Myostatiini

Tiivistelmä. Myostatiini on tärkeä lihaskasvun negatiivinen säätelijä ja sen toimintaa heikentävät mutaatiot ilmenevät ylilihaksikkaana fenotyyppinä useilla nisäkäslajeilla. (Rodriguez et al. 2014). Myostatiini syntetisoidaan inaktiivisena esiasteena, josta se saadaan vaiheittain proteolyyttisesti käsittelemällä aktiiviseen muotoonsa. Myostatiini voidaan erittää solusta joko täysin käsittelemättömänä, tai niin että se on läpikäynyt ensimmäisen proteolyyttisen käsittelyn. Käsittelemätön kompleksi sitoutuu lihaksen ekstrasellulaariseen matriksiin. Käsitelty kompleksi puolestaan siirtyy verenkiertoon, missä se kohtaa toisen proteolyyttisen käsittelyn. Tämän seurauksena kypsä myostatiini kykenee dissosioitumaan pro-peptidistään ja näin ollen aktivoitumaan (Cotton et al. 2018). Anti-hypertrofisen ja anabolisen vaikutuksensa myostatiini välittää tyypin II aktiviinireseptorin kautta. Sitoutumisen seurauksena syntyy tyypin II ja tyypin I reseptorien muodostama kompleksi, joka fosforyloi Smad2- ja Smad2-transkriptiotekijöitä, minkä seurauksena anaboliaa indusoiva AKT/mTOR-signalointi vaimenee (Rebbapragada et al. 2003, Amirouche et al. 2009, Chelh et al. 2009, Morissette et al. 2009). Vastaavasti AKT/FOXO-välitteiset kataboliset reitit mahdollisesti voimistuvat (McFarlene et al. 2006, Mendias et al. 2011). Toisaalta Taylor et al. (2001) ja Amirouche et al. (2009) eivät löytäneet merkkejä myostatiinin kyvystä lisätä proteiinien hajotusta. Myostatiinin aiheuttama AKT:n aktiivisuuden lasku ja siihen liittyvä lihaskasvu näyttävät joka tapauksessa varmoilta. Myöskin myostatiinin itsesäätely tapahtuu Smad-välitteisesti. Kohonnut Smad2:n ja Smad3:n ekspressio johtaa lisääntyneeseen Smad7:n ekspressioon (Forbes et al. 2006). Smad7 puolestaan estää reseptorikompleksin toiminnan, jolloin Smad2:n ja Smad3:n aktiivisuus laskee (Nakao et al. 1997, Forbes et al. 2006). Smad7 voisi olla yksi mahdollinen kohde, kun etsitään mahdollisia kohteita myostatiinisignaloinnin vaimentamiseen ja edelleen hoitomuotoja sairauksiin. Myostatiinin lihaskasvua estävä vaikutus johtuu osittain myös sen kyvystä estää satelliittisolujen aktivaatiota, sekä itseuudistumisprosessia. Tämä vaikutus johtuu kohonneen p21-pitoisuuden seurauksena vähentyneestä cdk-aktiivisuudesta, mikä saa solut pysähtymään solusyklin G1-vaiheeseen (Rios et al. 2002, McCroskery et al. 2003, McFarlene et al. 2006). Tulokset ovat linjassa Li et al. (2007) dekoriinin yliekspressiolla tapahtuvaa myostatiinin inhibointia koskevien tulosten kanssa. Niiden mukaan inhibition kautta lisääntynyt myogeenisten geenien ja follistatiinin ekspressio oli yhteydessä kasvaneeseen lihasmassaan. Lisäksi sydänlihas kykenee erittämänsä myostatiinin avulla säätelemään luurankolihasten massaa sydämen vajaatoiminnan yhteydessä (Heineke et al. 2010). Tämä herättää kysymyksen, sydänlihaksen kunnon merkityksestä lihasmassan säilymiseen ja kasvatukseen myöskin sydämen vajaatoimintaa sairastamattomilla ihmisillä. Myostatiinin toimintaa on mahdollista manipuloida erilaisten inhibiittoreiden