Rôles de DICAM et ALCAM dans la migration des lymphocytes vers le système nerveux central

La perturbation de la barrière hémo-encéphalique et la migration des lymphocytes de la périphérie vers le système nerveux central (SNC) sont des événements précoces dans la formation des lésions cérébrales de sclérose en plaques (SEP). Dans ce contexte, les lymphocytes passent au travers des barrières hémo-encéphalique ou hémo-méningée pour atteindre le SNC et sont des contributeurs importants dans l’inflammation et les dommages tissulaires. Pour migrer à travers les barrières du SNC, les lymphocytes pathogéniques expriment des molécules d’adhérence. Identifier les acteurs clés à la migration des lymphocytes pathogéniques en estimant la contribution des molécules d’adhérence dans ce processus est la prochaine étape pour le développement de thérapies pour traiter la SEP. L’objectif de ce projet est d’explorer le rôle de deux molécules d’adhérence que sont ALCAM (de l’anglais : activated leukocytes cell adhesion molecule) et DICAM (de l’anglais : dual immunoglobulin domain containing cell adhesion molecule) dans la migration des lymphocytes pathogéniques vers le SNC pendant la SEP. Notre objectif principal se subdivise en deux sous-objectifs. En premier, notre but est de caractériser le rôle d’ALCAM dans le passage des lymphocytes B à travers les barrières du SNC dans un contexte neuroinflammatoire. En second, nous explorons le rôle de DICAM dans la migration des lymphocytes T auxiliaires 17 (TH17) vers le SNC en neuroinflammation. Nous faisons l’hypothèse qu’ALCAM contribue à la migration des lymphocytes B vers le SNC et que DICAM est impliqué dans la migration des lymphocytes TH17 à travers la barrière hémo-encéphalique pendant la SEP. Ces molécules d’adhérence seraient alors impliquées dans la pathogenèse de la SEP et seraient de potentielles cibles thérapeutiques pour traiter cette maladie. Nous avons d’abord utilisé une combinaison de spectrométrie de masse, PCR quantitative, cytométrie de flux et microscopie afin d’explorer l’expression de chacune de ses deux molécules d’adhérence sur les lymphocytes d’intérêt périphériques ex vivo ou différenciés in vitro. Des analyses en cytométrie en flux et microscopie nous ont permis de caractériser leur expression dans le sang périphérique et dans les lésions cérébrales de personnes atteintes de SEP. Ensuite, les expériences d’adhérence en flux et de migration in vitro effectuées en déplétant la molécule d’adhérence d’intérêt ont permis de mettre en évidence leur rôle dans différentes étapes de la migration des lymphocytes à travers les cellules endothéliales des barrières du SNC. Pour finir, le traitement de plusieurs modèles murins de SEP, appelés EAE (de l’anglais : experimental autoimmune encephalomyelitis), avec des anticorps bloquant anti-ALCAM ou anti-DICAM ont permis d’explorer le potentiel effet de tels traitements sur la sévérité de la maladie. Dans la première étude, nos résultats montrent qu’ALCAM est préférentiellement exprimée par les lymphocytes B pro-inflammatoires, mémoires et effecteurs au potentiel pathogénique. En tant que molécule d’adhérence, ALCAM contribue à leur migration à travers les cellules endothéliales des barrières hémo-encéphalique et hémo-méningée chez la souris et l’humain. De plus, nos expériences ont permis de montrer que la fréquence de lymphocytes B ALCAM+ est augmentée dans le sang périphérique des personnes atteintes de SEP et ces cellules sont aussi présentes dans les lésions et les infiltrats méningées en SEP. Finalement, bloquer ALCAM in vivo réduit la sévérité de la maladie EAE en diminuant l’infiltration des lymphocytes B au SNC. Dans la seconde étude, nous avons montré que parmi les sous-types de lymphocytes TH, DICAM est préférentiellement exprimée par les lymphocytes TH17. Dans les lésions de SEP, DICAM et son ligand αVβ3 co-localisent avec des marqueurs de cellules endothéliales suggérant que ces deux molécules pourraient être présentées à la lumière des vaisseaux aux lymphocytes TH17 circulants. Dans le sang périphérique, la fréquence de lymphocytes T CD4+ exprimant DICAM est augmentée chez les personnes atteintes de SEP et cette augmentation corrèle avec l’activité de la maladie. Nos expériences ont montré que DICAM est impliquée dans l’adhérence, l’arrêt et la diapédèse des lymphocytes TH17 à travers les cellules endothéliales de la barrière hémo-encéphalique in vitro et in vivo. Finalement, le traitement de souris EAE avec un anticorps bloquant DICAM permet de réduire la sévérité de la maladie et diminue la migration des lymphocytes TH17 vers le