Research ability to inhibit the cholinesterases by non-imidazole histamine H3 receptor antagonists

Choroba Alzheimera to neurodegeneracyjne schorzenie ośrodkowego układu nerwowego, które dotyka z każdym następnym rokiem coraz więcej osób. Nieustannie trwają prace badawcze mające na celu zsyntetyzowanie nowego leku, który będzie bardziej skuteczny niż dotychczasowe terapie. W tym celu poszukuje się m.in. substancji wieloligandowych mogących oddziaływać na kilka celów biologicznych. Do tej grupy substancji należą związki będące jednocześnie antagonistami receptorów H3 histaminowych oraz inhibitorami cholinoesteraz. Przegląd literatury wskazuje na żywe zainteresowanie tym kierunkiem poszukiwań leków przeciwko chorobie Alzheimera. W niniejszej pracy przedstawiono wyniki badań enzymatycznych biblioteki 49 nie-imidazolowych antagonistów receptorów H3 histaminowych. Związki te zostały zsyntetyzowane w Zakładzie Syntezy i Technologii Środków Leczniczych Katedry Chemii Medycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Do oznaczenia zdolności hamowania cholinoesteraz wykorzystano test Ellmana oraz cholinoesterazy zwierzęce (AChE z węgorza elektrycznego i BuChE z końskiego osocza). Jako związków referencyjnych użyto znanych inhibitorów cholinoesteraz: takryny, donepezilu i galantaminy. W ramach prowadzonych oznaczeń dla wszystkich związków wyznaczono wartość procentu inhibicji w stężeniu screeningowym a dla najaktywniejszych z nich wartość IC50. Analiza SAR pozwoliła poznać wymagania strukturalne jakie muszą spełnić związki blokujące receptory H3 histaminowe oraz hamujące cholinoesterazy. Ponad to spośród badanych pochodnych wybrano ligand wielofunkcyjny charakteryzujący się największą aktywnością wobec obu tych celów biologicznych. Związek A13 charakteryzuje się silnymi właściwościami antagonistycznymi wobec receptora H3 histaminowego (pA2 gpH3 = 7,80) oraz umiarkowaną aktywnością wobec cholinoesteraz (IC50 AChE = 4,45 μM, IC50 BuChE = 29,62 μM). Cząsteczka ta stanowi więc interesujący punkt wyjścia do dalszych modyfikacji strukturalnych w kierunku silniejszych ligandów wielofunkcyjnych.Alzheimer’s disease is a neurodegenerative illness affecting with every year more and more people. Constantly ongoing research aimed at synthesizing new drug, which will be more effective than currently therapies. For this purpose researches are looking for i.a. Multi-Target-Directed Ligands (MTDL), which could interact with few biological targets. To this group of substances belong compounds, which are at the same time H3 receptor antagonists and cholinesterases inhibitors. Review of publications indicates a keen interest in this direction of search of drugs against Alzheimer’s disease. In this study, the results of enzymatic screening of library of 49 non-imidazole H3 receptor antagonists are presented. Compounds were synthesized in the Department of Synthesis and Technology of Medications of Chair of Medicinal Chemistry Medical University of Łódź. Ellman’s test and animal’s enzymes (AChE form electric eel and BuChE from horse serum) were used to determine inhibitory properties of cholinesterases. Tacrine, donepezil and galantamine we used as reference substances. Percent of inhibition of the enzyme in screening concentration were determine for whole library of compounds. For the most active compounds IC50 values were determined. SAR analysis allowed to investigate structural requirements, which must comply compounds acting as H3 receptor antagonists and cholinesterases inhibitors. From investigated compounds was selected the most active MTDL. Compound A13 is potent H3 receptor antagonist (pA2 gp H3 = 7,80) and moderate anticholinesterases inhibitor (IC50 AChE = 4,45 μM, IC50 BuChE = 29,62 μM). This molecule is interesting point to further structural modifications to get more potent MTDL

Discovery of butyrylcholinesterase inhibitors among derivatives of azaphenothiazines

<div><p></p><p>The study presents the discovery of novel butyrylcholinesterase (BuChE) inhibitors among derivatives of azaphenothiazines by application of <i>in silico</i> and <i>in vitro</i> screening methods. From an in-house library of compounds, 143 heterocyclic molecules derived from the azaphenothiazine scaffold were chosen for virtual screening. Based on results of the docking procedure, 15 compounds were identified as exhibiting the best fit for the two screening complexes (ligand – AChE and ligand – BuChE). Five compounds displayed moderate AChE and good BuChE inhibitory activity at screening concentrations of 10 µM. The IC₅₀ values for active BuChE inhibitors were in the 11.8–122.2 nM range. Three of the most active inhibitors are tetra- or pentacyclic derivatives of azaphenothiazines with the same <i>N</i>-methyl-2-piperidinethyl substituent.</p></div