Tiivistelmä. Myostatiini on tärkeä lihaskasvun negatiivinen säätelijä ja sen toimintaa heikentävät mutaatiot ilmenevät ylilihaksikkaana fenotyyppinä useilla nisäkäslajeilla. (Rodriguez et al. 2014). Myostatiini syntetisoidaan inaktiivisena esiasteena, josta se saadaan vaiheittain proteolyyttisesti käsittelemällä aktiiviseen muotoonsa. Myostatiini voidaan erittää solusta joko täysin käsittelemättömänä, tai niin että se on läpikäynyt ensimmäisen proteolyyttisen käsittelyn. Käsittelemätön kompleksi sitoutuu lihaksen ekstrasellulaariseen matriksiin. Käsitelty kompleksi puolestaan siirtyy verenkiertoon, missä se kohtaa toisen proteolyyttisen käsittelyn. Tämän seurauksena kypsä myostatiini kykenee dissosioitumaan pro-peptidistään ja näin ollen aktivoitumaan (Cotton et al. 2018).
Anti-hypertrofisen ja anabolisen vaikutuksensa myostatiini välittää tyypin II aktiviinireseptorin kautta. Sitoutumisen seurauksena syntyy tyypin II ja tyypin I reseptorien muodostama kompleksi, joka fosforyloi Smad2- ja Smad2-transkriptiotekijöitä, minkä seurauksena anaboliaa indusoiva AKT/mTOR-signalointi vaimenee (Rebbapragada et al. 2003, Amirouche et al. 2009, Chelh et al. 2009, Morissette et al. 2009). Vastaavasti AKT/FOXO-välitteiset kataboliset reitit mahdollisesti voimistuvat (McFarlene et al. 2006, Mendias et al. 2011). Toisaalta Taylor et al. (2001) ja Amirouche et al. (2009) eivät löytäneet merkkejä myostatiinin kyvystä lisätä proteiinien hajotusta. Myostatiinin aiheuttama AKT:n aktiivisuuden lasku ja siihen liittyvä lihaskasvu näyttävät joka tapauksessa varmoilta.
Myöskin myostatiinin itsesäätely tapahtuu Smad-välitteisesti. Kohonnut Smad2:n ja Smad3:n ekspressio johtaa lisääntyneeseen Smad7:n ekspressioon (Forbes et al. 2006). Smad7 puolestaan estää reseptorikompleksin toiminnan, jolloin Smad2:n ja Smad3:n aktiivisuus laskee (Nakao et al. 1997, Forbes et al. 2006). Smad7 voisi olla yksi mahdollinen kohde, kun etsitään mahdollisia kohteita myostatiinisignaloinnin vaimentamiseen ja edelleen hoitomuotoja sairauksiin.
Myostatiinin lihaskasvua estävä vaikutus johtuu osittain myös sen kyvystä estää satelliittisolujen aktivaatiota, sekä itseuudistumisprosessia. Tämä vaikutus johtuu kohonneen p21-pitoisuuden seurauksena vähentyneestä cdk-aktiivisuudesta, mikä saa solut pysähtymään solusyklin G1-vaiheeseen (Rios et al. 2002, McCroskery et al. 2003, McFarlene et al. 2006). Tulokset ovat linjassa Li et al. (2007) dekoriinin yliekspressiolla tapahtuvaa myostatiinin inhibointia koskevien tulosten kanssa. Niiden mukaan inhibition kautta lisääntynyt myogeenisten geenien ja follistatiinin ekspressio oli yhteydessä kasvaneeseen lihasmassaan.
Lisäksi sydänlihas kykenee erittämänsä myostatiinin avulla säätelemään luurankolihasten massaa sydämen vajaatoiminnan yhteydessä (Heineke et al. 2010). Tämä herättää kysymyksen, sydänlihaksen kunnon merkityksestä lihasmassan säilymiseen ja kasvatukseen myöskin sydämen vajaatoimintaa sairastamattomilla ihmisillä.
