Ultrafine carbon particles down-regulate CYP1B1 expression in human monocytes

Cytochrome P450 monoxygenases play an important role in the defence against inhaled toxic compounds and in metabolizing a wide range of xenobiotics and environmental contaminants. In ambient aerosol the ultrafine particle fraction which penetrates deeply into the lungs is considered to be a major factor for adverse health effects. The cells mainly affected by inhaled particles are lung epithelial cells and cells of the monocyte/macrophage lineage. RESULTS: In this study we have analyzed the effect of a mixture of fine TiO2 and ultrafine carbon black Printex 90 particles (P90) on the expression of cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) in human monocytes, macrophages, bronchial epithelial cells and epithelial cell lines. CYP1B1 expression is strongly down-regulated by P90 in monocytes with a maximum after P90 treatment for 3 h while fine and ultrafine TiO2 had no effect. CYP1B1 was down-regulated up to 130-fold and in addition CYP1A1 mRNA was decreased 13-fold. In vitro generated monocyte-derived macrophages (MDM), epithelial cell lines, and primary bronchial epithelial cells also showed reduced CYP1B1 mRNA levels. Benzo[a]pyrene (BaP) is inducing CYB1B1 but ultrafine P90 can still down-regulate gene expression at 0.1 muM of BaP. The P90-induced reduction of CYP1B1 was also demonstrated at the protein level using Western blot analysis. CONCLUSION: These data suggest that the P90-induced reduction of CYP gene expression may interfere with the activation and/or detoxification capabilities of inhaled toxic compounds

Improvement in varistor properties of CaCu3Ti4O12 ceramics by chromium addition

The effect of chromium addition on the structure and electrical properties of CaCu3Ti4O12 is studied. Compositions based on the formula CaCu3Ti4-xCrxO12-δ (x = 0, 0.025, 0.050 and 0.075 mol%) are prepared by solid-state reaction. Pellets sintered at 1070 °C for 12 h are characterised by X-ray diffraction, scanning electron microscopy/energy dispersive spectroscopy and impedance spectroscopy. Current density-electric field, dielectric loss and permittivity measurements are also carried out. Rietveld refinement showed the substitution of Cr(III) on the Ti(IV) site, with the maximum substitution for x = 0.025 mol%. The generation of electrical defects in the grain boundary region by chromium doping is responsible for increasing the electric breakdown field strength and nonlinearity coefficient at room temperature from 1723 V/cm and 5.29 for x = 0 mol% to 3431 V/cm and 8.16 for x = 0.025 mol%. This composition shows the greatest improvement in ceramic varistor parameters

Exercise-induced CITED4 expression is necessary for regional remodeling of cardiac microstructural tissue helicity

Both exercise-induced molecular mechanisms and physiological cardiac remodeling have been previously studied on a whole heart level. However, the regional microstructural tissue effects of these molecular mechanisms in the heart have yet to be spatially linked and further elucidated. We show in exercised mice that the expression of CITED4, a transcriptional co-regulator necessary for cardioprotection, is regionally heterogenous in the heart with preferential significant increases in the lateral wall compared with sedentary mice. Concordantly in this same region, the heart's local microstructural tissue helicity is also selectively increased in exercised mice. Quantification of CITED4 expression and microstructural tissue helicity reveals a significant correlation across both sedentary and exercise mouse cohorts. Furthermore, genetic deletion of CITED4 in the heart prohibits regional exercise-induced microstructural helicity remodeling. Taken together, CITED4 expression is necessary for exercise-induced regional remodeling of the heart's microstructural helicity revealing how a key molecular regulator of cardiac remodeling manifests into downstream local tissue-level changes. Expression of transcription factor CITED4 is necessary for exercise-induced regional remodeling of the heart's microstructural helicity, revealing how a key molecular regulator of cardiac remodeling mediates local tissue-level changes

Traces of trauma – a multivariate pattern analysis of childhood trauma, brain structure and clinical phenotypes