SNC. Nos résultats indiquent un rôle d’ALCAM dans la migration des lymphocytes B et que DICAM, préférentiellement exprimé par les TH17, médie leur migration vers le SNC. Bloquer ALCAM ou DICAM sont deux stratégies permettant de réduire l’accès au SNC de différents sous-types de cellules pathogéniques pendant la neuroinflammation. Ainsi, elles sont toutes deux de potentielles cibles thérapeutiques pour réduire la sévérité et la progression de la SEP.Disruption of the blood-brain barrier and migration of lymphocytes from the periphery to the central nervous system (CNS) are early events in lesion formation during multiple sclerosis (MS). Lymphocytes readily cross the blood-brain barrier (BBB) and the blood-meningeal barrier (BMB) to infiltrate the CNS and are important contributors to inflammation and tissue damage. To migrate through the brain barriers, pathogenic lymphocytes express adhesion molecules. Identifying key players in lymphocyte migration by understanding the role of adhesion molecules is the next step to develop novel therapies to treat MS. The objective of this project is to explore the role of two distinct adhesion molecules ALCAM (activated leukocytes cell adhesion molecule) and DICAM (dual immunoglobulin domain containing cell adhesion molecule) in pathogenic lymphocytes migration to the CNS during MS. This thesis subdivides in two main objectives. First, we aim to characterize ALCAM role in B lymphocyte migration to the CNS during neuroinflammation. Second, we aim to explore DICAM role in T helper 17 (TH17) lymphocytes migration to the CNS in neuroinflammation. We hypothesized that ALCAM plays a role in B lymphocytes migration to the CNS during MS and that DICAM is involved in TH17 lymphocytes migration through the blood-brain barrier during MS. Those adhesion molecules might be involved in MS pathogenesis and therefore could become new therapeutic targets to treat MS. We first used mass spectrometry, quantitative PCR, flow cytometry and confocal microscopy to explore expression profiles of ALCAM and DICAM by peripheral lymphocytes subpopulations ex vivo and differentiated in vitro. Flow cytometry and confocal microscopy analysis also revealed how those adhesion molecules are expressed by lymphocytes in peripheral blood and brain lesions of people living with MS. Then, we performed flow adhesion and migration assay of lymphocytes depleted for the adhesion molecule of interest allowing us to address their role in multitstep migration process through brain barriers endothelial cells. Finally, using five distinct murine experimental autoimmune encephalomyelitis models (EAE), we explored how blocking ALCAM or DICAM in vivo could affect lymphocytes migration to the SNC and disease severity. In the first manuscript, we described that ALCAM is preferentially expressed by B lymphocytes with memory, pro-inflammatory and effector phenotypes. Functionally, ALCAM is involved in B lymphocyte migration through both the BBB and the BMB in mouse and human. Interestingly, we showed that ALCAM expressing B lymphocytes are increased in peripheral blood of people living with MS and they are recovered in meningeal and parenchymal MS lesions. Last, blocking ALCAM in vivo alleviates EAE severity by reducing B lymphocyte infiltration to the CNS. In the second manuscript, we showed that TH17 lymphocytes preferentially express DICAM and can adhere both to DICAM and its ligand αVβ3. Moreover, DICAM and αVβ3 are both overexpressed by inflamed brain endothelial cells. In MS lesions, we described that both molecules colocalize with endothelial cell markers suggesting that it could be presented to the vessel lumen to the circulating TH17 lymphocytes. In peripheral blood, we showed that DICAM+ memory CD4+ T lymphocytes frequency is increased in people living with MS and it correlates with active form of the disease. Then, we described DICAM as a player in TH17 lymphocyte adhesion, arrest and migration through BBB endothelial cells in vitro and in vivo. Last, we showed that treating mice with a neutralizing DICAM antibody in several distinct models of EAE, reduced disease severity and TH17 cell migration to the SNC. Our data provide evidence of the role of ALCAM in memory B lymphocyte migration and that DICAM is preferentially expressed by TH17 cells and mediate their migration to the CNS during neuroinflammation. Collectively, our findings indicate that blocking ALCAM or DICAM are two ways to restrict different pathogenic cells access to the CNS during neuroinflammation and thus potentially to reduce the severity and worsening of a disease like MS