avulla. Inhibiittoria voidaan joko injektoida suoraan lihakseen, tai geneettisesti muokkaamalla aiheuttaa inhibiittorin yliekspressio. Yksi mahdollisuus on injektoida myostatiini-inhibiittorina toimivaa follistatiinia lihakseen tai aiheuttaa sen yliekspressio geenivektorin avulla (Miura et al. 2006, Se-Jin 2007, Glasser et al. 2018, Castonguay et al. 2019). Dekoriinin yliekspressio plasmidivektorin avulla niin ikään aiheuttaa luurankolihasten kasvua myostatiini-inhibiition kautta (Li et al. 2007). Immuunipuolustus on myöskin mahdollista provosoida muodostamaan vasta-aineita kehon omaa myostatiinia vastaan joko injektoitavan, tai oraalisen rokotteen avulla (Tang et al. 2007, Zhang et al. 2011). Toimivan ihmiskäyttöön sopivan inhibointimenetelmän löytyminen voisi merkitä hoitomuotoa lihasrappeumaa aiheuttaviin ja siitä johtuviin sairauksiin. Menetelmän olisi kuitenkin hyvä olla vain lihaskudokseen vaikuttava, sekä toteutettavissa syntymän jälkeen. Tällaisten hoitomuotojen voinee olettaa kiinnostavan myös dopingkäytössä esimerkiksi kilpaurheilijoita tai jopa tavallisia kuntourheilijoita. Tästä syystä hoitomuotojen kehittyminen vaatii dopingtestaajilta mahdollisesti uusien testausmenetelmien kehittelyä, sekä mahdollisten eettisten kysymysten pohdintaa. Myostatiinin määrään voidaan vaikuttaa myöskin voimaharjoittelun avulla. Voimaharjoittelu näyttäisi nostavan myostatiinin ekspressiota pitkällä aikavälillä, kun taas yksittäinen harjoituskerta kykenee laskemaan sitä (Hulmi et al. 2007). Näin ollen voi päätellä, että myostatiinin alassäätelyllä on tärkeä merkitys voimaharjoittelusta seuraavaan lihaskasvun aiheuttajana. Erilaisten ravintoaineiden vaikutuksesta myostatiiniin on hieman näyttöä. Kreatiini yhdistettynä voimaharjoitteluun näyttäisi vähentävän myostatiinin ekspressiota enemmän kuin voimaharjoittelu yksinään (Saremi et al. 2010). D-vitamiini kykenee vähentämään myostatiinin ekspressiota ainakin soluviljelmällä (Garcia et al. 2011). Myöskin (-)-epikatekiini kykenee mahdollisesti pienentämään plasman ja lihaskudoksen myostatiinikonsentraatiota ja nostamaan myostatiinia inhiboivan follistatiinin pitoisuutta (Guiterrez-Salmean et al. 2014, Mafi et al. 2019). Näyttö näiden aineiden toimivuudesta myostatiini-inhibiittoreina on kuitenkin vähäistä, joskin osittain lupaavaa. Androgeenisten anabolisten steroidien anabolinen vaikutus ei välity vähentyneen myostatiinisignaloinnin seurauksena. Päinvastoin, androgeenit kykenevät suoraan lisäämään myostatiinin ekspressiota transkriptionaalisella tasolla. Näin ollen ne kykenevät itse vähentämään omaa anabolista vaikutustaan (Dubois et al. 2014). Tulos on yllättävä, kun ajatellaan anabolisten steroidien vaikutusta lihasmassaan. Kasvuhormoni puolestaan kykenee vähentämään myostatiinin määrää kasvuhormonin puutoksesta kärsivillä ihmisillä, mikä johtaa lisääntyneeseen lihasmassaan (Liu et al. 2003). Tulevaisuuden myostatiinitutkimuksen suuntana lienee saada markkinoille toimivia ja turvallisia myostatiiniantagonistejä, joiden TGF-β-signalointia inhiboiva vaikutus rajoittuu lihaskudokseen