Background: Childhood trauma (CT) is a major yet elusive psychiatric risk factor, whose multidimensional conceptualization and heterogeneous effects on brain morphology might demand advanced mathematical modeling. Therefore, we present an unsupervised machine learning approach to characterize the clinical and neuroanatomical complexity of CT in a larger, transdiagnostic context. Methods: We used a multicenter European cohort of 1076 female and male individuals (discovery: n = 649; replication: n = 427) comprising young, minimally medicated patients with clinical high-risk states for psychosis; patients with recent-onset depression or psychosis; and healthy volunteers. We employed multivariate sparse partial least squares analysis to detect parsimonious associations between combinations of items from the Childhood Trauma Questionnaire and gray matter volume and tested their generalizability via nested cross-validation as well as via external validation. We investigated the associations of these CT signatures with state (functioning, depressivity, quality of life), trait (personality), and sociodemographic levels. Results: We discovered signatures of age-dependent sexual abuse and sex-dependent physical and sexual abuse, as well as emotional trauma, which projected onto gray matter volume patterns in prefronto-cerebellar, limbic, and sensory networks. These signatures were associated with predominantly impaired clinical state- and trait-level phenotypes, while pointing toward an interaction between sexual abuse, age, urbanicity, and education. We validated the clinical profiles for all three CT signatures in the replication sample. Conclusions: Our results suggest distinct multilayered associations between partially age- and sex-dependent patterns of CT, distributed neuroanatomical networks, and clinical profiles. Hence, our study highlights how machine learning approaches can shape future, more fine-grained CT research

Effects of Sildenafil on the cardiovascular system, investigated in two murine models of left ventricular hypertrophy