Keratocystic odontogenic tumor: case report with CT and ultrasonography findings

Keratocystic odontogenic tumor (KCOT) is a benign odontogenic tumor with a potentially aggressive and infiltrative behavior. KCOT is most commonly occurred in mandible and demonstrate a unilocular, round, oval, scalloped radiolucent area, while large lesions may appear multilocular. An important characteristic of KCOT is its propensity to grow in an antero-posterior direction within medullary cavity of bone causing minimal expansion. Definitive diagnosis relies on histological examination. In this report, a KCOT that had an expansion both buccal and lingual cortical bone is described including its features in computed tomography and ultrasonographic exams. The lesion was removed surgically via an intraoral approach under local anesthesia and histologically reported as a KCOT

SINE QUA NONE RADIOLOGY-PATHOLOGY Keratocystic Odontogenic Tumor

Abstract The keratocystic odontogenic tumor is a benign developmental tumor with many distinguishing clinical and histologic features. These characteristics are reviewed in the setting of a typical presentation. The newly acknowledged neoplastic potential and its implications for treatment strategies are also discussed. History A 20-year-old male presented for a routine dental exam with no complaints. Panoramic radiograph films were performed in accordance with standard procedures. A radiolucent lesion was identified in the right maxilla and presumed to be a dentigerous cyst. With this working diagnosis, the lesion was curetted and submitted for microscopic evaluation

Легионеллез – актуальная проблема медицины транспорта

Приведені результати вивчення циркуляції легионелл на морському і залізничному транспорті. На залізничному транспорті леги онелли знайдені в 6.66% досліджених зразків, на морському - в 3.7% . Дослідження іммуно структури плавсостава і контрольної групи осіб показали достовірну різницю між ними по виявленню легионеллезних антитіл відносно Legionella pneumophila Philadelphia I. Описані три спалахи легионеллеза на морських судах. Приведені дані обґрунтовують необхідність проведення профілактичних заходів відносно легионеллезной інфекції на різних видах транспорту.The results of Legionella circulation on marine vessels and railway transport are given. Legionella was found on railway transport in 6.66% of tests and on marine vessels in 3.7% of cases. The examinations of the crews and control group have shown the significant difference in the presence of legionella's antibody to Legionella pneumophila Philadelphia I in the groups under study. Three outbreaks of Legionnaires' disease have been analyzed. The data obtained promote the necessity of Legionellosis specific  prophylaxis on different transport means

Thinking the unthinkable: Imagining an ‘un-American,’ Girl-friendly, Women- and Trans-Inclusive Alternative for Baseball

The purpose of this article is twofold: to capture the injustice inherent in the gendered bifurcation of baseball and softball via the prism of critical feminist sport studies; and to begin to imagine a girl-friendly/women-and trans-inclusive future for baseball that is less fertile for cooptation into post-911 United States security state discourses. In this article I link the "unthinkability" of the occupational segregation of baseball in North America to the dominance of the ideology of the two sex system and European disasporic morality. To illustrate the extent of this occupational segregation via the gendered bifurcation of baseball and softball, I draw on feminist sport studies to examine the exemplars or "texts" of three Canadian brother/sister baseball softball duos: Jason Bay and Lauren Bay Regula; Brett and Danielle Lawrie; and Mathew and Katie Reyes

The power of social media storytelling in destination branding.

