Alpha2beta1 Integrin (VLA-2) Protects Activated Human Effector T Cells From Methotrexate-Induced Apoptosis

β1 integrins are critical for T cell migration, survival and costimulation. The integrin α2β1, which is a receptor for collagen, also named VLA-2, is a major costimulatory pathway of effector T cells and has been implicated in arthritis pathogenesis. Herein, we have examined its ability to promote methotrexate (MTX) resistance by enhancing effector T cells survival. Our results show that attachment of anti-CD3-activated human polarized Th17 cells to collagen but not to fibronectin or laminin led to a significant reduction of MTX-induced apoptosis. The anti-CD3+collagen-rescued cells still produce significant amounts of IL-17 and IFNγ upon their reactivation indicating that their inflammatory nature is preserved. Mechanistically, we found that the prosurvival role of anti-CD3+collagen involves activation of the MTX transporter ABCC1 (ATP Binding Cassette subfamily C Member 1). Finally, the protective effect of collagen/α2β1 integrin on MTX-induced apoptosis also occurs in memory CD4+ T cells isolated from rheumatoid arthritis (RA) patients suggesting its clinical relevance. Together these results show that α2β1 integrin promotes MTX resistance of effector T cells, and suggest that it could contribute to the development of MTX resistance that is seen in RA

Analyse du rôle de cytohésine-1 chez le neutrophile humain : aspects signalétiques et fonctionnels

Le neutrophile humain est une cellule immunitaire qui a besoin de constamment adapter ses réponses aux signaux fournis par son milieu afin d'être efficace dans la première ligne de défense contre les pathogènes. Nous avons identifié au cours de cette thèse le rôle de cytohésine-1, un facteur d'échange du GTP pour les petites protéines G de la famille des Arfs dans la régulation de la signalisation et des fonctions des neutrophiles humains. Nous avons ainsi montré l'implication de cytohésine-1 dans l'activation d'Arfô et de la phosphohpase D, ce qui aboutit à la régulation de la dégranulation et la production d'anion superoxyde par le neutrophile. Nous avons également montré l'impact de cytohésine-1 sur les fonctions du neutrophile liées aux β2 intégrines LFA-1 et Mac-1, comme l'adhésion, la migration et la phagocytose. Ces résultats indiquant l'importance de cytohésine-1 dans la physiologie du neutrophile in vitro, suggèrent que cette protéine pourrait avoir un rôle dans le cadre d'une inflammation