SOX2 um gene essencial na regulação da progressão do cancro da próstata?

Mestrado em Biologia Molecular e CelularOs marcadores de células estaminais constituem excelentes ferramentas de prognóstico para determinar a progressão e sobrevivência de pacientes diagnosticados com cancro da próstata metastático. Dentro deste grupo de marcadores encontra-se o SOX2, um fator de transcrição expresso em lesões metastáticas de carcinomas da próstata resistentes aos androgénios. Em neoplasmas primários da próstata, a expressão de SOX2 encontra-se frequentemente elevada, apresentando uma utilidade semelhante ao fator Gleason, e ao antigénio específico da próstata para o prognóstico numa pequena serie de 30 pacientes. Modelos experimentais em ratinhos apontam que células basais SOX2+ contribuem para a população de células luminais e para a tumorigénese em ratinhos mutantes para a p63 e o PTEN. O SOX2 é um gene cuja expressão é reprimida pelo receptor de androgénios, possuindo um papel essencial na aquisição de fenótipos de resistência à castração. Além disso, encontra-se igualmente envolvido nos processos de aquisição de resistência ao paclitaxel na linha celular PC3 através da via de sinalização PI3K/Akt. No entanto, apesar do seu papel no aparecimento de metástases ser cada vez mais evidente, a sua função e a forma como é modulado neste tipo de lesão permanece ainda por identificar. Após confirmação de um diagnóstico positivo para cancro da próstata, ao paciente podem ser apresentadas várias vias de tratamento, incluindo opções de monotorização ativa, prostectomia radical ou radioterapia. Atualmente, a prostectomia radical constitui uma cirurgia associada a elevadas taxas de mortalidade e a elevados gastos económicos para o sistema de saúde. Além disso, as terapias habitualmente direcionadas para o cancro da próstata interferem significativamente com a qualidade de vida do paciente. Assume-se assim, que o desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas, assim como de diagnóstico, será de extrema urgência. Este projeto tem como objetivo avaliar a possível aplicação do SOX2 no desenvolvimento de novos critérios de diagnóstico, assim como determinar o seu possível envolvimento na progressão de carcinomas da próstata. Especificamente, o principal objetivo deste estudo é compreender qual o papel exato do SOX2 nos processos invasivos, utilizando uma série de casos e linhas celulares de cancro da próstata. Assim, foi possível demonstrar que o silenciamento do SOX2 mediado por siRNAs fomentou uma redução significativa das capacidades migratórias, e ainda, um aumento da morte celular programada nas células da linha PC3, onde a expressão de SOX2 foi silenciada. Verificamos que a expressão de SOX2 em células basais de amostras de cancro da próstata, encontrava-se aumentada em comparação ao tecido adjacente normal, corroborando a hipótese de que o SOX2 poderá estar envolvido na tumorigénese da próstata. Procedeu-se ainda a uma avaliação da relação existente entre a expressão de SOX2 e uma série de critérios clínicos e histopatológicos. Verificou-se que o SOX2 encontra-se significativamente associado a um maior risco de recorrência após tratamento primário, sugerindo que este fator de transcrição poderá desempenhar uma função importante nos mecanismos subjacentes à recorrência tumoral. De um modo geral, a caraterização das atividades do SOX2 ao longo do desenvolvimento, progressão e recorrência de carcinomas da próstata, tornar-se-á um importante passo no sentido de compreender os processos biológicos implícitos nesta condição. Em última análise, tal poderá conduzir à descoberta de novas estratégias promissoras para o tratamento de carcinomas da próstata, baseadas na repressão de SOX2.Stem cell markers are powerful prognostic tools to predict cancer progression and cancer-specific survival in patients with metastatic prostate cancer (PC). Among these is the SRY (sex determining region y)-box 2 (SOX2) gene. SOX2 is expressed in metastatic lesions of androgen resistant human PC. In primary PC, SOX2 was overexpressed and found to be as useful as Gleason and prostate specific antigen (PSA) for prognosis in a small series of 30 patients. Experimental models in mice suggest that SOX2-expressing basal cells in p63 and Pten-null mice contribute to the luminal population and tumorigenesis. SOX2 is an androgen receptor (AR) repressed gene found to promote castration resistant PC (CRPC) phenotypes. Moreover, it is involved in paclitaxel resistance of the PC cell line PC-3 via the PI3K/Akt pathway. Despite its apparently crucial role in metastasis, the actual role of SOX2 and whether or not it might be modulated in bone metastatic lesions of PC has not been well documented. After obtaining a biopsy positive for PC, patients face the option of waiting or performing a radical prostatectomy (RP) or radiotherapy. RP is a high morbidity associated surgery involving also large economical burden to the healthcare system. Indeed, the available therapies regarding the management of PC significantly interfere with the patient wellbeing and thus the development of novel diagnostic and therapeutic tools is mandatory. As such, this project aims at developing SOX2-based diagnostic criteria and to assess its possible role in PC progression. More precisely, the main purpose of this study, using a series of PC cases and cell lines is to study SOX2 and accurately assess its role in invasion. Here, we successfully validated SOX2 as a pivotal player in the early progression and invasion of prostate carcinomas. We have demonstrated that SOX2 silencing mediated by siRNAs stemmed a significant decrease in the migration capacities and an increase in the apoptotic process of SOX2 knocked-down PC3 cells. These results further support the hypothesis that SOX2 might take part of an important transcription program certainty responsible for modulating the establishment of metastasis. We also found that SOX2 was overexpressed in basal-like cells of human PC tissue, and not in normal adjacent tissue, further supporting the possibly involvement of SOX2 in the tumorigenesis of the prostate. In addition, we also evaluated the relationship of the expression of SOX2 with a series of clinical and histopathological criteria and found that it was significantly associated with an increased risk of relapsing after primary therapy, pointing to its possible role in tumour recurrence. In conclusion, we believe that the characterization of the SOX2 activities throughout the development, progression, and relapse of prostate carcinomas will become a major step forward towards understanding the biology underpinning this disorder. Ultimately, such understandings can hopefully lead to the discovery of a SOX2 repressor which could potentially be used for anti-cancer therapy