Myostatiinin toimintaa on mahdollista manipuloida erilaisten inhibiittoreiden avulla. Inhibiittoria voidaan joko injektoida suoraan lihakseen, tai geneettisesti muokkaamalla aiheuttaa inhibiittorin yliekspressio. Yksi mahdollisuus on injektoida myostatiini-inhibiittorina toimivaa follistatiinia lihakseen tai aiheuttaa sen yliekspressio geenivektorin avulla (Miura et al. 2006, Se-Jin 2007, Glasser et al. 2018, Castonguay et al. 2019). Dekoriinin yliekspressio plasmidivektorin avulla niin ikään aiheuttaa luurankolihasten kasvua myostatiini-inhibiition kautta (Li et al. 2007). Immuunipuolustus on myöskin mahdollista provosoida muodostamaan vasta-aineita kehon omaa myostatiinia vastaan joko injektoitavan, tai oraalisen rokotteen avulla (Tang et al. 2007, Zhang et al. 2011). Toimivan ihmiskäyttöön sopivan inhibointimenetelmän löytyminen voisi merkitä hoitomuotoa lihasrappeumaa aiheuttaviin ja siitä johtuviin sairauksiin. Menetelmän olisi kuitenkin hyvä olla vain lihaskudokseen vaikuttava, sekä toteutettavissa syntymän jälkeen. Tällaisten hoitomuotojen voinee olettaa kiinnostavan myös dopingkäytössä esimerkiksi kilpaurheilijoita tai jopa tavallisia kuntourheilijoita. Tästä syystä hoitomuotojen kehittyminen vaatii dopingtestaajilta mahdollisesti uusien testausmenetelmien kehittelyä, sekä mahdollisten eettisten kysymysten pohdintaa.
Myostatiinin määrään voidaan vaikuttaa myöskin voimaharjoittelun avulla. Voimaharjoittelu näyttäisi nostavan myostatiinin ekspressiota pitkällä aikavälillä, kun taas yksittäinen harjoituskerta kykenee laskemaan sitä (Hulmi et al. 2007). Näin ollen voi päätellä, että myostatiinin alassäätelyllä on tärkeä merkitys voimaharjoittelusta seuraavaan lihaskasvun aiheuttajana.
Erilaisten ravintoaineiden vaikutuksesta myostatiiniin on hieman näyttöä. Kreatiini yhdistettynä voimaharjoitteluun näyttäisi vähentävän myostatiinin ekspressiota enemmän kuin voimaharjoittelu yksinään (Saremi et al. 2010). D-vitamiini kykenee vähentämään myostatiinin ekspressiota ainakin soluviljelmällä (Garcia et al. 2011). Myöskin (-)-epikatekiini kykenee mahdollisesti pienentämään plasman ja lihaskudoksen myostatiinikonsentraatiota ja nostamaan myostatiinia inhiboivan follistatiinin pitoisuutta (Guiterrez-Salmean et al. 2014, Mafi et al. 2019). Näyttö näiden aineiden toimivuudesta myostatiini-inhibiittoreina on kuitenkin vähäistä, joskin osittain lupaavaa.
Androgeenisten anabolisten steroidien anabolinen vaikutus ei välity vähentyneen myostatiinisignaloinnin seurauksena. Päinvastoin, androgeenit kykenevät suoraan lisäämään myostatiinin ekspressiota transkriptionaalisella tasolla. Näin ollen ne kykenevät itse vähentämään omaa anabolista vaikutustaan (Dubois et al. 2014). Tulos on yllättävä, kun ajatellaan anabolisten steroidien vaikutusta lihasmassaan. Kasvuhormoni puolestaan kykenee vähentämään myostatiinin määrää kasvuhormonin puutoksesta kärsivillä ihmisillä, mikä johtaa lisääntyneeseen lihasmassaan (Liu et al. 2003). Tulevaisuuden myostatiinitutkimuksen suuntana lienee saada markkinoille toimivia ja turvallisia myostatiiniantagonistejä, joiden TGF-β-signalointia inhiboiva vaikutus rajoittuu lihaskudokseen