Myokardhypertrophie stellt einen Adaptationsmechanismus des Herzens an erhöhte Belastungen wie chronische arterielle Hypertonie, Myokardinfarkt, Koronare Herzkrankheit, Myokarditis und Kardiomyopathien dar. Sowohl biomechanische als auch neurohumorale Stimuli führen auf einer Reihe von Signalwegen zur Myokardhypertrophie, die als Größenzunahme postmitotischer Kardiomyozyten definiert ist. Zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat ist ein ubiquitärer intrazellulärer Signalträger, der im kardiovaskulären System auf mindestens drei bekannten Wegen aus Guanosintriphosphat durch Abspaltung von Pyrophosphat synthetisiert wird. Die Synthese erfolgt unter anderem durch Aktivierung der partikulären, membranständigen Guanylylzyklase A durch Atriales Natriuretisches Peptid oder „B-Typ“ Natriuretisches Peptid und der Guanylyzyklase B, durch „C-Typ“ Natriuretisches Peptid. Des Weiteren wird über neuronale, endotheliale, oder induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase Stickstoffmonoxid synthetisiert, welches die lösliche, vorwiegend zytosolisch lokalisierte Guanylyzyklase aktiviert, die wiederum aus Guanosintriphosphat zyklisches 3´5´-Guanosinmonophosphat synthetisiert. Das intrazelluläre zyklische 3´5´-Guanosinmonophosphat lässt sich durch Behandlung mit Sildenafilcitrat, einem unter dem Markennamen Viagra® zur Therapie der Erektilen Dysfunktion und Revatio® zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie zugelassenem Pharmakon, erhöhen. Sildenafil hemmt die Phosphodiesterase 5A, ein unter anderem in Lunge, Kardiomyozyten, Kleinhirn und glatter Muskulatur vorkommendes Isoenzym. In der vorliegenden Dissertation wurden die kardialen Effekte des Phosphodiesterase 5-Inhibitors Sildenafil an zwei Mausmodellen mit funktionell gut kompensierter Herzhypertrophie getestet. Die mittlere Tagesdosis betrug 150 (Studie 1) bzw. 240 (Studie 2) mg/kg Körpergewicht Sildenafil, in Anlehnung an publizierte Studien mit Nagern (Takimoto et al., 2005b). Diese Dosis wurde oral über vier (Studie 1) bzw. neun Wochen (Studie 2) zugeführt. Die mittlere Plasmakonzentration von Sildenafil lag mit 60 nM weit über dessen IC 50 (3,5 nM) zur Hemmung der PDE 5 in vitro. Studie 1 In der ersten Studie wurde die Nachlast des Herzens mittels operativer transverser Aortenkonstriktion um ca. 25 - 35 mmHg über vier Wochen erhöht. Vergleichbare Anstiege des systolischen Blutdrucks werden in Patienten mit ausgeprägter essenzieller arterieller Hypertonie gemessen. Nekropsie, echokardiographische, histologische und morphometrische Untersuchungen zeigten übereinstimmend die Entwicklung einer konzentrischen Herzhypertrophie ohne interstitielle Fibrose. Echokardiographische Bestimmungen der linksventrikulären Funktion zeigten einen leichten Anstieg der Ejektionsfraktion bei unveränderter fraktioneller Verkürzung der Wand des linken Ventrikels. Proteinchemische Analysen an linksventrikulären Gewebeproben zeigen die Aktivierung von Signalwegen der Herzypertrophie, insbesondere der Mitogen-Aktivierten Protein Kinase ERK 1 / 2. Zusammengenommen belegen diese morphologischen, funktionellen und biochemischen Analysen, dass durch die moderate operative Aortenstenose die Entwicklung einer ausgeprägten, aber funktionell gut kompensierten Linksherzhypertrophie induziert wurde. Die Entwicklung dieser Herzhypertrophie wurde durch Sildenafil nicht verhindert. Im Gegenteil, es zeigte sich unter der Gabe des Pharmakons sogar eine leichte Tendenz zur funktionellen Verschlechterung des linken Ventrikels, mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion und gesteigertem Lungenfeuchtgewicht. Auch die kardiale Aktivierung des Hypertrophiesignalweges MAPK / ERK wurde durch Sildenafil nicht beeinflusst. Studie 2 In der zweiten Studie wurden die Effekte von Sildenafil an einem monogenetischen Mausmodell mit globaler Deletion der Guanylylzyklase-A (GC-A -/-), dem Rezeptor für Atriales natriuretisches Peptid, getestet. Wie zuvor in publizierten Studien gezeigt wurde, haben GC-A -/- Mäuse eine chronische arterielle Hypertonie, mit Anstiegen des systolischen Blutdrucks um 20 - 25 mmHg. Nekropsie, Echokardiographie, Histologie und Morphometrie ergaben übereinstimmend, dass diese arterielle Hypertonie von einer ausgeprägten globalen, funktionell gut kompensierten Herzhypertrophie mit leichter interstitieller Fibrose begleitet wurde. Unter der neunwöchigen Behandlung mit Sildenafil kam es zu einem signifikanten aber inkomplettem Rückgang der systemischen arteriellen Hypertonie (um ca 8 - 10 mmHg). Trotz dieser hypotensiven Effekte wurden die Rechts- und Linksherzhypertrophie und die kardiale Fibrose der GC-A -/- Tiere durch Sildenafil nicht beeinflusst. Dagegen zeigte sich auch hier mittels Echokardiographie eine leichte Verschlechterung der linksventrikulären Funktion unter Sildenafil, mit Abnahmen der Ejektionsfraktion und der fraktionellen Verkürzung des linken Ventrikels sowie einer Zunahme des endsystolischen Kammerdurchmessers. Zusammenfassend wurden die in der Literatur beschriebenen protektiven, kardialen antihypertrophen Effekte von Sildenafil in der vorliegenden experimentellen Dissertation nicht bestätigt.Synthesis of cGMP in cardiomyocytes is stimulated by natriuretic peptides via GC-A signalling as well as nitric oxide (NO) via soluble guanylyl cyclase (sGC). Different studies in vitro / in vivo have demonstrated that cGMP can inhibit myocardial hypertrophic responses. In particular, genetic ablation of the ANP/GC-A or NO/sGC systems in mice led to exacerbated cardiac hypertrophy in response to pressure overload. Conversely, inhibition of cGMP catabolism with the PDE5 inhibitor sildenafil prevented and even reversed pathological cardiac hypertrophy after aortic banding [1]. The present ongoing study was originally designed to elucidate whether the antihypertrophic effects of PDE5 inhibition are linked to the formation of cGMP by either the NP/GC-A or the NO/sGC system. We subjected male C57Bl/6 mice (8 weeks of age, Charles River) to constriction of the transverse aorta (TAC) for 4 weeks. They were concurrently treated with the PDE5 inhibitor sildenafil (100 mg/kg/d) or vehicle mixed in solid food (n=7 per group).Furthermore, mice with genetic ablation of the GC-A receptor were treated with Sildenafil or Placebo. The studies demonstrate that Sildenafil does not exhibit direct antihypertrophic effects, but does exhibit indirect effects on left ventricular myocardium. Furthermore, Sildenafil is supposed to amplify the cGMP that is generated via ANP/GC-A system