The hidden RNA code: implications of the RNA epitranscriptome in the context of viral infections

Emerging evidence highlights the multifaceted roles of the RNA epitranscriptome during viral infections. By modulating the modification landscape of viral and host RNAs, viruses enhance their propagation and elude host surveillance mechanisms. Here, we discuss how specific RNA modifications, in either host or viral RNA molecules, impact the virus-life cycle and host antiviral responses, highlighting the potential of targeting the RNA epitranscriptome for novel antiviral therapies

Exercício Físico, bem-estar subjetivo, qualidade de vida e sintomatologia depressiva e ansiosa numa amostra de idosos portugueses

A preocupação com a qualidade de vida,bem-estar e saúde mental dos idosos tem sido evidente na literatura, assumindo a prática regular de exercício físico um papel fundamental na sua promoção, especialmente tendo em conta o envelhecimento demográfico a que temos assistido. O objetivo deste estudo foi caracterizar os níveis de bem-estar subjetivo (satisfação com a vida e afeto positivo e negativo), qualidade de vida e sintomatologia depressiva e ansiosa numa amostra de idosos portugueses, incluindo uma análise comparativa destas variáveis em função da frequência semanal de prática de Exercício Físico. Foram ainda analisadas as associações entre as variáveis. Para tal, recorreu-se a uma amostra de 92 idosos portugueses (76,55±9.73 anos), 26 (28,3%) do sexo masculino e 66 (71,7%) do sexo feminino. Foram utilizadas as versões portuguesas da “SWLS”, do “PANAS”, bem da “HADS” e da “EUROHIS-QOL-8”. Os principais resultados revelaram a existência de diferenças significativas na variável afeto positivo (p= 0,01) (idosos que não praticavam exercício físico com valores mais reduzidos) e na variável sintomatologia depressiva (p= 0,01) (idosos com maior frequência de prática de exercício físico com menor sintomatologia depressiva). Destacam-se ainda as associações entre as variáveis em estudo (bem-estar, qualidade de vida e sintomatologia depressiva e ansiosa). Este estudo parece assim dar um importante contributo na compreensão do papel da prática regular de exercício físico, não apenas para a saúde física do idoso, mas também para o seu bem-estar e sintomatologia depressiva e ansiosa