As a Matter of Factions: The Budgetary Implications of Shifting Factional Control in Japan’s LDP

For 38 years, the Liberal Democratic Party (LDP) maintained single-party control over the Japanese government. This lack of partisan turnover in government has frustrated attempts to explain Japanese government policy changes using political variables. In this paper, we look for intraparty changes that may have led to changes in Japanese budgetary policy. Using a simple model of agenda-setting, we hypothesize that changes in which intraparty factions “control” the LDP affect the party’s decisions over spending priorities systematically. This runs contrary to the received wisdom in the voluminous literature on LDP factions, which asserts that factions, whatever their raison d’être, do not exhibit different policy preferences. We find that strong correlations do exist between which factions comprise the agenda-setting party “mainstream” and how the government allocates spending across pork-barrel and public goods items

Benzothiadiazole induces the accumulation of phenolics and improves resistance to powdery mildew in strawberries

Benzothiadiazole (BTH) enhanced the accumulation of soluble and cell-wall-bound phenolics in strawberry leaves and also improved the resistance to powdery mildew infection under greenhouse conditions. The most pronounced change was seen in the levels of ellagitannins, which increased up to 2- to 6-fold 4 days after the BTH application, but persisted only in the inoculated plants. The induction of phenolic metabolism by BTH was also reflected in the fruits, several compounds being increased in inoculated, BTH-treated plants. Basal salicylic acid (SA) content was high in strawberry leaves, but increased in a similar fashion to other phenolics after the treatments. Several phenolic compounds were identified in strawberries for the first time. For example, ellagic acid deoxyhexose, three agrimoniin-like ellagitannins, sanguiin H-10- and lambertianin C-like ellagitannins in the leaves, ellagic acid, p-coumaric acid, gallic acid, and kaempferol hexose in the cell-wall-bound fraction of the leaves, and kaempferol malonylglucoside in the fruits. The findings show that BTH can enhance the accumulation of phenolics in strawberry plants which may then be involved in the BTH-induced resistance to powdery mildew

Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis

Peer reviewe

Role of nitric oxide in Sjogren's syndrome

Peer reviewe

Transient trimethylaminuria related to menstruation

BACKGROUND: Trimethylaminuria, or fish odor syndrome, includes a transient or mild malodor caused by an excessive amount of malodorous trimethylamine as a result of body secretions. Herein, we describe data to support the proposal that menses can be an additional factor causing transient trimethylaminuria in self-reported subjects suffering from malodor and even in healthy women harboring functionally active flavin-containing monooxygenase 3 (FMO3). METHODS: FMO3 metabolic capacity (conversion of trimethylamine to trimethylamine N-oxide) was defined as the urinary ratio of trimethylamine N-oxide to total trimethylamine. RESULTS: Self-reported Case (A) that was homozygous for inactive Arg500stop FMO3, showed decreased metabolic capacity of FMO3 (i.e., ~10% the unaffected metabolic capacity) during 120 days of observation. For Case (B) that was homozygous for common [Glu158Lys; Glu308Gly] FMO3 polymorphisms, metabolic capacity of FMO3 was almost ~90%, except for a few days surrounding menstruation showing < 40% metabolic capacity. In comparison, three healthy control subjects that harbored heterozygous polymorphisms for [Glu158Lys; Glu308Gly] FMO3 or homozygous for wild FMO3 showed normal (> 90%) metabolic capacity, however, on days around menstruation the FMO3 metabolic capacity was decreased to ~60–70%. CONCLUSION: Together, these results indicate that abnormal FMO3 capacity is caused by menstruation particularly in the presence, in homozygous form, of mild genetic variants such as [Glu158Lys; Glu308Gly] that cause a reduced FMO3 function

From feces to data : A metabarcoding method for analyzing consumed and available prey in a bird-insect food web

Diets play a key role in understanding trophic interactions. Knowing the actual structure of food webs contributes greatly to our understanding of biodiversity and ecosystem functioning. The research of prey preferences of different predators requires knowledge not only of the prey consumed, but also of what is available. In this study, we applied DNA metabarcoding to analyze the diet of 4 bird species (willow tits Poecile montanus, Siberian tits Poecile cinctus, great tits Parus major and blue tits Cyanistes caeruleus) by using the feces of nestlings. The availability of their assumed prey (Lepidoptera) was determined from feces of larvae (frass) collected from the main foraging habitat, birch (Betula spp.) canopy. We identified 53 prey species from the nestling feces, of which 11 (21%) were also detected from the frass samples (eight lepidopterans). Approximately 80% of identified prey species in the nestling feces represented lepidopterans, which is in line with the earlier studies on the parids' diet. A subsequent laboratory experiment showed a threshold for fecal sample size and the barcoding success, suggesting that the smallest frass samples do not contain enough larval DNA to be detected by high-throughput sequencing. To summarize, we apply metabarcoding for the first time in a combined approach to identify available prey (through frass) and consumed prey (via nestling feces), expanding the scope and precision for future dietary studies on insectivorous birds.Peer reviewe

Gastrointestinal manifestations after Roux-en-Y gastric bypass surgery in individuals with and without type 2 diabetes

