Cardiovascular extracellular microRNAs: emerging diagnostic markers and mechanisms of cell-to-cell RNA communication

Cardiovascular diseases are a leading cause of morbidity and mortality in Western societies. It is now well established that microRNAs (miRNAs) are determinant regulators in various medical conditions including cardiovascular diseases. The recent discovery that miRNAs, while associated with different carriers, can be exported out of the cell, has triggered a renewed interest to analyze the potential to use extracellular miRNAs as tools for diagnostic and therapeutic studies. Circulating miRNAs in biological fluids present a technological advantage compared to current diagnostic tools by virtue of their remarkable stability and relative ease of detection rendering them ideal tools for non-invasive and rapid diagnosis. Extracellular miRNAs also represent a novel form of inter-cellular communication by transferring genetic information from a donor cell to a recipient cell. This review briefly summarizes recent insights in the origin, function and diagnostic potential of extracellular miRNAs by focusing on a select number of cardiovascular diseases

Etude de l’implication du microARN miR-146a dans

La cardiomyopathie du péripartum (PPCM) est une maladie mortelle qui touche certaines femmes entre le dernier mois de la grossesse et jusqu’à 5 mois après l’accouchement. Ces femmes présentent des symptômes d’hypertension et un dysfonctionnemment du ventricule gauche. A la fois l’endothélium et les cardiomyocytes sont affectés dans le cœur des patientes atteintes de la PPCM et il a été récemment montré que le fragment de 16 kDa de la prolactine (PRL 16K) était un facteur majeur dans la pathophysiologie de la maladie. Dans notre laboratoire, nous travaillons depuis des années sur les mécanismes d’action de la PRL 16K. Nous nous intéressons également aux microARN (miARN), ces régulateurs de l’expression des gènes décrits pour être impliqués dans la plupart des processus physiologiques et pathologiques tels que l’angiogenèse ou les maladies cardiovasculaires. Ils sont également décrits depuis peu pour pouvoir être sécrétés par une cellule productrice et transférés à une cellule receveuse, via des microvésicules, afin d’y jouer un rôle. Au cours de ce travail, nous avons mis en évidence que la PRL 16K est capable d’induire l’expression de miR-146a au sein des cellules endothéliales via l’activation de NF-B et d’induire son transfert via des microvésicules appelées exosomes. Ces exosomes endothéliaux sont capable d’interagir avec les cardiomyocytes et le contenu en miR-146a y est transféré. Au sein des cellules endothéliales, miR-146a possède des propriétés anti-angiogènes. Il réprime la prolifération et favorise l’apoptose des cellules endothéliales. Parmi ses gènes cibles potentiels, nous validons NRAS via lequel miR-146a pourrait médier une partie de ses effets. Au sein des cardiomyocytes, nous avons mis en évidence un rôle de miR-146a dans la répression du métabolisme corrélé à une diminution de l’expression d’ErbB4. Nous avons ensuite montré le rôle central tenu par miR-146a dans un modèle murin de souris développant la PPCM. On retrouve dans le cœur de ces souris un niveau augmenté de miR-146a et un niveau diminué d’ErbB4 et de NRAS. De plus, l’inhibition de miR-146a dans ces souris PPCM, via l’injection d’oligonucléotides anti-sens, permet de restaurer le phénotype sain des souris PPCM. On observe une restauration de l’activité cardiaque ainsi qu’une normalisation des niveaux d’expression de miR-146a et de ses gènes cibles. Chez la femme présentant une PPCM, les niveaux cardiaques de miR-146a et d’ErbB4 sont également dérégulés. Ces résultats suggèrent que miR-146a tient un rôle central dans la pathophysiologie de la PPCM et permet d’expliquer la dualité d’action de la PRL 16K sur les cellules endothéliales et les cardiomyocytes. Enfin, les miARN extracellulaires présents dans le plasma constituent des biomarqueurs de choix pour le diagnostic d’un grand nombre de pathologies. Ainsi, nous avons mis en évidence un niveau d’expression plasmatique significativement plus élevé chez les patientes atteintes d’une PPCM comparé à celui de femmes saines ainsi que de patientes présentant également de l’insuffisance cardiaque dû à une cardiomyopathie dilatée. En conclusion, en plus d’être un facteur impliqué de façon centrale dans la pathophysiologie de la PPCM et constituant dès lors une cible thérapeutique intéressante, miR-146a permet un diagnostic spécifique de la maladie

MicroRNA-146a is a therapeutic target and biomarker for peripartum cardiomyopathy.

Peripartum cardiomyopathy (PPCM) is a life-threatening pregnancy-associated cardiomyopathy in previously healthy women. Although PPCM is driven in part by the 16-kDa N-terminal prolactin fragment (16K PRL), the underlying molecular mechanisms are poorly understood. We found that 16K PRL induced microRNA-146a (miR-146a) expression in ECs, which attenuated angiogenesis through downregulation of NRAS. 16K PRL stimulated the release of miR-146a-loaded exosomes from ECs. The exosomes were absorbed by cardiomyocytes, increasing miR-146a levels, which resulted in a subsequent decrease in metabolic activity and decreased expression of Erbb4, Notch1, and Irak1. Mice with cardiomyocyte-restricted Stat3 knockout (CKO mice) exhibited a PPCM-like phenotype and displayed increased cardiac miR-146a expression with coincident downregulation of Erbb4, Nras, Notch1, and Irak1. Blocking miR-146a with locked nucleic acids or antago-miRs attenuated PPCM in CKO mice without interrupting full-length prolactin signaling, as indicated by normal nursing activities. Finally, miR-146a was elevated in the plasma and hearts of PPCM patients, but not in patients with dilated cardiomyopathy. These results demonstrate that miR-146a is a downstream-mediator of 16K PRL that could potentially serve as a biomarker and therapeutic target for PPCM