Search for new particles in events with energetic jets and large missing transverse momentum in proton-proton collisions at root s=13 TeV

A search is presented for new particles produced at the LHC in proton-proton collisions at root s = 13 TeV, using events with energetic jets and large missing transverse momentum. The analysis is based on a data sample corresponding to an integrated luminosity of 101 fb(-1), collected in 2017-2018 with the CMS detector. Machine learning techniques are used to define separate categories for events with narrow jets from initial-state radiation and events with large-radius jets consistent with a hadronic decay of a W or Z boson. A statistical combination is made with an earlier search based on a data sample of 36 fb(-1), collected in 2016. No significant excess of events is observed with respect to the standard model background expectation determined from control samples in data. The results are interpreted in terms of limits on the branching fraction of an invisible decay of the Higgs boson, as well as constraints on simplified models of dark matter, on first-generation scalar leptoquarks decaying to quarks and neutrinos, and on models with large extra dimensions. Several of the new limits, specifically for spin-1 dark matter mediators, pseudoscalar mediators, colored mediators, and leptoquarks, are the most restrictive to date.Peer reviewe

Combined searches for the production of supersymmetric top quark partners in proton-proton collisions at root s=13 TeV

A combination of searches for top squark pair production using proton-proton collision data at a center-of-mass energy of 13 TeV at the CERN LHC, corresponding to an integrated luminosity of 137 fb(-1) collected by the CMS experiment, is presented. Signatures with at least 2 jets and large missing transverse momentum are categorized into events with 0, 1, or 2 leptons. New results for regions of parameter space where the kinematical properties of top squark pair production and top quark pair production are very similar are presented. Depending on themodel, the combined result excludes a top squarkmass up to 1325 GeV for amassless neutralino, and a neutralinomass up to 700 GeV for a top squarkmass of 1150 GeV. Top squarks with masses from 145 to 295 GeV, for neutralino masses from 0 to 100 GeV, with a mass difference between the top squark and the neutralino in a window of 30 GeV around the mass of the top quark, are excluded for the first time with CMS data. The results of theses searches are also interpreted in an alternative signal model of dark matter production via a spin-0 mediator in association with a top quark pair. Upper limits are set on the cross section for mediator particle masses of up to 420 GeV

Probing effective field theory operators in the associated production of top quarks with a Z boson in multilepton final states at root s=13 TeV

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Measurements of Higgs boson production cross sections and couplings in the diphoton decay channel at root s=13 TeV

Measurements of Higgs boson production cross sections and couplings in events where the Higgs boson decays into a pair of photons are reported. Events are selected from a sample of proton-proton collisions at root s = 13TeV collected by the CMS detector at the LHC from 2016 to 2018, corresponding to an integrated luminosity of 137 fb(-1). Analysis categories enriched in Higgs boson events produced via gluon fusion, vector boson fusion, vector boson associated production, and production associated with top quarks are constructed. The total Higgs boson signal strength, relative to the standard model (SM) prediction, is measured to be 1.12 +/- 0.09. Other properties of the Higgs boson are measured, including SM signal strength modifiers, production cross sections, and its couplings to other particles. These include the most precise measurements of gluon fusion and vector boson fusion Higgs boson production in several different kinematic regions, the first measurement of Higgs boson production in association with a top quark pair in five regions of the Higgs boson transverse momentum, and an upper limit on the rate of Higgs boson production in association with a single top quark. All results are found to be in agreement with the SM expectations.Peer reviewe

Observation of tW production in the single-lepton channel in pp collisions at root s=13 TeV

A measurement of the cross section of the associated production of a single top quark and a W boson in final states with a muon or electron and jets in proton-proton collisions at root s = 13 TeV is presented. The data correspond to an integrated luminosity of 36 fb(-1) collected with the CMS detector at the CERN LHC in 2016. A boosted decision tree is used to separate the tW signal from the dominant t (t) over bar background, whilst the subleading W+jets and multijet backgrounds are constrained using data-based estimates. This result is the first observation of the tW process in final states containing a muon or electron and jets, with a significance exceeding 5 standard deviations. The cross section is determined to be 89 +/- 4 (stat) +/- 12 (syst) pb, consistent with the standard model.Peer reviewe