A large part of the global population is now connected in online social networks in social media where they share experiences and stories and consequently influence each other’s perceptions and buying behaviour. This poses a distinct challenge for destination management organisations, who must cope with a new reality where destination brands are increasingly the product of people’s shared tourism experiences and storytelling in social networks, rather than marketing strategies. This article suggests a novel interpretation on how these online social networks function with regard to generating engagement and stimulating circulation of brand stories by offering a conceptual framework based on the sociological concepts of storytelling, performance, performativity, and mobility. These concepts are characterised as ‘technologies of power’, for their role in shaping the social mechanisms in social media. VisitDenmark, the DMO of Denmark, is used as a case to put the framework into practice. The case demonstrates how DMOs can use the framework to strengthen their social media branding, and five practical recommendations for how to do so are provided

La végétation aquatique des cours d'eau de Lorraine : typologie floristique et écologique : contribution à l'étude de l'autoécologie des espèces de la flore aquatique lorraine

The knowledge of aquatic vegetation and its environmental parameters appears essential in comprehension of macrophyte proliferations occuring more and more frequently in streams and producing many inconveniences. As part of elaboration of a method to describe and organize abiotic parameters in river ecosystem, a typology built on aquatic vegetation was considered. Twenty-one streams were examined, as a sampling, all being located on watershed's head and representing the geological diversity of the Lorraine area. The study sites were chosen in relation to abiotic cut-off points defined by zones of sreams, homogeneous in terms of their geology, gradient and size. A qualitative inventory of aquatic macrophytes was realized and species was listed according to quantitative criteria (cover percentages). The environmental parameters study includes morphometric surveys, chemical analyses and luminosity measures on the water surface. Four major types of streams were determined through this analysis : on granite, sandstone, limestone and marl. The relevance of using geology as first hierarchical criterion to classify streams was confirmed. Some typical vegetation successions have been observed with qualitative and quantitative variations in function of their position from source to river moth. These successions were compared to those existing in other lands and countries. Multivariate analyses and hierarchical ascending classifications have brought to the fore the correlations of chemical, morphometrical and environmental parameters with vegetation species. Ecological profiles study confirmed these results. This thesis forms the basis for a typology of Lorraine's streams, using the aquatic vegetation. It enables to increase knowledge of macrophyte vegetation in Lorraine, to test a method of rivers characterization according to aquatic vegetation and to deepen the bioindication concept by aquatic vegetationUne connaissance approfondie des peuplements végétaux en cours d'eau et des paramètres d'environnement qui les conditionnent est apparue indispensable, en raison des nuisances occasionnées par les proliférations, de plus en plus fréquentes, de macrophytes. Avec la mise en place d'une méthodologie de description et de formalisation des paramètres abiotiques de l'écosystème rivière, l'établissement d'une typologie des cours d'eau par les végétaux aquatiques a alors été envisagé. L'échantillonnage s'est porté sur vingt et un cours d'eau, sélectionnés pour leur situation en tête de bassin versant et leur représentativité de la diversité géologique de la Lorraine. Un découpage abiotique a été réalisé en fonction du substrat géologique, de la pente et de la largeur du cours d'eau. Chaque tronçon homogène ainsi déterminé a fait l'objet d'une prospection sur le terrain pour le choix d'une station végétale représentative. L'étude des végétaux aquatiques repose sur un relevé floristique qualitatif et quantitatif (à l'aide des pourcentages de recouvrement) des espèces présentes. L'étude des descripteurs d'environnement inclut, quant à elle, des mesures morphométriques, des dosages chimiques ainsi qu'une quantification de l'éclairement parvenant à la surface de l'eau sur chaque station. Cette analyse a permis de mettre en évidence quatre grands types de cours d'eau: sur granites, sur grès, sur calcaires et sur marnes. La pertinence de l'utilisation du substrat géologique comme premier critère hiérarchique de classification des cours d'eau est ainsi confirmée. Les macrophytes montrent de réelles successions longitudinales, par des variations qualitatives et également quantitatives des espèces présentes. Ces successions sont comparées avec des zonations établies dans d'autres régions ou pays. Des analyses multivariées, suivies de classifications ascendantes hiérarchiques, ont corrélé des paramètres de chimie de l'eau, de morphométrie et d'environnement à des espèces végétales. Ces corrélations ont été confirmées par l'étude des profils écologiques des espèces végétales. Cette thèse a conduit à l'élaboration d'une typologie des cours d'eau de Lorraine utilisant la végétation aquatique. Elle a permis de parfaire la connaissance des phytocénoses lorraines existantes, de tester une méthode de caractérisation des cours d'eau par la végétation aquatique et d'approfondir la notion de bioindication par les végétaux aquatique

