the crosstalk between cancer cells and platelets and indicate that platelet CysLT1R represents a novel therapeutic target to prevent metastasis without affecting hemostasis

Comparative genomics of the lactic acid bacteria

Lactic acid-producing bacteria are associated with various plant and animal niches and play a key role in the production of fermented foods and beverages. We report nine genome sequences representing the phylogenetic and functional diversity of these bacteria. The small genomes of lactic acid bacteria encode a broad repertoire of transporters for efficient carbon and nitrogen acquisition from the nutritionally rich environments they inhabit and reflect a limited range of biosynthetic capabilities that indicate both prototrophic and auxotrophic strains. Phylogenetic analyses, comparison of gene content across the group, and reconstruction of ancestral gene sets indicate a combination of extensive gene loss and key gene acquisitions via horizontal gene transfer during the coevolution of lactic acid bacteria with their habitats