Background: Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) surgery is an effective treatment for obesity, which improves cardiovascular health and reduces the risk of premature mortality. However, some reports have suggested that RYGB may predispose patients to adverse health outcomes, such as inflammatory bowel disease (IBD) and colorectal cancer. Objectives: The present prospective study aimed to evaluate the impact of RYGB surgery on cardiovascular risk factors and gastrointestinal inflammation in individuals with and without type 2 diabetes (T2D). Setting: University hospital setting in Finland. Methods: Blood and fecal samples were collected at baseline and 6 months after surgery from 30 individuals, of which 16 had T2D and 14 were nondiabetics. There were also single study visits for 6 healthy reference patients. Changes in cardiovascular risk factors, serum cholesterol, and triglycerides were investigated before and after surgery. Fecal samples were analyzed for calprotectin, anti-Saccharomyces cerevisiae immunoglobulin A antibodies (ASCA), active lipopolysaccharide (LPS) concentration, short-chain fatty acids (SCFAs), intestinal alkaline phosphatase activity, and methylglyoxal-hydro-imidazolone (MG-H1) protein adducts formation. Results: After RYGB, weight decreased on average 221.6% (-27.2 +/- 7.8 kg), excess weight loss averaged 51%, and there were improvements in cardiovascular risk factors. Fecal calprotectin levels (P < .001), active LPS concentration (P < .002), ASCA (P < .02), and MG-H1 (P < .02) values increased significantly, whereas fecal SCFAs, especially acetate (P < .002) and butyrate (P < .03) levels, were significantly lowered. Conclusion: The intestinal homeostasis is altered after RYGB, with several fecal markers suggesting increased inflammation; however, clinical significance of the detected changes is currently uncertain. As chronic inflammation may predispose patients to adverse health effects, our findings may have relevance for the suggested association between RYGB and increased risks of incident IBD and colorectal cancer. (C) 2020 American Society for Bariatric Surgery. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.Peer reviewe

Penning-trap mass measurement of 173^{173}Hf

We report on the precise mass measurement of the $^{173}$Hf isotope performed at the Ion Guide Isotope Separator On-Line facility using the JYFLTRAP double Penning trap mass spectrometer. The new mass-excess value, ${\mathrm{ME} = -55390.8(30)}$~keV, is in agreement with the literature while being nine times more precise. The newly determined $^{173}$Hf electron-capture $Q$ value, $Q_{EC} = 1490.2(34)$~keV, allows us to firmly reject the population of an excited state at 1578 keV in $^{173}$Lu and 11 transitions tentatively assigned to the decay of $^{173}$Hf. Our refined mass value of $^{173}$Hf reduces mass-related uncertainties in the reaction rate of $^{174}$Hf$(\gamma,n)^{173}$Hf. Thus, the rate for the main photodisintegration destruction channel of the $p$ nuclide $^{174}$Hf in the relevant temperature region for the $\gamma$ process is better constrained.Comment: 4 pages, 2 figure

Total fecal IgA levels increase and natural IgM antibodies decrease after gastric bypass surgery

Obesity is associated with low-grade inflammation and increased systemic oxidative stress. Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) surgery is known to ameliorate the obesity-induced metabolic dysfunctions. We aimed to study the levels of natural antibodies in feces, before and 6 months after RYGB surgery in obese individuals with and without type 2 diabetes (T2D). Sixteen individuals with T2D and 14 non-diabetic (ND) individuals were operated. Total IgA, IgG and IgM antibody levels and specific antibodies to oxidized low-density lipoprotein (oxLDL), malondialdehyde-acetaldehyde adducts (MAA adducts), Porphyromonas gingivalis gingipain A hemagglutinin domain (Rgp44) and phosphocholine (PCho) were measured using chemiluminescence immunoassay. Total fecal IgA was elevated, while total IgM and IgG were not affected by the surgery. Fecal natural IgM specific to oxLDL decreased significantly in both T2D and ND individuals, while fecal IgM to Rgp44 and PCho decreased significantly in T2D individuals. A decrease in IgG to MAA-LDL, Rgp44 and PCho was detected. RYGB surgery increases the levels of total fecal IgA and decreases fecal natural IgG and IgM antibodies specific to oxLDL. Natural antibodies and IgA are important in maintaining the normal gut homeostasis and first-line defense against microbes, and their production is markedly altered with RYGB surgery.Peer reviewe