Bilans de médication en milieu hospitalier : mise en place en hôpitaux de jour psychiatriques

Medication Reviews (MR), carried out for several years in community pharmacies, are still barely developed at hospital. The purpose of this study was to define an organization to set up MR within two psychiatric day hospitals of our health institution. Following a multi-professional meeting during which the project was presented, a team composed of a nurse and a pharmacy resident was created in order to lead the MR. During the 1st MR interview, the best possible medication history is established and approved by the patient during a 2nd interview 3 weeks later. A summary letter containing pharmaceutical interventions is sent to prescribers. It also contains informations regarding the patient pathologies and treatments. A final interview is held after 3 months to perform a follow-up. A first evaluation at 6 months shows patients satisfaction concerning these interviews and allowed the validation of the organization tested for the implementation of MR in psychiatric day hospitals. It would be interesting to collect the feedback from primary care physicians regarding the pharmaceutical interventions released. The collaboration between the community and the hospital could be reinforced by offering dispensing community pharmacists the opportunity to carry out follow-up interviews at 3 months. MR in psychiatric day hospitals provide to patients a new type of pharmaceutical care aiming to the reduction of drug-related iatrogenic events.Les Bilans De Médication (BDM), réalisés depuis quelques années en officines, restent encore très peu développés à l’hôpital. Dans cette étude, nous avons cherché une organisation afin de réaliser des BDM pour des patients pris en charge dans deux Hôpitaux De Jour (HDJ) psychiatriques de notre établissement. Suite à une réunion pluriprofessionnelle au cours de laquelle le projet a été présenté, un binôme infirmier – interne en pharmacie a été établi pour effectuer les différents entretiens du BDM avec le patient. À la fin du 1er entretien du BDM, un Bilan Médicamenteux Optimisé est réalisé et validé avec le patient lors d’un 2e entretien à 3 semaines. Des Interventions Pharmaceutiques (IP) sont proposées aux prescripteurs dans un courrier de synthèse reprenant également les informations transmises au patient concernant ses pathologies et son traitement médicamenteux. Un dernier entretien à 3 mois est effectué afin de réaliser un suivi. Un premier bilan à 6 mois a permis de recueillir des retours positifs de la part des patients et de valider l’organisation proposée pour la mise en place des BDM en HDJ psychiatriques. Le retour des professionnels de santé de ville concernant les IP émises serait intéressant à collecter. Le lien ville - hôpital pourrait encore être renforcé en proposant aux pharmaciens d’officine de mener les entretiens de suivi à 3 mois. La mise en place de BDM en HDJ a permis de proposer aux patients une nouvelle prise en charge pharmaceutique visant à réduire la iatrogénie médicamenteuse